PD5. Ionkanaalziekte

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In deze patiëntdemonstratie worden de aandoening Cystic Fibrosis, ook wel bekend als taaislijmziekte, besproken
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • Er worden geen recente ontwikkelingen besproken
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Er zijn geen opmerkingen over het tentamen gemaakt
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen mogelijke vragen besproken

Wat is Cystic Fibrosis?

Geschiedenis:

Cystic Fibrosis (taaislijmziekte) is een ernstige aangeboren ziekte. Het heeft een tijdje geduurd voordat men wist wat CF precies was:

• Vroeger werden kinderen met CF geassocieerd met hekserij: 
  • Kinderen smaakten zout
  • Mager postuur
  • Gezwollen, glanzend witte pancreas
• In de 20^eeeuw werd meer ontdekt:
  • Er werd een link tussen CF en longproblemen gelegd
  • Andersen introduceerde de term Cystic Fibrosis van de pancreas
    • 1946 werd dit uitgebreider beschreven: het is een autosomaal recessieve aandoening
  • Later werd een zweettest om de ziekte aan te tonen ontwikkeld
  • In de jaren ’80 werd bewijs geleverd: de oorzaak is een mutatie op chromosoom 7
  • In 1989 is het hele gen beschreven
• Nu zijn een aantal dingen bekend:
  • Mutatie in het CFTR-gen op chromosoom 7
    • CFTR = cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
    • Er zijn soorten 2075 mutaties: de meest voorkomende is ΔF508 
  • Autosomaal recessief: er zijn 2 mutaties nodig
    • De mildste mutatie bepaalt het ziektebeeld
  • Komt vooral voor bij het kaukasische ras

Het CFTR-gen:

Het CFTR-gen codeert voor het CFTR-eiwit, dat een chloorkanaal dat in epitheelcellen zit vormt. Dit chloorkanaal transporteert chloor vanuit de cel naar buiten. Het CFTR-gen heeft verschillende onderdelen:

• TMD: transmembranale domeinen (6 sets)
• RD: regulatoire domeinen 
• NBD1 en 2: nulceotide-bindende domeinen
  • Bij CF zijn er mutaties in het NBD1 domein van het gen. 

Gevolgen:

Een mutatie van het CFTR-gen heeft als gevolg dat het chloorkanaal niet goed werkt:

• Normaal wordt chloor met zout en water naar buiten getransporteerd → slijmproductie
• Als het chloorkanaal niet functioneert wordt er minder vocht getransporteerd → alle excreties bevatten minder water → worden taaier
  • Obstructie van luchtwegen: trilharen die het epitheel bekleden kunnen door het vochttekort niet goed bewegen → slijm blijft achter en gaat indikken
  • Obstructie van alvleesklierbuisjes: de afvoergang van de pancreas naar de darmen is niet goed aangelegd → er komen geen alvleessappen in de darmen → spijsverteringsproblemen
    • Dit is vaak het eerste symptoom: de 1^e mecoliumlosing komt niet
  • Obstructie van vas deferens/eileiders/cervixslijm: leidt tot infertiliteit bij mannen en verminderde fertiliteit bij vrouwen
  • Zweetproblemen: in zweet zitten ook chloorkanalen → zout uit zweet kan niet terug opgenomen worden
    • Bij warm weer kunnen CF-patiënten uitdrogen → moeten veel zout eten als het warm is
    • Zouttransport is bij mensen die drager van het CF-gen zijn ook een consequentie
  • Overige slijmproducerende organen zoals de neus en darmen hebben ook problemen

Klassen CF:

Er zijn verschillende mutaties op het CF-gen. Hierdoor kan CF verdeeld worden in klassen:

• Klasse I: door een stopcodon wordt er helemaal geen eiwit gemaakt
  • Dit zijn “production mutations”
• Klasse II: er wordt wel een eiwit gemaakt, maar dit eiwit is heel misvormd → hierdoor gaat het eiwit niet richting het celoppervlak
  • Dit zijn “processing mutations”
• Klasse III: het chloorkanaal wordt wel gemaakt, maar werkt niet goed (opent niet)
  • Dit zijn “gating mutations”
• Klasse IV: geleidt chloor niet goed
  • Dit zijn “conduction mutations”
• Klasse V: chloorkanalen worden wel gemaakt, maar in een te geringe hoeveelheid
  • Bevatten enkele mutaties door splicing

Klasse I & II zijn ernstig, klasse III t/m V zijn milder.

Overleven met CF:

• Vroeger overleden kinderen al jong door slechte voedingstoestand en longinfecties
• Zonder behandeling is levensverwachting minder dan 10 jaar
• De gemiddelde leeftijd is nu ongeveer 44 jaar dankzij een aantal ontwikkelingen:
  • Betere voedingstoestand
  • Behandeling van bacteriële luchtweginfecties
  • Long- en levertransplantatie
  • Nieuwe mogelijkheden voor therapie
• 80% van de oorzaken voor overlijden zijn longproblemen

Diagnostiek

Een vroege opsporing van CF is gunstig i.v.m. preventie van ondervoeding en voedseltekort. Ook kan dit leiden tot een vroege behandeling met “targeted therapy”. CF kan op meerdere manieren opgespoord worden:

• Hielprikscreening
  • Vanaf 1 mei 2011
  • Bestaat uit 4 stappen:
    • Afbraakproducten alvleesklier worden onderzocht
    • Als de afbraakproducten verhoogd zijn → DNA-onderzoek
    • Bij 1 of 2 mutaties volgt een oproep voor een zweettest
• Zweettest
  • Gouden standaard voor de diagnose
  • 2 elektroden worden op de huid bevestigd → wekken zweet op dat wordt opgevangen en getest wordt op de aanwezigheid chloor (zout)
    • < 40 mmol/l: normaal
    • 40-59 mmol/l: minimaal afwijkend
    • > 80 mmol/l: CF
    • Normale waarden sluiten geen CF uit!
  • Grote sensitiviteit en grote specificiteit
• DNA-test: mutatieanalyse
  • Wordt ter bevestiging van de klinische diagnose gebruikt
  • Ten behoeve van familieonderzoek
  • Sequentie-analyse: >99% detectiekans
    • Dit wordt alleen gebruikt als er gedacht wordt dat CF aanwezig moet zijn
    • In de test die meestal gebruikt wordt is de detectiekans 94%
  • Preconceptionele screening op dragerschap vindt plaats in het VUMC

Overerving

Cf is een autosomaal recessieve aandoening:

• Als beide ouders drager zijn is de kans op nageslacht met CF 25%
• 1/30 personen in de kaukasische populatie is drager → het is de meest voorkomende aandoening voor dit ras
  • De kans dat twee dragers elkaar treffen is 1/900, dan is de kans op een kind met CF 25% → in totaal is de kans 1:3600
• In Nederland zijn er nu gemiddeld 1500 patiënten in Nederland.

Indien beide partners drager van een pathogene CF-mutatie zijn er bij kinderwens een aantal mogelijkheden:

• Geen diagnostiek (gokken)
• Adoptie
• Donorinseminatie (bv. gedoneerde eicel)
• Prenatale diagnostiek
• Pre-implantatie

Behandeling

De behandeling van CF wordt op kinderleeftijd gedaan door de kinderarts. Op volwassen leeftijd is de zorg versplinterd. In Nederland vindt de verzorging vooral plaats in CF-centra, hier zijn vooral longartsen werkzaam.

Ontwikkeling van CF-behandelingen:

• 1940: geen behandelingen → kinderen werden niet oud
• 1950: toediening van pancreasenzymen → verbetering van de levensverwachting
• 1960: meerdere ontwikkelingen
  • Airway clearance: slijm werd uit longen gehaald
  • Antibiotica voor CF-bacteriën
• 1980: speciale zorgcentra voor CF-patiënten werden ontwikkeld
• 1990: meerdere ontwikkelingen
  • rhDNase: slijmoplossers
  • TOBI: het eerste inhaleerbare antibioticum
• Vanaf 2010: meerdere ontwikkelingen
  • Ivacaftor: vormde het begin van een nieuw tijdperk voor de behandeling van CF → 1^estap voor behandeling oorspronkelijke probleem (mutatie)
    • Er werd ontdekt hoe een chloorkanaal aangezet kan worden bij klasse III mutatie → potentiator (ivacaftor) zet het chloorkanaal aan
    • Patiënten met dit middel kregen een enorme verbetering in bv. de longfunctie → hadden minder enzymen voor de alvleesklier nodig, minder insuline, etc. 
  • Lumicaftor: kan een eiwit weer op de goede manier vouwen
    • In combinatie met ivacaftor kwamen er goede chloorkanalen aan het oppervlak → oplossing klasse II mutatie → 50% minder ziekenhuisopnames
    • Deze combinatie heet orkambi
      • Heeft veel bijwerkingen → sommige patiënten kunnen het niet verdragen
      • Dure behandeling
  • Orkambi 2.0: symkevi → minder bijwerkingen
    • Lijkt ook te werken op klasse IV en V
    • Nog niet goedgekeurd door de EMA (Europa) → mag nog niet voorgeschreven worden
  • Triple-therapie: trikafta
    • Is nu in opkomst
    • Gaat werken voor alle ΔF508-mutaties → dus ook voor klasse I
    • Is in oktober 2019 goedgekeurd door de FDA (VS), moet nog goedgekeurd worden door de EMA

De groep patiënten met 2x klasse I-mutatie is dus de meest lastige, daar zijn nu nog geen medicijnen voor.

Minidarmpjes (organoids): 

Minidarmpjes zijn een Nederlandse uitvinding. Het zijn mini-orgaantjes die in het laboratorium zijn ontwikkeld uit stamcellen. Deze orgaantjes worden o.a. bij kankeronderzoek, maar ook bij CF gebruikt voor onderzoek:

1. In een petrischaaltjes worden van rectumslijmvlies minidarmpjes gemaakt
2. Als er bij een rectumbiopt een chloorkanaal wordt toegevoegd, zwelt normaal gesproken het minidarmpje op → bij een CF-patiënt gebeurt er niks
3. Als er medicatie aan het petrischaaltje wordt toegevoegd, zwelt het wel op → op laboratoriumniveau kan er voor iedere individuele patiënt gekeken worden of de medicatie gaat werken