HC15+16. Overervingspatronen

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In dit college worden een aantal basisbegrippen die horen bij het onderwerp overervingspatronen behandeld
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • Er zijn geen recente ontwikkelingen besproken
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Je moet weten wanneer je het Hardy-Weinberg evenwicht moet toepassen en wanneer niet
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen mogelijke vragen behandeld

Geschiedenis

William Bateson en Archibald Garrod ontdekten in 1908 alkaptonuria als eerste monogenetische aandoening. Hierbij kan aminozuur tyrosine niet goed worden omgezet door een gebrek aan het enzym dat homogentisinezuur omzet.

Victor McKusick is de “vader” van de medische genetica. Hij heeft alle gegevens over monogenetische aandoeningen verzameld in McKusick’s catalog.

Soorten afwijkingen

Er zijn 3 soorten afwijkingen:

• Single gene afwijking/mono-genetische ziekte: er is één mutatie in één gen
  • Mendeliaanse overerving
  • Bijvoorbeeld in het homogentisate 1,2-dioxygenase gen →  alkaptonuria
  • Er zijn 3.820 genen gelinkt aan monogene aandoeningen
• Chromosomale afwijking: er is een kwalitatieve of kwantitatieve afwijking van een chromosoom
  • Bijvoorbeeld trisomie 21
• Multifactoriële afwijking: er zijn meerdere genen betrokken
  • Een polygene overerving in families (lichaamslengte, diabetes mellitus, etc.)

DNA-onderzoek wordt ook buiten de medische wereld gebruikt. De verwantschap tussen mensen kan gebruikt worden om een “cold case” op te lossen. 

Stamboomonderzoek

Bij een mono-genetische ziekte kan men informatie over de diagnose en de wijze van overerving aan de hand van stambomen bekijken. Hiermee kan men de risico’s op een ziekte en de kans op dragerschap berekenen. Echter kan er niet altijd a.d.h.v. stambomen een beslissing gemaakt worden: er kunnen altijd spontane mutaties of uniparentale disomie ontstaan →  kunnen niet van de stamboom afgelezen worden.

Bij stamboomonderzoek wordt er gekeken naar de transmissiepatronen binnen families.

• Familiegeschiedenis
• Proband = de eerste persoon die attentie zoekt voor zijn klachten
• Andere familieleden (zussen en broers)
• Eerstegraads, tweedegraads, derdegraads
• Consaguinous = bloedverwantschap

Begrippen omtrent genetische eigenschappen:

Er worden een aantal begrippen gebruikt om een genetische eigenschap te beschrijven:

• Dominant: wordt met een hoofdletter aangegeven
  • Sterk/puur dominant: het fenotype komt tot expressie wanneer er al één kopie van het allel is
  • Co-dominant
    • AB0-systeem
  • Incompleet/semidominant??
• Recessief: wordt met een kleine letter aangegeven
  • Twee mutante allelen
• Homozygoot: 2 dezelfde genen (RR of rr)
  • Twee mutante of twee wild type allelen
• Heterozygoot: 2 verschillende genen (Rr)
  • Eén mutant en één wild type allel
  • Compound heterozygoot: er zijn twee verschillende mutante allelen
• Hemizygoot: een mutant allel op een X-chromosoom in een man
  • Er kan sprake zijn van een mitochondriale afwijking

Begrippen omtrent genen:

• Locus: de specifieke plaats van een gen in het genoom
  • Een locus ligt dus op een chromosoom
• Allel: een alternatieve genvariantie
  • Een wild type allel komt het meeste voor →  een variant/mutant wijkt af van het wild type
    • Polymorfisme: de variant is met de evolutie ontwikkeld (is oud)
      • Gebeurd één keer in de evolutie
      • Niet ziekteveroorzakend
    • Mutatie: de variant is nieuw
      • Wel ziekteveroorzakend →  alleen mensen die ziek worden hebben de mutatie
  • Fitness van allel: het voortplantingssucces: de geschiktheid om binnen een bepaalde omgeving de eigenschappen of genotype door te geven aan de volgende generatie
    • Als de fitness laag is ontstaan er veel nieuwe mutaties
• Fenotype: is zichtbaar →  het uiterlijk
  • Een zichtbare expressie van het genotype
• Genotype: is niet zichtbaar →  het genoom
  • Een set allelen van een persoon op een bepaalde locus of op alle loci
• Congenitale afwijking: afwijking die al vanaf de geboorte aanwezig is

Factoren die stamboomonderzoek ingewikkeld maken:

• Penetrantie: geeft weer hoe vaak het afwijkend fenotype wordt vastgesteld bij individuen met het afwijkend genotype → je bent óf ziek, óf gezond (all-or-none)

• Non penetrant/reduce penetrance: mutatie maar niet ziek
• Pleiotropie: één mutatie kan tot variabele expressies leiden
  • Een gen kan op verschillende manieren tot expressie komen

• Variabele expressie: hoe erg iets tot uiting komt →  verschilt per individu

Heterogeniteit:

• Genetische heterogeniteit: mutaties op verschillende genen leiden tot hetzelfde fenotype
• Allelische heterogeniteit: er zijn verschillende allelen op een bepaalde locus
  • Allelen hebben verschillende functionele consequenties →  er zijn verschillende expressies van de ziekte
• Locus heterogeniteit: verschillende loci (genen) veroorzaken hetzelfde fenotype
  • Doofheid wordt door verschillende genen veroorzaakt
• Fenotypische heterogeniteit: verschillende mutaties in hetzelfde gen leiden tot een ander fenotype (ziektes)
  • Door een mutatie kan te veel, maar ook te weinig activiteit van een gen ontstaan

Erfelijkheid

Aandoeningen of ziektes kunnen overgeërfd zijn. Een ziekte kan op verschillende manieren overgeërfd worden:

• Autosomaal
• Via de geslachtschromosomen (X-linked)
  • Pseudo-autosomale regio’s: gebieden boven op de geslachtschromosomen die zich autosomaal gedragen
  • Vrouwen hebben twee X-chromosomen →  één X-chromosoom is inactief (barr lichaampje)
    • Er zijn 3 mogelijke genotypes
    • Inactivatie vindt plaats tijdens de vroege ontwikkeling
    • Er vindt mozaïek plaats →  verschillende celpopulaties
  • Mannen hebben één X-chromosoom →  zijn hemizygoot (mutant of wild-type allel)
    • Bij een gendefect op het Y-chromosoom zijn alleen mannen aangedaan
  • Y-linked (holandrische overerving) kan alleen bij mannen

Transmissie:

• Horizontale transmissie: ziekte/aandoening komt tot uiting in één generatie
• Verticale transmissie: ziekte/aandoening komt tot uiting in meer dan één generatie
• Diagonale transmissie: ongelijke verdeling in de verhouding van de ziekte/aandoening tussen mannen en vrouwen

Hoofdtypes van mendeliaanse erfelijkheid:

• Autosomaal dominant
  • Heterozygoot x recessief homozygoot (Rr x rr) komt het meeste voor →  er is 50% kans dat het wordt doorgegeven
  • Heterozygoot x heterozygoot (Rr x Rr, achondroplasie) komt minder vaak voor →  er is ook 50% kans dat het wordt doorgegeven
  • Homozygoot dominant x heterozygoot (RR x Rr) komt het minste voor →  er is 100% kans dat het wordt doorgegeven
  • Karakteristieken:
    • Verticale transmissie: er is één geaffecteerde in elke generatie
    • Eén ouder is geaffecteerd (behalve bij nieuwe mutaties: non-penetrantie)
    • Elk kind van de geaffecteerde ouder heeft 50% kans op de ziekte
    • Vrouwen en mannen worden even vaak aangedaan
    • De meeste mutaties bevinden zich dus in de dragers
• Autosomaal recessief
  • Kunnen ontstaan door:
    • Consanguiniteit/nauwe verwantschap: “inbreeding” vanwege culturele, geografische of religieuze redenen
    • Populaties met hoge frequenties van de mutante allelen in de heterozygoten
  • Karakteristieken:
    • Horizontale transmissie: broers/zusjes zijn geaffecteerd
    • Ouders zijn asymptomatisch →  zijn dragers, maar niet aangedaan
    • Vrouwen en mannen worden even vaak aangedaan
• X-gebonden dominant
  • Geen man-tot-man transmissie
  • Alle dochters van geaffecteerde vaders zijn ook geaffecteerd
  • Het nageslacht van aangedane vrouwen heeft 50% kans op de ziekte
  • Meer vrouwelijke patiënten
    • Hebben over het algemeen een milder fenotype
• X-gebonden recessief
  • Alleen mannen zijn aangedaan
  • Geen man-tot-man transmissie →  diagonale transmissie: zonen van zieke vaders zijn gezond
  • Meer mannen zijn geaffecteerd
  • Heterozygote vrouwen zijn over het algemeen asymptomatisch →  scheve X-inactivatie
  • Geïsoleerde gevallen komen door nieuwe mutaties

Ongebruikelijke segregatie

Ongebruikelijke segregatie kan worden veroorzaakt door:

• Somatische mozaïek: niet alle cellen bezitten dezelfde genetische informatie
  • Een “patch” uiterlijk van huidpigmentatie (bv. neurofibromatosis type 1)
• Gonadale mozaïek: ouders hebben een normaal fenotype en zijn geen drager, kinderen hebben wel de ziekte
  • Bv. de ziekte van Duchenne en hemofilie A en B
• Mutatie in de geslachtscellen
  • Uniparentale isodisomy: fout in de meiose II →  dezelfde allelen van één ouder
  • Uniparentale heterodisomy: fout in de meiose I →  twee verschillende allenen van één ouder

Onstabiele repeat expansies:

Bij onstabiele repeat expansies is de mutatie van generatie naar generatie niet stabiel maar veranderlijk. Normaal gesproken zitten er herhalende units van drie of meer nucleotiden op een locus in het genoom, bij mensen met repeat expansie ziekte is er veel meer herhaling dan normaal. Deze herhaling verschilt per generatie:

• Ontstaat door fouten in de DNA-replicatie (bv. bij de ziekte van Huntington)
• Anticipatie: het aantal herhalingen (repeats) neemt bij elke volgende generatie toe →  zorgt voor ergere symptomen die eerder opspelen
  • Afhankelijk voor de soorten, locaties en het aantal van de herhalingen
  • Voorbeelden: myotonische dystrofie type 2, spinbulbare musculaire atrofie

Mitochondriale overerving

Bij mitochondriale overerving ontstaat een mutatie in het DNA buiten de kern van de cel, in de mitochondriën:

• Heteroplasmie: er zijn verschillende soorten mitochondriën (mutanten en niet-mutanten)
• Homoplasmie: alle mitochondriën zijn dezelfde soort (allemaal mutant of niet-mutant)

Kenmerken van mitochondriale overerving zijn:

• Alle kinderen van aangedane vrouwen met (heteroplasmisch) mtDNA mutaties zijn aangedaan, maar de expressie is verschillend
  • De kinderen van aangedane mannen zijn niet aangedaan
• Mitochondriën liggen op het X-chromosoom → worden door mannen nooit doorgegeven aan hun zonen
• Mitochondriale ziektes komen alleen tot expressie als heteroplasmie (het percentage mutant mtDNA) boven een bepaalde drempelwaarde komt

Populatie en mathematische genetica

Hardy-Weinberg evenwicht:

De genfrequentie binnen een bepaalde generatie blijft onder bepaalde voorwaarden constant. Er is sprake van het Hardy-Weinberg evenwicht wanneer er in een populatie willekeurige paring plaatsvindt, geen mutaties optreden en de populatie groot genoeg is:

• Allelfrequentie: p + q = 1
• Genotypen: AA + Aa + aa
• Genotypefrequentie: p² + 2pq + q² = 1

Men kan aan de hand van deze formules berekenen hoe groot de kans is dat een ziekte wel/niet optreedt en of er sprake is van dragerschap.

Men mag geen gebruik maken van het Hardy-Weinberg evenwicht bij:

• Non-random mating (consanguiniteit)
• Nieuwe mutaties
• Fenotypische selectie
• Kleine populaties →  het verlies van allelen: genetic drift
• Gene flow: combinaties van populaties

Bayes theorie:

De Bayes theorie gaat uit van 2 regels:

• Addition law: wanneer het de ene niet is, is het de ander
  • Als het bij een zwangerschap geen meisje is, is het een jongen: ½ + ½ = 1
• Multiplication law: een vermenigvuldiging
  • De kans dat een recessieve ziekte tot uiting komt bij een kind met 2 heterozygote ouders (Rr x Rr) is: ½ x ½ = ¼

Hierbij spelen de voor- en achterafkans een belangrijke rol.

Bayesian statiestiek kan in een aantal situaties bruikbaar zijn:

• De kans op dragerschap
• Voor- en achterafkans
• Gereduceerde penetrantie
• Openbaring van ziekte op een latere leeftijd