Cel tot Molecuul HC14: Van zeldzaam naar veelvoorkomend (thema overstijgend)
HC14. Van zeldzaam naar veelvoorkomend
Algemene informatie
- Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
- In dit college worden verschillende manieren om het genoom in kaart te brengen behandeld
- Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
- Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
- Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
- Er zijn een aantal recente ontwikkelingen besproken, zoals: kandidaatgen onderzoek, hypothese vrij onderzoek, GWAS en toekomstig onderzoek
- Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
- Er zijn geen opmerkingen met betrekking tot het tentamen gedaan
- Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
- Er zijn geen mogelijke vragen behandeld
Kans op genetische aandoeningen
Monogenetische aandoeningen hebben meestal een duidelijk overervingspatroon en worden veroorzaakt door een fout in één gen. Deze aandoeningen zijn dominant of recessief en kunnen met DNA testen worden onderzocht:
- Ziekte en ziektekansen
- Voorspelt het risico op ziekte: veelal gebaseerd op het aantal risico allelen voor die ziekte
- Geeft geen ja/nee uitslag
- Bv. diabetes en hart- en vaatziekten
- Er zijn duizenden varianten in ieder genoom
- Wat is onschuldig en wat niet?
Multifactoriële ziektes:
De oorzaak is van een genetische aandoening is vaak multifactorieel → wordt veroorzaakt door:
- Leefstijl
- Overgewicht
- Roken
- Onvoldoende beweging
- Voeding
- Genetica
- Gen A
- Gen B
- Gen C
- Gen D
- Gen E
- Omgeving
- Luchtvervuiling
- Klimaat
Polygenetische aandoeningen:
Een aandoening kan polygenetisch zijn:
- Meerdere genen dragen bij aan het verhoogde risico
- Bijdrage van de afzonderlijke genen is klein
- Het overervingspatroon is niet eenvoudig vast te stellen → dit kan op een bepaalde manier toch vastgesteld worden:
- Er wordt vastgesteld of de ziekte een genetische oorzaak heeft
- Dit kan d.m.v. tweelingonderzoek: één-eiige tweelingen delen 100% van hun genetisch materiaal → dus 100% van de erfelijke aanleg voor ziekten
- Twee-eiige tweelingen (en normale broers en zussen) delen 50% van hun genetisch materiaal → dus 50% van de erfelijke aanleg voor ziekte
- Dit wordt uitgedrukt in de heritability score: h2
- Geeft het relatieve aandeel van genetische factoren bij het ontstaan van fenotypische verschillen tussen personen in een populatie: h2 = 2(r(MZ) – r(DZ))
- MZ = monozygote tweeling
- DZ = dizygote tweeling
- Geeft het relatieve aandeel van genetische factoren bij het ontstaan van fenotypische verschillen tussen personen in een populatie: h2 = 2(r(MZ) – r(DZ))
- Er wordt onderzocht welke genen betrokken zijn bij de ziekte
- Wordt gedaan door groepen te vergelijkingen in het drager zijn van een bepaald gen en in het hebben van de ziekte → als er evenveel gezonde dragers zijn als zieken, heeft het gen niks met de ziekte te maken
- Er wordt gekeken of de patiënt drager is van de erfelijke aanleg m.b.v. genoom wijde associatie studie
- Dit kan met moderne technieken steeds sneller → de steekproeven worden steeds groter
Odds-ratio:
De kans op een ziekte wordt vaak uitgedrukt in de Odds-ratio. Deze beschrijft de kans op ziekte als er een bepaald variant aanwezig is. De verhouding tussen zieken en gezonden die drager zijn en tussen zieken en gezonden die geen drager zijn wordt berekend:
| Ziek | Gezond |
Met variant | A: 20 | C: 10 |
Zonder variant | B: 30 | D: 40 |
- Kans op drager: A/C = 20/10 = 2
- Kans op niet drager: B/D = 30/40 = 0,75
- Odds-ratio: (A/C)/(B/D) = 2,67
→ Dragers hebben dus een 2,67x zo groot risico op de ziekte:
- Risico op de ziekte in de totale populatie: 5%
- Risico op de ziekte voor dragers: 2,67 x 5 = 13,4%
Onderzoek van genvarianten
Tot 2007 konden we slechts enkele genvarianten per keer onderzoeken. Technisch gezien was dit heel lastig. Er waren meerdere alternatieven om genvarianten te onderzoeken.
Kandidaatgen onderzoek:
Bij kandidaatgen onderzoek wordt op basis van biologische kennis onderzoek gedaan naar de aanwezigheid van genvarianten in één gen, dat betrokken zou kunnen zijn bij een ziekte (bv. het insuline-receptorgen en diabetes). Bij 1-30 genvarianten van 1000 proefpersonen kostte het enkele weken/maanden om dit onderzoek uit te voeren.
Achteraf bleek dat kandidaatgenstudies niet succesvol waren bij veelvoorkomende aandoeningen zoals hart- en vaatziekten en diabetes:
- Lage a priori kans dat een gen betrokken is bij ziekte
- Veel vals positieve associates.
Hypothese vrij onderzoek:
Een alternatief was het tegelijkertijd onderzoeken van alle genen in het hele genoom. Dit werd in 2007 ontwikkeld. Er werd eerst in kaart gebracht welke genvarianten er in de bevolking aanwezig waren:
- Humane genoom project
- Hapmap project
- 1000 genomes project
Bij deze onderzoeken is van 2500 mensen uit alle delen van de wereld de genetische variatie in kaart gebracht → er 84 miljoen genetische varianten. Elke persoon heeft heel veel variaties in het genoom: gemiddeld heeft iedereen op iedere 1000 baseparen een genetische verandering t.o.v. het referentiegenoom. Er zijn dus miljoenen varianten per persoon. Deze zijn meestal niet ziekte veroorzakend.
Single Nucleotide Polymorfisme:
Een SNP betreft een variatie in het DNA van een enkele nucleotide lang. Op één plaats in het genoom kan men dan bij verschillende mensen een ander nucleotide aantreffen. SNPs zijn meestal niet ziekteveroorzakend, maar kunnen wel aanleiding geven voor verschillen in het fenotype:
- Haarkleur
- Lengte
- Hard of zacht oorsmeer
- Et cetera
Linkage disquilibrium:
Het was niet mogelijk om alle genetische variantie te meten. Dit werd opgelost door gebruik te maken van de eigenschappen van de overerving van het DNA → recombinatie. Het linkage disquilibrium zegt:
- Als 2 genvarianten dicht bij elkaar liggen op een chromosoom, is de kans kleiner dat er recombinatie (crossing over) tussen plaatsvindt
- Varianten blijven aan elkaar gelinkt → hoe dichter de genen bij elkaar liggen, hoe groter de kans dat ze samen overgeërfd worden aan het kind
- Recombinatie is niet random → er zijn bepaalde recombinatie “hotspots”
HapMap project:
In 2008 werd de linkage disequilibrium (LD) structuur van het hele genoom in kaart gebracht. Zo werd duidelijk waar vaak recombinatie plaatsvindt. Zo werd er ontdekt dat de linkage disquilibrium structuur in Europeanen anders is dan bijvoorbeeld in Aziaten. Door van ieder linkage disequilibrium blok één of enkele varianten te meten, konden ook de andere 18 genotypes bepaald worden. Dit heet imputeren.
Genoom wijde associatiestudie (GWAS):
Sinds 2007 is het mogelijk om bij een proefpersoon honderdduizenden genvarianten tegelijkertijd te onderzoeken: GWAS. Hierbij wordt er slim gebruik gemaakt van de eigenschappen van het DNA, zoals de LD-structuur. Hierdoor levert het meten van 500.000 genvarianten informatie over miljoenen genvarianten. Dit werkt echter alleen voor veelvoorkomende varianten met een frequentie van >5%.
Bij GWAS worden dus alle genen (bijna 550.000 genvarianten) onderzocht. Hierbij worden miljoenen varianten geïmputeerd. Dit kost ongeveer 1-2 dagen aan werk, door automatisering kunnen wel 25.000 personen per week onderzocht worden.
De frequentie van honderdduizenden varianten in het genoom van duizenden gezonde en zieke mensen wordt vergeleken. Er wordt dus onderzocht of een bepaald genvariant een associatie heeft met een verhoogd risico op een ziekte:
- De hoeveelheid risicovarianten van een patiënt worden geteld
- Hoe meer risicovarianten, hoe groter het risico op de ziekte
- Leefstijl speelt echter ook vaak een grote rol → GWAS heeft dus niet altijd nut voor het voorspellen van een ziekte
- Veel varianten die geassocieerd zijn met multifactoriële ziekten liggen in de niet-coderende delen van het genoom: junk DNA
- Dit zijn enhancers of repressors van genen
- Zitten vaak duizenden baseparen van het gen verwijderd
- Door GWAS is nu wel veel meer bekend over het ontstaan van een ziekte
Toekomstig onderzoek:
GWAS werkt alleen op bekende, relatief vaak voorkomende varianten (>5%). Minder vaak voorkomende genvarianten (<1%) kunnen nog niet goed onderzocht worden. Een oplossing hiervoor is next generation genoom of exoom sequencing. Alle variatie in een genoom wordt gemeten. Een aantal van dit soort onderzoeken hebben al plaatsgevonden:
- 1000 genomes project (2015)
- Genome of the Netherlands (2014)
- 250 Nederlandse families → variaties specifiek voor de Nederlandse bevolking
Next generation sequencing wordt steeds makkelijker en eenvoudiger:
- Steeds meer toepassing in de kliniek
- Nu al voor monogenetische ziekten
- Verder functioneel onderzoek naar genvarianten
- Causale varianten worden geïdentificeerd
- Onderzoek naar de interactie van genvarianten en leefstijlfactoren
- Bio-informatica (Big Data analyse)
- Op basis van iemands genetische profiel in combinatie met leefstijlfactoren wordt een risicoprofiel opgesteld
Next generation of exoom sequencing heeft wel een aantal nadelen:
- Apparatuur is kostbaar
- De kosten zijn ongeveer 1000 euro per persoon, maar de prijs daalt snel
- Interpretatie is moeilijk
- Er zijn miljoenen varianten per persoon → wat is relevant en wat niet?
Join with a free account for more service, or become a member for full access to exclusives and extra support of WorldSupporter >>
Collegeaantekeningen Cel tot Molecuul 2019/2020
- Cel tot Molecuul HC2: Genoomorganisatie
- Cel tot Molecuul HC3: Mitose en meiose
- Cel tot Molecuul PD1: Velocardiofaciaal syndroom
- Cel tot Molecuul PD2: Chromosoomafwijkingen
- Cel tot Molecuul HC4: Nucleïnezuren en eiwitten
- Cel tot Molecuul HC5: Translatie en eiwitstructuur
- Cel tot Molecuul HC6: Repair
- Cel tot Molecuul PD3: Familiaire Kanker
- Cel tot Molecuul PD4: Hemoglobinopathieën (HbP)
- Cel tot Molecuul HC7: Genomics in de moderne Geneeskunde (thema overstijgend)
- Cel tot Molecuul HC8: Celmembranen en transport
- Cel tot Molecuul PD5: Ionkanaalziekte
- Cel tot Molecuul HC9: Eiwittransport in de cel
- Cel tot Molecuul WC1: Inzoomen op organellen (thema overstijgend)
- Cel tot Molecuul HC10: Prenatale diagnostiek en screening (thema overstijgend)
- Cel tot Molecuul HC11: Ligand-eiwitbinding en enzymologie
- Cel tot molecuul HC12: Glucose en vetmetabolisme
- Cel tot Molecuul HC13: Glucose homeostase
- Cel tot Molecuul PD6: Mono-genetische diabetes
- Cel tot Molecuul HC14: Van zeldzaam naar veelvoorkomend (thema overstijgend)
- Cel tot Molecuul HC15+16: Overervingspatronen
- Cel tot Molecuul HC17: Kansrekenen
- Cel tot Molecuul HC18: Triplet expansie ziekte
- Cel tot Molecuul HC19: Wil je het weten? (thema overstijgend)
- Cel tot Molecuul HC20: Inleiding communicatie en signaaloverdracht
- Cel tot Molecuul HC21: GPRC's en 2nd messengers
- Cel tot Molecuul HC22: RTK's en insulinesignalering
- Cel tot Molecuul PD7: Cellulaire communicatie verstoord
- Cel tot Molecuul HC23: Therapieën in de maak (thema overstijgend)
- Cel tot Molecuul HC24: Cytoskelet
- Cel tot Molecuul HC25: Extracellulaire matrix
- Cel tot Molecuul PD8: Bindweefselziekte
- Cel tot Molecuul Proeftentamen
- Cel tot Molecuul: Antwoorden proeftentamen
Contributions: posts
Spotlight: topics
Collegeaantekeningen Cel tot Molecuul 2019/2020
Een complete bundel van de hoorcolleges behorend bij het blok van Cel tot Molecuul geschreven in studiejaar 2019/2020
- Lees verder over Collegeaantekeningen Cel tot Molecuul 2019/2020
- 2603 keer gelezen
Online access to all summaries, study notes en practice exams
- Check out: Register with JoHo WorldSupporter: starting page (EN)
- Check out: Aanmelden bij JoHo WorldSupporter - startpagina (NL)
How and why use WorldSupporter.org for your summaries and study assistance?
- For free use of many of the summaries and study aids provided or collected by your fellow students.
- For free use of many of the lecture and study group notes, exam questions and practice questions.
- For use of all exclusive summaries and study assistance for those who are member with JoHo WorldSupporter with online access
- For compiling your own materials and contributions with relevant study help
- For sharing and finding relevant and interesting summaries, documents, notes, blogs, tips, videos, discussions, activities, recipes, side jobs and more.
Using and finding summaries, notes and practice exams on JoHo WorldSupporter
There are several ways to navigate the large amount of summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter.
- Use the summaries home pages for your study or field of study
- Use the check and search pages for summaries and study aids by field of study, subject or faculty
- Use and follow your (study) organization
- by using your own student organization as a starting point, and continuing to follow it, easily discover which study materials are relevant to you
- this option is only available through partner organizations
- Check or follow authors or other WorldSupporters
- Use the menu above each page to go to the main theme pages for summaries
- Theme pages can be found for international studies as well as Dutch studies
Do you want to share your summaries with JoHo WorldSupporter and its visitors?
- Check out: Why and how to add a WorldSupporter contributions
- JoHo members: JoHo WorldSupporter members can share content directly and have access to all content: Join JoHo and become a JoHo member
- Non-members: When you are not a member you do not have full access, but if you want to share your own content with others you can fill out the contact form
Quicklinks to fields of study for summaries and study assistance
Main summaries home pages:
- Business organization and economics - Communication and marketing -International relations and international organizations - IT, logistics and technology - Law and administration - Leisure, sports and tourism - Medicine and healthcare - Pedagogy and educational science - Psychology and behavioral sciences - Society, culture and arts - Statistics and research
- Summaries: the best textbooks summarized per field of study
- Summaries: the best scientific articles summarized per field of study
- Summaries: the best definitions, descriptions and lists of terms per field of study
- Exams: home page for exams, exam tips and study tips
Main study fields:
Business organization and economics, Communication & Marketing, Education & Pedagogic Sciences, International Relations and Politics, IT and Technology, Law & Administration, Medicine & Health Care, Nature & Environmental Sciences, Psychology and behavioral sciences, Science and academic Research, Society & Culture, Tourisme & Sports
Main study fields NL:
- Studies: Bedrijfskunde en economie, communicatie en marketing, geneeskunde en gezondheidszorg, internationale studies en betrekkingen, IT, Logistiek en technologie, maatschappij, cultuur en sociale studies, pedagogiek en onderwijskunde, rechten en bestuurskunde, statistiek, onderzoeksmethoden en SPSS
- Studie instellingen: Maatschappij: ISW in Utrecht - Pedagogiek: Groningen, Leiden , Utrecht - Psychologie: Amsterdam, Leiden, Nijmegen, Twente, Utrecht - Recht: Arresten en jurisprudentie, Groningen, Leiden
JoHo can really use your help! Check out the various student jobs here that match your studies, improve your competencies, strengthen your CV and contribute to a more tolerant world
2219 |
Add new contribution