Samenvatting Stofwisseling I week 5

Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

College 11

Obesitas is een chronische ziekte waarbij er een zodanig overmatige vetstapeling in het lichaam bestaat, dat dit aanleiding geeft tot gezondheidsrisico's.

Kwantiteit van vetstapeling: hoeveel vet is er

Gewicht en vet gaan vaak samen. Er zijn verschillende manieren om vet te meten:

• Onderwaterweging. Iemand wordt ondergedompeld in water en je weegt het gewicht onder water. Via een formule en het gewicht boven water kun je vet meten. De dichtheid van vet is kleiner dan die van andere componenten in je lichaam, waardoor iemand met veel vet een negatief gewicht kan hebben onder water. Probleem: Nederland heeft twee geschikte baden om dit te doen.

• huidplooimeting met een tang voor de biceps, achter de triceps, onder het schouderblad en boven het heupbeen. De gevonden waarden vergelijk je met een tabel. Uit de som van de vier plooien bereken je de hoeveelheid vet. Deze meting is niet heel betrouwbaar. Elke onderzoeker meet andere waarden en hoe meer vet je hebt, hoe onbetrouwbaarder de meting wordt.

• Levensverzekeringstabellen gingen uit van het ideale gewicht, waarbij de minste ziektekosten werden gemaakt. Deze tabellen gebruikte men vroeger.

• Quetelet-index of Body Mass Index (BMI) wordt tegenwoordig het meest gebruikt. De Belg Quetelet verzon in 1902 deze formule: BMI = gewicht (kg) / (lengte (m))² .

Een BMI > 25 betekend overgewicht. Een BMI>30 betekent obesitas. Bij kinderen en bodybuilders klopt de formule niet.

Kwaliteit van vetstapeling: waar zit het vet

De plaats van vet, verklaart het risico op ziektes. Er zijn twee soorten figuren voor mensen:

• appelfiguur. Deze mensen hebben een centrale of androïde vetverdeling met veel vet in de buikholte, rond organen. Dit heet ook wel visceraal of intra-abdominaal vet.

• peerfiguur. Deze mensen hebben een perifere of gynoïde ververdeling. Ze hebben vet rond de dijen en heupen, genaamd subcutaan vet.

Vetcellen maken ook een soort hormonen, genaamd adipocytokines. Deze hormonen zijn meestal schadelijk voor lipide- en glucosehuishouding.

De locatie van vet te bepalen met een CT scan op navelhoogte of met taille-omvang meting. De taille-omvang is samen met het BMI een maat om het verhoogd risico op bepaalde ziekten te bepalen.

In Amerika is obesitas in nog geen twintig jaar enorm gestegen. 2/3 van de Amerikanen heeft nu overgewicht (BMI >25), waarvan de helft obesitas (BMI>30). Eilanden in de Pacific hebben veel overgewicht door genetische aanleg. In Europa hebben Duitsland, Engeland, Griekenland, Tsjechië en Cyprus een hoge obesitasprevalentie. Frankrijk, een aantal Scandinavische landen en Nederland hebben een lage obesitasprevalentie. In Nederland groeit obesitas gelijk aan Amerika, al begint de groei de laatste jaren af te vlakken. Vooral de noordelijke provincies hebben een hoge prevalentie. In Nederland heeft 11% obesitas en 45% overgewicht. Bij kinderen is de toename hetzelfde als bij volwassenen.

De obesitasprevalentie neemt af naarmate het opleidingsniveau hoger is. Obesitas komt dus vaker voor bij mensen met alleen een MAVO opleiding dan bij mensen die WO hebben gevolgd. Obesen gaan eerder dood en het leven dat ze leiden zit vol klachten. Het verband tussen het BMI en sterfte loopt in een J-curve. Bij een BMI tussen de 20 en de 25 is de mortaliteit het laagst. Wanneer het BMI lager is, wordt de mortaliteit iets hoger. Naarmate het BMI hoger is stijgt de mortaliteit sterk. Als je op een leeftijd van 40 obees bent, lever je als vrouw zeven jaar van je leven in en als man bijna zes jaar. Bij overgewicht ongeveer drie jaar. Mensen gaan eerder dood aan:

• coronair lijden (hart-en vaatziekten) door metabole syndroom (syndroom X). Metabool syndroom is een verzamelnaam voor diabetes, vetstofwisselingsstoornissen en hoge bloeddruk.

• hormoongevoelige kanker aan borst, baarmoeder, baarmoederhals, dikke darm, slokdarm, pancreas, nier en prostaat.

Andere problemen waar obese mensen mee te maken kunnen krijgen zijn psychosociale problemen en depressies (door omgeving veroorzaakt), CVA, longaandoeningen, ademhalingsstoornissen, obstructief slaap apneu, leververvetting (eindstadium: levercirrhose), galstenen, menstruatiestoornissen, slecht werkenede aderen, gewrichtsontstekingen, artrose en verminderde vruchtbaarheid.

De grootste correlatie met obesitas heeft diabetes type 2 (voor 57%). Ook binnen de gezonde BMI grens is een verschil in diabetes type 2 prevalentie. Naarmate het BMI hoger is neemt de insulineresistentie prevalentie toe. Hoe hoger het BMI hoe meer kans op insuline resistentie. Daarnaast is bij deze mensen de insuline secretie verhoogd. Dit is om de resistentie te compenseren. Er ontstaat hyperinsulinemie. Op een gegeven moment gaan de eilandjes van Langerhans minder insuline afgeven, omdat de β-cellen defect raken. maar blijft de resistentie. Dan is er sprake van diabetes type 2. Insulineresistentie -en secretie loopt recht evenredig met het BMI.

De diagnose metabool syndroom wordt gesteld als een persoon aan minstens drie van de volgende criteria voldoet:

• grotere tailleomvang dan normale mensen (vrouwen >88 cm, mannen > 102 cm)

• een bloeddruk groter of gelijk aan 130/85 óf medicijngebruik tegen een hoge bloeddruk.

• nuchtere triglyceriden van groter dan of gelijk aan 1,7 mmol/L óf medicatiegebruik tegen een te hoge triglyceriden concentratie in het bloed.

• nuchter HDL cholesterol van minder dan of gelijk aan 1,04 (mannen) of 1,30 mmol/L (vrouwen), óf medicijngebruik om de HDL cholesterol waarde te verhogen.

• nuchter plasmaglucose van groter of gelijk aan 5,6 óf de diagnose diabetes.

Het metabool syndroom vloeit voort uit intra-abdominaal vet. Hieronder staat de drie onderdelen van het metabool syndroom en de reden waarom zij ontstaan beschreven:

• diabetes

  • Door de verhoogde hoeveelheid abdominaal vetweefsel bij mensen met obesitas wordt de productie van adipocytokinen verstoord. De meeste adipocytokinen worden versterkt, behalve adiponectine. Dit leidt tot insuline resistentie

  • Daarnaast is door de verhoogde hoeveelheid abdominaal vet de concentratie vrij vetzuren in het lichaam verhoogd. De gaan een soort van competitie aan met de glucose transporters, waardoor er ook een verhoogde concentratie glucose in het bloed komt. Er wordt als reactie meer insuline geproduceerd. Dit leidt tot insuline resistentie.

  • Licht verhoogde glucosewaarden zorgen voor slechter functionerende eilandjes van Langerhans. Dit heet glucotoxiciteit. Vetdruppeltjes slaan bij obesen overal neer, dus ook op de eilandjes van Langerhans in de pancreas. Dit zorgt ook voor verslechterde functie en heet lipotoxiciteit. Extra glucoseproductie (vanwege insulineresistentie) wordt hierdoor verminderd.

• vetstoffelingsstoornissen

  • Intra-abdominaal vet geeft veel vrije vetzuren af in de portale circulatie. Hierdoor stijgt de concententratie VLDL, LDL en triglyceriden en daalt HDL dyslipidemie

• hoge bloeddruk

  • Uit alle vetweefsels komt het hormoon leptine vrij. Leptine helpt onze eetlust te verminderen. Hoe meer vet je hebt, hoe meer leptine je maakt. Leptine verhoogt het parasympathisch zenuwstelsel, waardoor je een verhoogd hartvolume krijgt. Door de sympaticus en insuline retenteer je ook meer water en zouten. Het verhoogde hartvolume en deze grotere retentie verhogen de bloeddruk (hypertensie).

Obesen nemen meer energie op dan ze verbruiken. De energie die niet gebruikt wordt, wordt opgeslagen in vet. Obese mensen onderraporteren 47% van wat ze eten. Dikke mensen zeggen dat ze meer bewegen dan dat ze werkelijk doen en overraporteren dit met 51%. Normale mensen onderraporteren eten met 19% en overraporteren beweging voor 30%. Obesitas is niet de schuld van de obees, want je bent maar ten dele verantwoordelijk voor je hongergevoel. Veel gaat buiten de eigen wil om. Obesitas is dus geen ‘Eigen schuld, dikke bult’.

Er zijn ook andere, zeldzame oorzaken (<1%) waardoor mensen dik worden:

• hypothyreoïdie: trage schildklierfunctie

• syndroom van Cushing: ziekte van de bijnieren waarbij je te veel cortisol maakt.

• Hypothalamuslaesie: afwijkingen in de hypothalamus. De hypothalamus bevat grotendeels ons honger- en verzadigingssysteem.

• insulinoom: tumor die heel veel insuline maakt. Je krijgt hypoglycemie om dit niet te krijgen moet je veel bijeten.

• congenitale afwijkingen: sydroom van Prader-Willi, syndroom van Baret-Biedl en andere zeldzame afwijkingen.

• laterogeen (bepaalde geneesmiddelen): predinison, cortosteroïden.

De meeste energie verbruikt je door te leven (65%). Dit gedeelte wordt de ruststofwisseling genoemd. Een groter gewicht geeft een groter energieverbruik in de ruststofwisseling. Bij mensen met obesitas is deze ruststofwisseling zo'n 1000 kcal/dag. Als een obees afvalt, neemt het energieverbruik in rust ook af. Daarom is het nodig blijvend minder te eten om het lagere gewicht te behouden. Dit betekent een verandering in levensstijl. Dit is het grootste probleem bij afvallen. De meeste obesen hebben het overgewicht gekregen door een structureel licht overschot aan energie.

Genen spelen een grote rol in het krijgen van obesitas. Dit blijkt vooral uit adoptiestudies: het BMI van adoptiekinderen relateert aan het BMI van de biologische ouders. Daarnaast blijkt dit ook uit tweelingstudies. Bij tweelingstudies worden eeneiige tweelingen (hetzelfde genetisch materiaal) vergeleken met twee-eiige tweelingen (verschillend genetisch materiaal. Bij eeneiige tweelingen is de lengte en het BMI vrijwel hetzelfde, terwijl er bij twee-eiige tweelingen grote verschillen kunnen bestaan. Ook weten we dat genen een rol spelen bij het krijgen van obesitas door de mono genetische oorzaken van obesitas. Maar ook de omgeving speelt een rol bij het krijgen van obesitas. Zonder een obesogene omgeving (veel energrierijk voedsel en weinig eten), kun je geen obesitas krijgen. Genen en milieu zorgen dus samen voor obesitas.

Obesitas is een chronische ziekte. Het is levenslang aawezig, dus er is ook levenslange therapie nodig. De behandeling is gericht het energieverbruik groter te maken dan de energie-inname en gewicht te handhaven. Het doel is dat de energieopname kleiner wordt dan het energieverbruik, zodat deze mensen zullen afvallen. De therapie bevat daarom voedingsadviezen, bewegingsadviezen en gedragsmodificatie. Daarnaast kan er in sommige gevallen ook farmacotherapie worden toegepast of een bariatrische chirurgische ingreep worden uitgevoerd. Het soort dieet dat mensen volgen maakt niet uit, zolang ze zich er maar aan houden.

Mensen krijgen voedingsadviezen en beweegadviezen. Een obees moet niet meteen veel gaan sporten. Dit leidt tot blessures. Hij kan beter meer in het dagelijks leven gaan bewegen. Ook wordt een verandering in gedrag gestimuleerd (gedragsmodificatie). Sommige mensen kunnen geholpen worden met medicijnen. Medicijnen worden gebruikt in combinatie met andere therapieën. Medicijnen verlagen het hongergevoel, zorgen voor mindere voedingsstofabsorptie en voor een toename in de verzadiging. Het energieverbruik door het basaal metabolisme wordt verhoogd. Het enige middel dat nog op de markt is, is Orlistat (Xenical) dat ook wel Alli wordt genoemd. Dit remt de lipase-activiteit in de darm, waardoor 30% van de vetten niet gesplitst wordt. Bij hele erge gevallen wordt bariatrische chirurgie toegepast. Patiënten die geopereerd worden, hebben een BMI groter dan 40 óf een BMI groter dan 35 en een hoog risico op comorbiditeit. Ze hebben meerdere afvalpogingen gedaan en leven regels na (compliance). Deze patiënten krijgen een maagverkleining. Er zijn verschillende mogelijkheden:

• adjustable gastric banding: om het bovenste deel van de maag plaatst de chirurg een bandje, waaruit een snoertje loopt, dat uitkomt op een reservoir onder de huid. Via een injectie in dat recervoir kan het bandje meer aangesnoerd worden. Het maagvolume wordt 10-15mL.

• gastric bypass: een stuk dunne darm wordt doorgesneden en het distale deel ervan wordt vastgemaakt aan het bovenste maaggedeelte. Een groot deel van de maag is dichtgemaakt met een nietdraadje. Hierdoor kan voedsel vanuit het bovenste deel van de maag naar de distale dunne darm. Maag, darm en galsecretie komen via een opening in de distale dunne darm bij het voedsel. Er is minder voedsel in- en opname.

Chirurgie met 20 tot 30 procent gewichtsverlies na tien jaar het meest succesvol op lange termijn. Als het niet lukt om obese patiënten aan een normaal gewicht te helpen, is dit geen ramp. Al een licht gewichtsverlies (10%) geeft een veel grotere daling in risico voor comorbiditeit. Een therapie is bij obesitas dus al succesvol bij een matig gewichtsverlies, maar een daardoor grote risicoreductie.

Zelfstudie 8

Als iemand aanzienlijk te zwaar is, kunnen zijn broers, zussen en (eeneiige) tweelingbroer ook te zwaar zijn. Dit hangt af van de genetische aanleg die iemand heeft voor obesitas en van de omgevingsfactoren. Broers en zussen hebben echter andere genen, dus de kans dat zij allen te zwaar zijn is niet zo groot. Een eeneiige tweelingbroer heeft wel dezelfde genen. De kans dat hij wel te zwaar is, is wel groot.

Overgewicht wordt uitgedrukt in BMI in kg/m². Iemand met een BMI tussen de 25 en 30 heeft overgewicht. ¹ Een maat voor de vetverdeling is de taille-omvang.

Bij overgewicht komen de ziekten diabetes mellitus type 2, hart en vaatzieksten, kanker, galsteenlijden en artrose veel voor. Vooral diabetes mellitus is gerelateerd aan overgewicht.

Twee soorten ondervoeding zijn:

• marasmus wordt veroorzaakt door chronisch tekort aan calorieopname en eiwitopname. Spierweefsel en subcutaan vet verdwijnen. Viscerale weefsels (zoals albumine) worden gespaard. Er treedt gewichtsverlies op.³

• kwashiorkor is een meer acute vorm van ondervoeding en kan op de achtergrond van masamus meespelen. Kwashiorkor kan zich ook ontwikkelen na een trauma of infectie. In tegenstelling tot marasmus worden viscerale weefsels hier niet gespaard. Hierdoor wordt de concentratie albumine lager en gaat zwellingsdruk verloren. Oedeem kan gewichtsverlies verbergen. Kwashiorkor kan leiden tot dehydratie, hypoglycemie, hypothermia, ionverstoringen en bloedvergiftiging.

Het verschil tussen beiden is dat bij kwashiorkor oedeem optreedt doordat er een ernstig gebrek aan albumine is.

Wanneer een sterk ondervoed persoon snel wordt gevoed, kan er een probleem optreden. Dit probleem wordt het refeeding syndroom genoemd. Het lichaam neemt namelijk alles op wat mogelijk is. Hierdoor kan de hoeveelheid elektrolyten in het plasma gevaarlijk dalen. Diyt kan een hartritme stoornis en ademhalingspierzwakte tot gevolg hebben.

Normaal remt activering van de melanocortine-4 receptor (MC4-receptor) in de hypothalamus de eetlust. De MC4-receptor wordt geactiveerd door α-MSH, dat wordt afgeven als gevolg van de stimulatie door leptine in de hypothalamus. Bij afwijkingen van de MC4-receptor kan het zijn dat de receptor niet goed werkt en de eetlust niet remt, waardoor de mensen maar blijven eten. Hierdoor kunnen mensen dik worden.

Leptine vermindert de eetlust en zorgt voor een stijging in het energieverbruik. Bij vasten wordt de vetvoorraad als energiebron gebruikt. De plasmaconcentratie van leptine is evenredig met de vet opslag. Bij vasten daalt de hoeveelheidvetopslag, doordat dit als energie wordt gebruikt. De concentratie leptine in het bloed daalt ook. Dit is logisch, want op deze manier wordt eetlust niet meer geremd. Er wordt nu een sterk signaal tot eten gegeven. In perioden dat er veel wordt gegeten en weinig wordt bewogen, neemt de hoeveelheid vetopslag toe. Hiermee neemt dus ook de concentratie leptine in het plasma toe. Leptine remt de eetlust.

Wanneer er minder of geen leptine kan worden gemaakt is de plasmaconcentratie van leptine altijd laag. Hierdoor wordt de eetlust nooit geremd. Mensen die geen leptine produceren blijven dus maar eten. Er is nu een grote kans dat de energie-inname groter is dan het energieverbruik. Dit leidt tot overgewicht.

Dikke mensen hebben een hoog leptinegehalte. Blijkbaar zijn de vetcellen goed in staat om leptine te maken. Toch blijven veel mensen maar eten. Dit komt omdat zij resistent voor leptine zijn geworden. De hoge concentratie leptine leidt dan niet meer tot vermindering van de eetlust.

Na voedselinname neemt de flux van glucose en vetzuren in adipocyten toe, waardoor transcriptie van het ob-gen geactiveerd wordt. Ook stijgt de insuline-concentratie in het plasma, waardoor de productie van leptine nog verder omhoog gaat.

Bij sommige mensen met obesitas kan behandeling met leptine een uitkomst bieden. Dit is het geval bij patiënten die geen leptine kunnen maken of te weinig leptine maken. Daarnaast kan het een uitkomts bieden na een periode van afvallen. Door het afvallen is de lpetine concentratie in het bloed vaak sterk gedaald. Dit veroorzaakt eetprikkels, waardoor een jojo effect van het gewicht ontstaat. Met een leptine therapie wordt dit voorkomen.l

College 12

Evolutionair zijn we er vooral op toegerust om eten vast te houden. Dat past niet bij onze huidige maatschappij waarin eten overvloed aanwezig is. Obesitas wordt veroorzaakt door:

• genetische factoren: monogenetische syndromen en susceptibility genen. Deze laatste genen bepalen de gevoeligheid voor complexe ziekten, zoals obesitas. Monogenetische syndromen zijn zeldzaam, maar leerzaam. Ze hebben inzichten gegeven in de regulatiemechanismen waar ons gewicht door bepaald wordt. Deze inzichten bieden hopelijk aangrijpingspunten voor mogelijke therapieën.

• milieufactoren: metabole tempo, lichaamsbeweging, cultuur, voedselconsumptie.

Studies met tweelingen tonen aan dat een ziekte een genetische component heeft, voor gewicht is dat 40 tot 70 procent.

Genetische (natuurlijke) variatie in een populatie ontstaat door subtiele verschillen in genen. Die subtiele verschillen heten SNP(single nucleotide polymophisms). De SNP worden onderzocht door middel van grote populatiestudies, genaamd genome-wide association studies (GWAS). Zulke onderzoeken zijn geschikt om uit te vinden welke genen betrokken zijn bij complexe, multifactoriële aandoeningen.

De hormonale regulatie van eetgedrag gebeurt door anorexigenen en orexigenen. Anorexigenen remmen de eetlust en geven een gevoel van verzadiging. Een hormoon die deze werking heeft is leptine. Leptine wordt gemaakt en uitgescheiden door vetweefsel. Ook het cholecystokinine (CCK) dat wordt uitgescheiden in het duodenum en in de hersenen, heeft een effect op de hersenen waardoor het de eetlust kan remmen. GLP1 (glucagonlike peptide), dat wordt gemaakt in de darm, PYY en POMPC/MSH remmen ook de eetlust.

Orexigenen bevorderen de eetlust. Ghreline is een van de belangrijkste stoffen en wordt gemaakt in de maag. Verder zijn NPY, AgRP ook orexigene stoffen.

Gerald Reaven beschreef het metabool syndroom (Reaven syndroom). Ook benoemde hij het vetweefsel tot vierde musketier, omdat vetweefsel een belangrijke rol in de glucoseregulatie inneemt. Vetweefsel zelf neemt niet veel glucose op, maar speelt wel een belangrike rol in de regulatie van glucose. De lever is een van de andere musketiers. De lever produceert en slaat glucose op in de vorm van vet of glycogeen. Spieren behoren ook tot de musketiers, want het slaat glucose op in de vorm van glycogeen. Ten slotte hoort de pancreas ook in het rijtje thuis door zijn insuline productie.

Vetweefsel is zeer actief metabool weefsel, dat ook allerlei producten produceert. Vetweefsel bestaat uit verschillende celtypen. Vetcellen zelf heten adipocyten. In vetweefsel liggen ook voorlopers van vetcellen, genaamd pre-adipocyten. Ook bevat vetweefsel bindweefsel (fibroblasen), bloedvaten (endotheel) en macrofagen. Naarmate mensen dikker worden, hebben ze meer en grotere vetcellen. Ook komen er meer ontstekingsinfiltraten voor, die waarschijnlijk bijdragen aan de comorbiditeit. Tenslotte bevat vetweefsel van dikke mensen uitscheiding van acute fasestoffen (dit zie je ook bij ontstekingen) en hormonen (o.a. leptine). Iemand met een vergote hoeveelheid vetweefsel heeft adipositas.

In de natuur komen stammen muizen voor die door mutaties heel dik kunnen worden. Met muizen van zo'n stam zijn parabiose onderzoeken gedaan, waarbij de bloedbanen van twee muizen met elkaar verbonden werden. Als de bloedsomloop van een dikke muis (OB=obese) verbonden was met die van een gewone muis, nam het gewicht van de dikke muis af. Toen de bloedbanen van een diabete, dikke muis (DB) verbonden werd met een gewone muis, werd de gewone muis dunner en bleef de dikke muis dik. Toen een dikke (OB) muis en een dikke, diabete muis (DB) verbonden werden, werd de OB muis dunner en de DB muis niet.

De OB muis is leptine deficiënt en maakt dus geen leptine. Leptinedeficiëntie is heel zeldzaam en is te behandelen met leptine. De DB muis is leptineresistent en reageert niet op leptine. Beide muizen hebben hyperfagie en obesitas. Ook hebben ze een insulineresistentie, die bij de DB muis heeft geleid tot diabetes. Verder hebben ze een laag basaal metabolisme en zijn ze onvruchtbaar. Tot slot erft de mutatie bij allebei autosomaal over.

Bij dikke mensen treedt door een defect in de signaleringsroute leptineresistentie op. Dit is deels de oorzaak van obesitas. Bij sommige mensen is leptine deficiëntie de oorzaak van overgewicht. In dit geval kan het overgewicht behandeld worden met een leptine therapie. Het leptine wordt niet door het lichaam zelf aangemaakt, maar komt via de medicatie in het bloed, waardoor het wel zijn functie kan uitoefenen. Door de therapie treedt er wel een eetlust remmend effect op, waardoor deze mensen weer op een normaal gewicht kunnen komen.

Bij normale mensen neemt de leptinespiegel toe bij toenemend lichaamsgewicht of vetpercentage. Bij licht gewichtsverlies gaan de leptinespiegels relatief met een veel groter percentage omlaag, wat zorgt voor grote toename van het hongergevoel. Daarom is het zo moeilijk om het lagere gewicht vast te houden.

Normaal gesproken is leptine in staat het gewicht te reguleren. Wanneer iemand te dik is, is er te veel vetweefsel. De concentratie leptine in het bloed is evenredig met de hoeveelhied vetopslag. Bij een dik persoon is de leptine concentartie dus hoog, wordt de eetlust sterk geremd en gaat het energieverbruik omhoog. Hierdoor zal de muis afvallen. Bij een te dun persoom is er weinig vetopslag. De concentratie leptine in het bloed is dan ook laag. Hierdoor wordt de eetlust niet meer geremd en gaat het energie verbruik omlaag. De persoon krijgt hierdoor weer een normaal gewicht.

Bij een persoon met obesitas is er sprake van leptine resistentie of leptine deficiëntie. Ondanks de grote hoeveelheid vetopslag is er geen grote hoeveelheid leptine in het bloed, of de cellen reageren hier niet meer op. Als gevolg blijft de eetlust gestimuleerd en blijft het energieverbruik laaf. Hierdoor wordt een persoon met obesitas steeds dikker.

De hypothalamus is het centrum van honger en verzadiging van de mens. De signalen voor ons eetgedrag komen in de hersenen samen. Factoren worden er gemaakt of grijpen er aan. Ook reguleren de hersenen de glucoseproductie door de lever. Daarom kun je de hersenen ook wel de vijfde musketier noemen. De hypothalamus bevat een aantal kernen (plaatsen waar neuronen dicht op elkaar liggen) waar signalen binnenkomen, die bepalen hoeveel een dier gaat eten. Als je het verzadigingscentrum beschadigt gaat het dier eten.

Wanneer leptine in de hypothalamus aankomt, grijpt hij aan op zijn leptine receptor. Deze receptor geleidt het signaal verder naar de MC4-receptor die veel in de hypothalamuskern zit waaruit een anorexigeen signaal wordt gezonden. De MC4-receptor is belangrijk, omdat die zorgt dat er signalen verstuurd worden die de eetlust onderdrukken. Leptine onderdrukt de werking van NPY (neuropeptide Y). NPY zendt normaal een orexigeen signaal uit. Door deze twee mechanismen neemt het dier minder eten op.

Leptineresistentie: de leptinereceptor werkt niet goed, met als gevolg obesitas. In ongeveer 5% van de zeer dikke kinderen is er een mutatie in de MC4-receptor. In dit geval kan leptine zijn werking niet uitoefenen en wordt de eetlust nooit geremd.

Ghreline wordt gemaakt in de maag en werkt op de hypothalamus. Ghreline stimuleert het hongergevoel, heeft effect op de uitscheiding van groeihormonen (centrale werking) en speelt een rol bij de regulatie van de energie homeostase (perifere werking). Het piekt vlak voor het eetgedrag en daalt direct na het eten. Mensen met obesitas hebben een lagere concentratie ghreline dan normale mensen. Dit is waarschijnlijk een compensatiemechanisme, zodat dikke mensen minder gaan eten. Na gewichtsverlies stijgen de ghrelinespiegels, zodat iemand weer meer wil eten. Dit maakt het behouden van het gewicht na gewichtsverlies moeilijk. Na een gastric bypass blijft de ghrelinespiegel constant, wat resulteert in een afgenomen eetlust. Waarschijnlijk zijn daarom de operaties ook zo effectief bij mensen met obesitas.

Één afwijkend gen kan alleen al tot obesitas leiden. De volgende genen kunnen dit doen:

• leptine (op chromosoom 7)

• lepinereceptor (op chromosoom 1)

• MC4 receptor: Dit wordt aangetroffen in 5% van de zeer dikke kinderen.

• Prader-Willi syndroom: deletie van een deel van chromosoom 15. Mensen krijgen hyperfagie en obesitas, hormonale afwijkingen en hebben mentale retardatie.
  De ghreline spiegels zijn juist hoger (i.t.t. mensen met ‘normaal’ overgewicht).Ook nemen deze minder af na een maaltijd.

Afvallen is heel lastig. Bij een licht gewichtsverlies (10%), daalt je basale metabolisme flink (20-30%). Spieren gaan efficiënter werken en leptine daalt. Bovendien gaan de ghrelinespiegels omhoog. Deze effecten zijn blijvend.
 

Interactief college

Pathofysiologie

Bij overwicht gaat vet zich verzamelen op plaatsen waar dat eigenlijk niet hoort, zoals in de lever (vooral), spier en het hart. Deze vetstapelingen heten NASH. Door het vele vet, werkt insuline minder goed in het lever, spier en vetweefsel. Dit heet insulineresistentie. De vetcellen (adipocyten) worden ook groter. Tussen de cellen ontstaat ontstekingsinfiltraat, er groeien macrofagen en leucocyten in. De vergrote adipocyt produceert meer vrije vetzuren. Als reactie op de insulineresistentie gaat de pancreas meer insuline produceren. Zij kunnen vervolgens beschadigd raken, waardoor er onvoldoende insuline secretie is. Er ontstaat hyperinsulinemie. Daarnaast zijn er meer vrije vetzuren en ontstaat er dyslipidemie (verstoring in de vetstofwisseling). Door de stijging van vrije vetzuren, gaat ook de concentratie triglyceriden omhoog, wat resulteert in laag HDL. De verstoring in de vetstofwisseling leidt tot atherosclerose en daarmee hart- en vaatziekten.

De vetcel is een endocrien orgaan. Het is verantwoordelijk voor de secretie van stoffen, zoals leptine en adiponectine.

Een metabool syndroom kan ontstaan door een combinatie van genetische factoren en omgevingsfactoren. Er treedt obesitas en diabetes type 2 op. Door de verhoogde hoeveelheid insuline in het bloed treden er vetstofwisselingsstoornissen op, wat kan leiden tot artherosclerose. Daarnaast is er ook een verhoogde concentratie glucose in het bloed. Alle hebben een verhoogd risico op coronaire hartziekten tot gevolg.

Diabetes type 2 is voor veertig procent erfelijk, maar de omgevingsfactoren spelen ook een grote rol. De erfelijkheid leidt tot insulineresistentie en tot obesitas. Obesitas leidt ook tot insulineresistentie. Erfelijkheid zorgt ten slotte voor een verstoorde glucose tolerantie, waardoor het lichaam glucose niet goed kan verwerken. Genetica, overwicht, de werking van de pancreas en de vetstofwisseling hangen samen. Dit zie je ook terug bij het metabool syndroom. De afkappunten van het metabool syndroom zijn tamelijk willekeurig. De buikomvang is de belangrijkste determinant voor het risico op diabetes en hart- en vaatziekten. Andere factoren zijn een verhoogde bloeddruk, verhoogde bloedglucose- en insulinespiegels, verhoogde triglyceridenspiegels, verlaagde HDL-cholesterolspiegels. Mensen met het metabool syndroom hebben een twee tot drie keer zo grote kans om te sterven aan hart- en vaatziekten.

Een normaal glucosegehalte ligt tussen de 4,5 en 5,5 mmol/L. Voordat je diabetes krijgt, zie je een hoge glucoseconcentratie (vanwege de insulineresistentie). Dit is de gestoorde glucose tolerantie. Als gevolg hiervan gaat de pancreas meer insuline produceren. Je hebt dan nog geen diabetes. Bij nog verdere gewichtstoename kan de bètacel het niet langer volhouden en krijg je een bètacel disfunctie. De glucose is dan bij verhoogde concentratie toxisch voor de bètacel. Vanaf dat moment spreken we van diabetes type 2. De glucose concentratie in het bloed is nog steeds hoog, maar de insuline concentratie is laag.

Wanneer glucose in het bloed komt, zie je de bètacel in twee fasen reageren. Eerst is er sprake van een hele snelle secretie van opgeslagen glucose. Die dooft binnen tien minuten weer uit. Dit wordt de fase I reactie genoemd. De tweede fase komt wat langzamer op gang. In deze fase is er een nieuwe aanmaak van insuline, deze reactie is langzamer en kan uren aanhouden.

Om secretie te starten wordt glucose eerst gemetaboliseerd in de bètacel. De bètacellen signaleren de glucoseverandering en passen de hoeveelheid insuline aan door veranderingen in hun metabolisme. Glucokinase is hierbij de glucose-sensor en bepaalt de snelheid van de volgende stappen. Calcium triggert de exocytose van insuline direct. Als reactie hierop versmelten de insulinegranula met de plasmamembraan.

Darmhormonen reguleren de eilandjes van langerhans. Wanneer glucose in de darm komt, stimuleren incretinen (GLP-1 en GIP) ook insulinesecretie en remmen de glucagon secretie. Orale toediening van glucose geeft een grotere insulinereactie door het incretine-effect, dan veneuze toediening van glucose. Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 is er een grote afname van het incretine-effect.

Epidemiologie

In 1997 was de prevalentie van DM type 2 1.7%. Uit studies is gebleken dat dit nu 4-5% is.
Tegenwoordig zijn er 700.000 mensen met diabetes mellitus type 2. Elke huisartsenpraktijk heeft ongeveer honderd van deze mensen. De toename in diabetici komt door:

• Toename overgewicht (meer eten, minder bewegen)

• mensen worden ouder, waardoor de bètacelfunctie minder wordt (vergrijzing)

• iedereen is er alerter op geworden (dokter en mensen zelf), dus eerder opsporen

• frequenter opsporen

De eerste jaren van diabetes zijn zonder klachten, want de overgang euglycemie naar hypoglycemie loopt heel geleidelijk. Pas als de glucose echt heel hoog wordt krijgen mensen klachten. Ze gaan naar de huisarts en dan wordt de diagnose gesteld. Vanaf 2006 zijn huisartsen mensen vanaf 45 jaar met veel risico's op gaan sporen. De risico's zijn naast overgewicht, vetstofwisselingsstoornissen en manifeste van hart- en vaatziekten, ook hypertensie en familie (broers, ouders) met diabetes mellitus type 2. Verder speelt genetica nog een rol: mensen van Marokkaanse, Turkse of Hindoestaanse afkomst hebben een grotere kans DM2 te krijgen.

Met levensstijlverandering kun je het risico op diabetes met 58% verlagen. Mensen met voldoende beweging en een normaal BMI hebben een lagere kans om diabetes te krijgen. De prevalentie van diabetes type 2 is vier procent en de helft van de mensen is ouder dan zeventig jaar.

90% van de diabetici wordt behandeld en begeleid vanuit de huisartspraktijk. Per huisarts hebben ongeveer 100 mensen diabetes.

Diagnostiek

Een deel van de klachten komt door het hoge glucosegehalte (>10-15 mmol/L), zoals dorst, pruritus vulvae (jeuk aan vrouwelijk geslachtsdeel) en problemen met zien. Dit laatste omdat glucose zich ophoopt in de lens, waardoor een wisselend zicht optreedt. Verder zijn de klachten polyurie (vermeerderde urinelozing), vermagering, moeheid en malaise. Mono-neuropathie en sensibiliteitsstoornissen geven ook nog klachten. Doordat iedereen alerter is geworden op diabetes, komen ze in de huisartsenpraktijk veel minder voor (<25%).

Wanneer er wel een patiënt is die met deze klachten komt wordt de glucose gemeten en aan de hand van deze waarde wordt de diagnose gesteld.

Tegenwoordig laten mensen met een groot risico op diabetes een keer per jaar glucose prikken. Wordt deze glucosewaarde steeds hoger, dan kan de huisarts de patiënt stimuleren meer te gaan bewegen en gezonder te gaan eten. De schommelende waardes maken het moeilijk vast te stellen of iemand echt diabetes heeft. Daarom wordt een patiënt minstens twee keer geprikt. De tijd tussen de twee meetwaarden moet niet te ruim zijn, anders gaan mensen zich aanpassen (extra veel bewegen) om hun glucose te laten dalen. Bij mensen die bij de eerste meting een te hoog glucosegehalte hebben en al een van bovenstaande klachten hebbem, hoeven geen tweede keer meer geprikt te worden. Zij krijgen direct de diagnose diabetes mellitus.

De diagnose diabetes wordt gebaseerd op een afkappunt van 7 mmol/L, omdat het een duidelijke drempel is voor wat betreft het voorkomen van retinopathie in meerdere populaties.

HbA1_c is geglycolyseerd hemoglobine. Het wordt niet gebruikt voor de diagnose, maar voor de voortgang van de behandeling. Het geeft een weerspiegeling van de laatste 4-8 weken en correleert goed met nuchter glucose bij patiënten die geen insuline spuiten.

Bij een gestoord nuchter glucose is er een vergrootte kans op het ontwikkelen van diabetes. Daarnaast hebben deze mensen al een verhoogde kans op een cardiovasculaire aandoening. Deze mensen worden daarom één keer in de drie maanden gecontroleerd.

Complicaties, sterfte en kwaliteit van leven

Er zijn twee soorten complicaties:

• microvasculair (kleine vaatjes): nierfunctiestoornissen (GFR), retinopathie (ogen) en autonome en perifere neuropathie. Dit loopt evenredig met het (hoge) glucosegehalte.

• macrovasculair (grotere vaten): angina pectoris, hartinfarct, hartfalen, CVA, TIA, claudicatie (etalageziekten). Dit hangt minder af van het glucosegehalte.

Combinatie van beide soorten geven amputaties en erectiele dysfunctie als complicaties.

Hoe sneller de behandeling, hoe meer voordeel het oplevert voor de patiënt. Schade aan vaten die diabetespatiënten in het begin oplopen, kun je niet meer herstellen. Diabetes tikt harder aan bij vrouwen. Zonder zorg zouden er meer dan 50% mensen (met diabetes) meer doodgaan aan hart en vaatziekten. Door goede opsporing sterft geen 50 tot 70 procent van de diabetespatiënt meer. Naarmate je ouder wordt, neemt de invloed van diabetes op de levensverwachting af. Zolang een patiënt geen complicaties krijgt, is zijn kwaliteit van leven even goed als iemand zonder diabetes. Bij micro –of macrovasculaire complicaties verslechtert de kwaliteit van leven. Een intensieve behandeling beïnvloed de complicaties niet negatief.

Beleid: niet medicamenteus

De doelstelling van de behandeling is vooral klachten vermijden en wanneer mogelijk de levensduur verlengen en microvasculaire en macrovasculaire complicaties voorkomen. Dit gebeurt door een multifactoriële, niet-medicamenteuze behandeling, die bestaat uit:

• stoppen met roken

• een half uur per dag bewegen: ook zonder gewichtsverlies levert dit gezondheidswinst op.

• goede voeding

  • vooral beperking van verzadigd vet

  • meer onverzadigd vet en/ of vezelrijke koolhydraten.

  • beperking alcoholconsumptie (2 eenheden per dag)

  • verwijzing naar de diëtist: om eetpatroon aan te passen

Patiënten moeten geïnstrueerd hoe ze met hun diabetes moeten omgaan. Ten eerste moeten er streefwaarden geformuleerd worden. Een patiënt zal beter de behandeling volgen, als hij mag meedenken door haalbare doelen te formuleren. Mensen moeten dagelijks hun voeten inspecteren op wonden en voor die moeilijke voeten ook passend schoeisel met sokken zonder naden kopen. Verder moeten de ogen regelmatig gecontroleerd worden door een oogarts. Om adequaat te kunnen handelen bij een hyper- of hypoglycemie, moeten de patiënten het kunnen herkennen en weten hoe ze erop moeten reageren. Soms moeten patiënten hun glucoseconcentratie zelf meten.

Behandeling bloedglucose / bloeddruk / dislipidemie

Iedere daling van het HbA1_c met één procent heeft gunstige gevolgen voor risicoreductie op bijvoorbeeld dood door diabetes (-21%). Ook treden micro vasculaire complicaties minder op. De streefwaarde van het HbA_c ligt onder de zeven (in januari 53). Dit is afhankelijk van levensverwachting, comorbiditeit en functioneren.

Er zijn verschillende onderzoeken gedaan om een juiste behandeling bij diabetes te vinden. Een van deze onderzoeken van UKPDS. Hierbij werd een groep waarbij streng een strenge behandeling werd gegeven om de concentratie HbA1c te laten dalen, vergeleken met een groep die de normale behandeling kregen de conclussie was als volgt:

Ondanks het feit dat de HbA1c winst door deelname aan het onderzoek, na het stoppen van het onderzoek snel verloren gaat is het risico op micro vasculaire complicaties verlaagt en ook het risico op MI en mortaliteit.

Bij een ander onderzoek (VADT) werd geprobeerd het effect te bepalen van een intensieve glycemische controle op cardiovasculaire dood, myocardinfarct, CVA, revascularisatie en hartfalen. Het onderzoek werd gedaan bij mensen die al langere tijd een slecht gereguleerde glucosespiegel hadden. Bij deze mensen waren alle andere risicofactoren optimaal. Uit het onderzoek bleek echter dat dit geen effect had.

Uit deze en andere studies blijkt dat een intensieve HbA1c verlaging alleen effectief is bij mensen met een korte diabetes duur, lagere HbA1c waarden bij de start en de afwezigheid van hart en vaatziekten. Bij een vergevorderde artherosclerose is een behandeling van hyperglykemie nauwelijks meer van belang.

Aan de hand van deze studies zijn richtlijnen vastgesteld hoe stringent een bepaald persoon met diabetes behandeld moet worden.

Orale bloedglucose verlagende medicatie kan zijn werking op verschillende plekken hebben. De mogelijkheden zijn:

• pancreas: meer insulinesecretie (sulphonylureumderivaten, DPP4-remmers, GLP-1 analoog)

• lever: glucoseproductie daling (metformine = startmedicijn bij behandeling, thiazolidinedionen)

• darm: verminderde opname koolhydraten (α-glucosidase, remmer acarbose)

• vet en spier: afname insulineresistentie (thiazolidinedionen)

Metformine verlaagt de glucoseproductie in de lever, verhoogd de perifere gevoeligheid voor insuline en verlaagt absorptie van glucose in de darm. Daarnaast heeft het medicijn geen gevolgen voor het gewicht en veroorzaakt het geen hypoglykemie.

Sulphonylureumderivaten: binden aan sulphonylureumreceptor op de β-cel en zorgen voor de sluiting van het kaliumkanaal. Het bevordert de insulinesecretie, maar heeft geen effect op de insulineresisitentie. Het verlaagt het HbA_c met 1-1,5%. De bijwerkingen zijn een risico op hypoglycemie en gewichtstoename (ongeveer 2 kg).

Thiazolidinedionen verhogen de insuline gevoeligheid. Zij zijn echter van de markt gehaald omdat zij naast de bekende bijwerking gewichtstoename ook de kans op hartfalen en blaaskanker vergroten.

Glucagon like peptides (GLP) uit de darmen komen op de GLP-1 receptor van de β-cel en dit zorgt voor insulinesecretie. DPP4 verbreken echter deze verbinding vrij snel (1 minuut). Door DPP4 te remmen of door een analogen GLP-1 te gebruiken kun je het effect van GLP langer vasthouden. DPP4-remmers verlagen het HbA1_c met 0,6 tot 0,7 procent. Ook van dit product staat de veiligheid nog niet vast. De bijwerking is meer bovenste luchtweginfecties. Het middel veroorzaakt geen hypoglycemie of gewichtstoename. Het moet een maal per dag genomen worden (tabletten). Het is een duur middel.

De vraag bij nieuwe medicijnen moet altijd zijn hoe effectief ze zijn en welke bijwerkingen ze hebben. Voor de patiënt is het gebruiksgemak erg belangrijk. De effecten op lange termijn moet je ook in acht nemen. Ten slotte is het de vraag of het medicijn de prijs waard is en of ze de nu beschikbare medicijnen verrijken.

NNT: number needed to treat. Dit laat de kern van preventie behandeling zien. Een berekening gaat als volgt.

Van de 100 krijgen 25 mensen de aandoening.

Absolute risico = 25 %

Er komt een nieuw middel. Het risico wordt met 40 % verminderd. Dit is een relatief risico.

Het nieuwe absolute risico is 15 %.

Er wordt dus 100 mensen 10 jaar lang tabletten gegeven om 10 mensen te ‘redden’. Om één hartinfarct te sparen moet er 10 jaar lang 10 mensen een tablet gegeven worden.

complexiteit

Cardiovasculaire ziekten en dood kun je bij diabetes goed voorkomen. Je moet samenwerken met hulpverleners en de patiënt en duidelijke afspraken maken. De ziekte moet goed gecoördineerd worden en er moet effectief met de tijd omgegaan worden. Veel uitleg in één keer is niet effectief.

Werkgroep 8

Opdracht a

Insuline wordt gesynthetiseerd in de vorm van een precursor, namelijk pro-insuline. In de intracellulaire granules wordt het pro-insulin gesplits in het actieve insuline en C-peptide. Beide komen na secretie in de poortader terecht.

Wanneer de glucoseconcentratie in het bloed stijgt, wordt het glucose door de GLUT-2 transporters de cel in getransporteerd. Deze transporters werken pas bij een hoge concentratie glucose en hebben dus een hoge km waarde (=lage affiniteit voor glucose). Zij hebben wel een hoge capaciteit. Hierdoor is het mogelijk dat de intracellulaire concentratie gelijk wordt aan de omringende extracellulaire vloeistof. Dit maakt het mogelijk dat de cellen de concentratie in de circulatie waarnemen. In de cel wordt het opgenomen glucose gefosforyleert door glucukinas, waarbij glucose-6-fosfaat wordt gevormd. Ook het glucokinase heeft een hoge km waarde, waardoor het goed een te hoge glucosewaarde kan signaleren. Bij de verdere afbraak van glucose-6-fosfaat in tot CO2 en H2O wordt ATP gevormd. Hierdoor wordt de ATP/ADP ratio verhoogd. De k+ kanalen worden gesloten, waardoor de kalium ionen niet langer de cel worden uitgepomp. Dit leidt tot depolaristaie van het celmembraan. Hierdoor opent een Ca2+ kanaal en stroomt het del cel in. Dit veroorzaakt een concentratie toename, waardoor de afgifte van insuline wordt gestimuleerd.

Het ATP afhankelijke kalium kanaal bestaat uit twee subunits. Het feitelijke kanaal en een regulatoire subunit. Door een mutatie in een van beide subunits kan persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy ontstaan. Er is sprake van een permanente membraan polarisatie en dus een constante secretie van insuline. De glucose concentratie in het bloed is hierdoor erg laag. Milde vormen kunnen worden behandeld met diazoxide of met een dieet. Bij ergere vormen moet de pancreas verwijderd worden, waardoor diabetes ontstaat.

Opdracht b

Insulineresistentie treedt op bij de insuline gevoelige weefsels. Dit zijn de spieren, lever en het vetweefsel. Vetten en cholesterol worden in de circulatie getransporteerd als lipoproteine particels. Deze bestaan uit fosfolipiden en eiwitten. Veranderingen in de samenstelling van lipiden en lipoproteïnen kunnen bijdragen aan het onstaan van insulineresistentie. De factoren die een rol spelen zijn:

• Verhoogd gehalte triglyceriden

• Verhoogd gehalte vrije vetzuren

• Verhoogd VLDL

• Verhoogd LDL en apoB spiegels

• Verlaagd LDL en APOA-1 spiegels

Vooral de vrije vetzuren dragen bij aan het ontstaan van insuline resistentie. Door de vrije vetzuren wordt de signaaltransductie door de insulinereceptor op de levercellen en spiercellen geremd. In de spier wordt hierdoor de translokatie van GLUT-4 naar het celmembraan onderdrukt. In de lever wordt glucokinase en glycogeen synthase geremd.

Vetcellen produceren hormonen die adipocytokines worden genoemd. Sommige dragen bij de aan insulineresistentie.

Door de grote vraag naar insuline raakt de β-cel uiteindelijk uitgeput. Hierdoor onstaat een terkot aan insuline, wat leidt tot diabetes. De neerslag van eiwitplaques is de belangrijkste factor bij het ten gronde gaan van de β-cel. Tijdens de secretie van insuline vindt ook de secretie van IAPP plaats. Doordat er meer insuline wordt uitgescheiden, wordt er ook meer IAPP uitgescheiden. Wanneer de concentratie te hoog wordt, ontstaan oligomeren. Dit leidt uiteindelijk tot de neerslag van amyloid-plaques. Deze plaques doorboren het membraan van de β-cellen die daardoor ten gronde gaan. Normaal gesproken lijkt IAPP de glacagon secretie te remmen.

Opdracht c

Om de diagnose DM te kunnen stellen moeten op twee verschillende dagen twee glucosewaarden (bloed- of plasma-) boven de afkappunten zijn gemeten of wanneer één meting boven de 11 mmol/l glucose uitkomt in combinatie met klachten die passen bij hyperglykemie. Voor zo’n test hebben nuchterwaarden de voorkeur, wat betekent dat de 8 uur ervoor geen calorieën zin ingenomen. Bij een niet-nuchtere waarde wordt de glucosebepaling enkele dagen later in nuchtere toestand aanbevolen.

Klachten als gevolg van DM zijn meestal aanleiding tot het meten van de glucosewaarden. De klachten zijn onder andere: dorst, polyurie, vermagering, pruritus vulvae op oudere leeftijd, mononeuropathie, neurogene pijnen en sensibiliteitsstoornissen.

Bij diabetes type 1 maken de β-cellen in de alvleesklier onvoldoende insuline aan ten gevolge van de uitgebreide vernietiging. Hier is sprake van een absoluut tekort aan insuline. Oorzaken hiervan kunnen bijvoorbeeld zijn: auto-immuundestructie van de β-cellen, infectueuze destructie van de β-cellen en een algemeen alvleesklier-probleem.

De meeste gevallen van type 1 ontstaan door de auto-immuundestructie die vaak al vroeg begint; er zijn gevallen waarbij deze vorm zich al openbaart in het tweede levensjaar. Het is echter ook mogelijk dat dit pas na de leeftijd van 25 jaar het geval is; men spreekt dan van LADA's, wat een afkorting is van Latent Auto-immune Diabetes in.

Bij diabetes type 2 wordt te weinig insuline gevormd. Oorzaken hiervan kunnen zijn: te weinig receptoren op de cellen en insulineresistentie (defect in de insulinecascade (bijv. GLUT’s)). Type 2 komt ook voor op alle leeftijden, maar met name bij ouderen en bij mensen met overgewicht.

Bij MODY 2 is er een mutatie in het gen voor glucokinase. Deze glucokinase (alleen in lever en eilandjes van langerhans) zorgen voor een ontregeling in de pancreatische bètacellen. Het glucokinase speelt een belangrijke rol in het registreren van de bloedglucosewaarde, een soort van glucosesensor van de pancreas. Op te hoge bloedglucose waarden kan gereageerd worden door de secretie van insuline. Normaliter wordt bij een bloedglucose van 5 mM al tot secretie aangezet. Bij MODY 2, gebeurt dit pas bij bloedglucose tussen de 7 en 9 mM. . Van kinds af aan hebben mensen met MODY2 dus al licht verhoogde glucosewaarden tussen de 7 en 9 mmol/l. Het bijzondere van dit ziektebeeld is dat dit gedurende het hele leven zo blijft, het verergert niet. Vaak kom je er toevallig achter dat kinderen of volwassenen MODY2 hebben.

Bij MODY2 begint de insulineproducerende bètacel dus pas bij hogere glucosewaarden insuline te produceren, maar eenmaal op gang functioneren ze goed. Dit ligt anders bij de andere vormen van MODY. De overige 5 types MODY’s ontstaan door mutaties in transcriptiefactoren die belangrijk zijn voor de normale differentiatie en functie van de bètacellen (welk eiwit een defect vertoont, bepaalt welk type MODY de persoon heeft.). Deze bètacellen merken wel dat de bloedglucose hoog is, maar zijn onvoldoende in staat om insuline af te geven. Deze vormen van MODY zijn progressieve aandoeningen, wat wil zeggen dat de diabetes in de loop van de jaren steeds erger wordt.

HbA1c bestaat uit een Hemoglobine A1 eiwit waaraan glucose is gebonden. Dit doet het aan de uiteinden van de betaketens. Met de HbA1c hoeveelheid in het bloed kan de totale hoeveelheid hemoglobine in het bloed worden berekend. Het HbA1c is een goede parameter voor de glucoseconcentratie waardoor er met deze waarde makkelijk kan worden gecontroleerd. Het geeft de gemiddelde glucoseconcentratie in het bloed weer van ongeveer 6 tot 8 weken. Een hoeveelheid van HbA1c die kleiner is dan 7% van het totale hemoglobine, of 53 mmol/mol totale hoeveeheid Hb is de streefwaarde

Opdracht d

Niet medicamenteuze behandeling bij diabetes mellitus type 2

• Stoppen met roken. Hierdoor wordt het risico op hart en vaatziekten verminderd. Vooral de motivatie van de patiënt speelt een rol of deze behandeling succes heeft. Daarnaast kan de patiënt bij de behandeling geholpen worden door nicotinevervangers te gebruiken.

• Voldoende bewegen. Door de patiënt te stimuleren om een actievere levensstijl aan te nemen, wordt gezondheidswinst gehaald. De huisarts kan een patiënt adviseren, zodat er een actievere levensstijl wordt gevonden die past bij de mogelijkheden, de motivatie en de dagelijkse routine van de patiënt.

• Goede voeding. Er wordt een voedingsadvies gegeven die gebaseerd op de Richtlijnen Gezonde Voeding. In deze richtlijnen staat dat het voornamelijk van belang is dat de patiënt minder verzadigd vet en meer onverzadigd vet gaat consumeren. Ook dient de alcoholconsumptie terug te worden gedrongen tot maximaal twee eenheden per dag. Voor advies en begeleiding kan de patiënt doorverwezen worden naar een diëtist.

Deze twee laatst genoemde maatregelen hebben betrekking op energierestrictie. Bij nieuw ontdekte diabetes type 2 patiënten kan men met alleen deze maatregelen bij 10-20 % van de gevallen een goede glucoseregulering bereiken.

Mogelijke medicamenteuze behandelingen bij diabetes mellitus type 2

• Sulfonylureumderivaten. Dit geneesmiddel bevorderd de afgifte van insuline door de β-cellen van de pancreas. Het verbeterd dus de functie van de β-cellen. De glucoseconcentratie in het bloed daalt, waardoor de toxische werking wordt verminderd. Daarnaast verminderd het de kans op micro vasculaire complicaties.

• Metformine. Dit geneesmiddel remt de glucoseproductie van de lever en verbeterd de insuline gevoeligheid van perifere weefsels. Ook daalt de concentratie LDL in het bloed. Dit geneesmiddel vormt de eerste keus. Het is aangetoond dat door gebruik van dit geneesmiddel bij diabetes type 2 de mortaliteit van macro vasculaire en diabetes gerelateerde aandoeningen daalt.

• Alfa glucosidase remmers. Dit geneesmiddel remt de afbraak van oligosacchariden in de darm. Dit vertraagd de opname van glucose, waardoor de glucoseconcentratie in het bloed meer constant wordt gehouden. 50% van de patiënten krijgt bij gebruik van dit geneesmiddel last van gastro-intestinale bijwerking.

Samenvatting verplichte stof: Voeding en Energie balans

Voedselopname wordt gereguleerd door honger (het verlangen om te eten) en trek (een verlangen naar een bepaald voedsel). Daarnaast spelen veel biologische factoren een rol, namelijk geslacht, verterings-, absorptie- en metabolisme snelheid, leeftijd een levensfase. Ook sociale factoren, zoals beschikbaarheid van voedsel zijn van belang. ‘trek’ wordt voornamelijk gereguleerd door de hypothalamus. De hersenen reguleren de energie homeostase en daarmee ook het lichaamsgewicht. Signalen voor energie-opname ontstaan in vetweefsel, pancreas en maag. Deze weefsel scheiden signaalstoffen af (ghreline, insuline en leptine). De hypothalamus vertaald deze signalen in eetgedrag door de secretie van neuropeptide: proopiomelanocortin (POMC) en Y/agouti-related eiwit (NPY/AgRP). Deze neuropeptide worden vertaald door de hersenen en kunnen zorgen voor een toename (NYP/AgRP) of juist afname (POMC gekliefd in MSH) van het honger/trek-gevoel.

Zie afbeelding 1

Vetweefsel slaat vet op en is daarnaast ook een endocrien orgaan van adipokines. Deze endogene activiteit beïnvloed het ontstaan van obesitas en diabetes type 2. De belangrijkste adipokines zijn: leptine en adiponectine.

De secretie van leptine is gekoppeld aan de massa van vetweefsel en de grootte van adipocyten (vetcellen). Opname van voedsel zorgt voor secretie van leptine, doordat vet en glucose in de vetcellen stroomt. Secretie van leptine zorgt via de hersenen voor afname van energie-opname. Daarnaast werkt het ook in op de skeletspieren, lever, vetweefsels en alvleesklier. Het stimuleert het vetzuurmetabolisme door vetzuur oxidatie en vermindert lipogenese.
Adiponectine stimuleert de glucose benutting van spieren en het vetzuuroxidatie in lever en spieren. Daarnaast vermindert het de glucose-productie van de lever. Lage adiponectine concentraties worden gekoppeld met insuline resistentie. Lichamelijke training verhoogd de adiponectine secretie. Anderzijds verlaagd obesitas en diabetes type 2 dit.

Vet weefsel scheidt ook ontstekingsbevorderende cytokines: tumor necrosis factor α (TNF-α) en IL-6 uit. TNF-α komt veel tot uiting bij obesitas en bevordert insulineresistentie.

Bij verbranding wordt ATP en creatine/fosfocreatine verbruikt. De stijging van AMP en daling van creatine activeert AMPK (kinase). In spieren wordt AMPK geactiveerd gedurende spieractiviteit. Hier stimuleert het glucose transport, glycolyse en vetzuuroxidatie en remt vetzuursynthese. In de lever remt AMPK de lipogenese en cholestrolsynthese.

AMPK werkt ook op de hypothalamus en vermindert de voedselinname. Leptin en Adiponectine stimuleren de activatie van AMPK.

Het dagelijkse energie-uitgave is de som van het basaal metabolisme, het effect van voedsel en energieverbruik voor lichamelijk activiteit. Dit kan worden gemeten door directe calometrie, wat is gebaseerd op het meten van de hitte productie of indirect calometrie, dat is gebaseerd op de mate van zuurstofverbruik. De ratio van uitgeademd CO2 en ingeademd O2 is bekend als de respirator uitwisseling coëfficiënt (RER). Voor koolhydraten is dit 1 en voor vetten 0.7.

Het energieverbruik van het lichaam in complete rust noemen we het basaal metabolisme (BMR). Dit is afhankelijk van geslacht, leeftijd en lichaamsgewicht. De energie is nodig voor transport, synthese, afbraak in het lichaam, temperatuur behoud, psychische activiteit en groei.

Voedingsbeoordeling

Voedingsbeoordeling omvat een klinische beoordeling van de voedingstoestand, voedingsgewoonte, dieetgeschiedenis, een aantal metingen en laboratorium testen.

Het BMI drukt het lichaamsgewicht in relatie met de lichaamslengte uit. Deze meetwaarde wordt gebruikt om de voedingsstatus te categoriseren. Andere metingen zijn de: taille-tot-heup ratio, omtrek van de middenarm en de dikte van de huidplooien.

De stikstofbalans is het verschil tussen de inname van stikstof en de uitscheiding ervan. Dit betreft de lichaamseiwit eisen. Een positieve stikstof balans betekent dat er meer wordt ingenomen dan uitgescheiden. Een negatieve balans betekent dat er meer wordt uitgescheiden dan ingenomen. De 24 uur urine secretie is een schatting van de hoeveelheid gemetaboliseerde eiwitten. Er wordt echter ook stikstof uitgescheiden via ontlasting, haar en zweet.

De eiwitconcentraties in het plasma kunnen de voedingstoestand over een bepaalde tijdsperiode weerspiegelen. Meestal wordt hiervoor albumine of preabumine gebruikt. De lever synthetiseert albumine, met een halfwaardetijd van 20 dagen. In het bloed vormt het een complex met retinale-eiwitten. Dit kan echter niet als enige meting gebruikt worden, omdat de eiwitconcentraties van vele factoren afhankelijk zijn.

Ondervoeding

Eiwit-energie-ondervoeding (PEM) wordt gedefinieerd als een voedingstoestand ten gevolge van onvoldoende voedingsopname. Verminderde voedselopname leidt tot aanpassingen, zoals verminderde voedingstofvoorraden, veranderde lichaamsverhoudingen en efficiënter gebruik van brandstoffen. Er zijn twee ondervoedingsvormen:

• Marasmus: door langdurig onvoldoende calorieën en eiwitten opname. Hierdoor vermindert het spierweefsel en vetweefsel, met duidelijk gewichtsverlies.

• Kwashiorkor: een meer acute vorm van ondervoeding. Deze vorm ontwikkelt ten gevolge van onvoldoende eiwitopname. Soms na een trauma of infectie. In tegenstelling tot Marasmus wordt hierbij ook de viscerale weefsels aangetast. Oedeem kan het gewichtsverlies maskeren.

Het is belangrijk dat een ondervoed persoon langzaam zijn voedselopname weer verhoogd. Wanneer dit te snel gebeurt kan er een gevaarlijke situatie ontstaan. Dit staat bekend als het refeedingsyndroom en wordt gekenmerkt door een sterke afname van concentraties van serum- magnesium, fosfaat en kalium.

Obesitas

De belangrijkste reden van obesitas s de grote beschikbaarheid van voedsel met veel calorieën en de afname van lichamelijk activiteit. Daarnaast bestaat er ook een genetische aanleg voor obesitas. Obesitas wordt gekoppeld met een verhoogd risico op verschillende ziekten:

• Type 2 diabetes, door insuline resistentie

• Cardiovasculaire ziekten

Voedingsgewoonte
Onder voedingsgewoonte verstaan we de hoeveelheid en samenstelling van voedsel. De individuele voeding wordt bepaald door biologische, psychologische, sociologische en culturele factoren. Biologische factoren zijn verantwoordelijk voor de inname, vertering, absorptie en metabolisme van voedingsstoffen. Psychische factoren spelen een belangrijke rol bij de voedselopname. Sociologische factoren bepalen de beschikbaarheid en prijs van voedsel. Culturele factoren bepalen het eetgedrag en het type voedsel.

De voedingsgewoonte kan worden bepaald door het afnemen van vragenlijsten.

Het is belangrijk om gevarieerd te eten en daarnaast moet voedselinname en lichamelijke activiteit in balans zijn. Het dieet moet veel complexe koolhydraten bevatten in de vorm van graanproducten, groente en fruit. Cholesterol,verzadigde vetzuren, suikers en zouten mogen maar in beperkte mate aanwezig zijn. de piramide van voedsel bestaat uit verschillende groepen van levensmiddelen die dagelijks moeten worden ingenomen:

• Brood, pasta en ontbijtgranen (6-11 porties)

• Fruit (2-4 porties) en groenten (3-5 porties)

• Melk, yoghurt en kaas (2-3 porties)

• Vlees, gevogelte, vis, droge bonen, eieren en noten (2-3 porties)

• Vetten, oliën en snoep (spaarzaam)

Gewichtsverlies verhoogd de levensverwachting en insuline gevoeligheid. Daarnaast verlaagd het de bloeddruk en vetafzetting in aderen. Om gewicht te verliezen moet met het evenwicht tussen voedselinname en verbruik veranderen. Het proces vraagt echter motivatie en tijd. Een combinatie van een dieet en beweging is veruit het effectiefst. Bij ernstige obesitas wordt soms ook gebruik gemaakt van vetopname remmers en chirurgische behandelingen.

Voedingsstoffen die atherosclerose veroorzaken zijn: cholesterol, verzadigt vet en trans-vetzuren. Hoge voedselopname van verzadigde vetten, vermindert de expressie van LDL receptoren. Hierdoor neemt het intracellulaire cholesterolgehalte toe. Om cardiovasculaire aandoeningen te voorkomen wordt een vet- en cholesterolarm dieet geadviseerd. Meestal leiden deze dieeten tot een vermindert cholesterol gehalte. Vetarme diëten blijken helaas de HDL aanwezigheid te verminderen.

de aanbeveling om vooral gecompliceerde koolhydraten te eten, bevat veel voedsel vooral geraffineerde suikers. Dit heeft een groot aandeel in het ontstaan van obesitas.

• Gezond eten verlaagd het risico op verschillende ziekten.

• Verminderde suiker- en vetinname en verhoogde vezelinname vermindert het risico op diabetes

• Het eten van veel fruit en groenten schijnt te beschermen tegen kanker. Waarschijnlijk door de aanwezigheid van antioxidanten en vezels.
   

Diabetes mellitus

Er zijn verschillende vormen van diabetes mellitus:

• Type 1 diabetes = autonome vernietiging van β-cellen (dus geen insuline)

• Type 2 diabetes = insuline resistentie

• Gastational diabetes = glucose intolerantie tijdens zwangerschap

• Andere types = door ziekte alvleesklier, genetische defecten in β-cellen, enz.

In gezonde en zieken cellen in alleen diabetes type 2 van belang.

Diabetes wordt voor een groot deel erfelijk bepaald, maar is vooral afhankelijk van leefstijlfactoren. Diabetes leidt tot veranderingen in de wand van smalle en grote slagaderen, ook wel macroangiopathie genoemd. De aantasting van de aderen leidt vaak tot nierfalen, staar of blindheid en verminderde autonome zenuwfunctie. Diabetische macroangiopathie wordt geassocieerd met een 2-3 maal hoger risico op een myocard infarct. Daarnaast is diabetes een belangrijke oorzaak van amputatie door cardiovasculaire ziekten.

Type 2 diabetes ontwikkelt zich gebruikelijk pas op de leeftijd van 40 jaar. De oorzaak is een combinatie van insuline resistentie en het onvermogen om meer insuline uit te scheiden.

Er is een sterke erfelijke component voor diabetes type 2. Er is ook een zeldzame autosomaal, dominante vorm van diabetes type 2, MODY. Dit wordt veroorzaakt door mutaties in ten minste 6 genen.

Bij diabetes type 1 kan glucose niet de insuline afhankelijke cellen binnen, door gebrek aan insuline. Glycolyse en lipogenese wordt geremd, terwijl glycogenolyse lipolyse, ketogenese en gluconeogenese wordt gestimuleerd door glucagon. De lever blijft constant een glucose-producerend orgaan. Dit leidt tot nuchtere hyperglykemie. Door de hoge concentratie glucose in het plasma, wordt het nier vermogen voor resorptie overschrijden. Hierdoor plast men glucose uit. Dit leidt echter ook tot een veel groter vochtverlies, omdat glucose osmotisch actief is. Hert vloeistof verlies leidt uiteindelijk tot uitdroging.

Er zijn grote overeenkomsten tussen het metabolisme in nuchtere toestand en het metabolisme in toestand van diabetes.

Een belangrijke complicatie van diabetes is hypoglykemie. Dit ontstaat meestal door een combinatie van een verkeerde insuline dosis, het overslaan van een maaltijd en lichamelijke activiteit. Beweging verhoogd de glucose opname in insuline-afhankelijke weefsels. Hierdoor ontstaat een tekort aan glucose in het plasma. Milde hypoglykemie kan worden opgelost door het nuttigen van een zoetdrankje of het eten van suikers. Ernstige hypoglykemie moet worden behandelt met intraveneus toedienen van glucose of een injectie met glucagon.

Obesitas is vaak nauw verbonden met insuline resistentie. Insuline resistentie presenteert zich als een hoog insuline gehalte, zonder invloed op een verminderde glucose concentratie. Wanneer de verhoogde insuline concentratie niet de insuline resistentie kan compenseren, zal de plasma-glucoseconcentratie toenemen tijdens vasten (IFG) en tijdens glucose opname (IGT). IFG, impaired fasting glucose en IGT, impaired glucose tolerance, zijn beide voorspellers voor diabetes, IGT wordt gekoppeld met een verhoogd risico op macrovasculaire complicaties. Wanneer de insuline intolerantie nog verder toeneemt, zal dit leiden tot diabetes. Obesitas en diabetes worden gekoppeld door dyslipidemie en een verhoogde bloeddruk.

De giftigheid van glucose tijdens diabetes is het gevolg van de betrokkenheid in reacties die reactieve zuurstofverbindingen opleveren (ROS). Glucose bindt daarnaast ook aan lysine, valine, plasmaeiwitten, collageen, enz. (eiwit glycatie). Glycatie tast de functie van de eiwitten aan, bijvoorbeeld hun binding aan membraanreceptoren. Glycatie vermindert daardoor bijvoorbeeld de opname van LDL-deeltjes.

Laboratorium metingen

twee type metingen die worden gebruikt om de diagnose diabetes te stellen zijn:

• Fasting glucose concentratie

• Glucose concentratie 2 uur na het eten van een bepaalde hoeveelheid glucose.

IGT, impaired glucose tolerantie, verhoogd het risico op cardiovasculaire aandoeningen. Dit wordt gemeten wanneer de fasting concentratie normaal is, maar de concentratie na glucoseopname verhoogd is. IFG, impaired fasting tolerance, verhoogd echter het risico op het verder ontwikkelen van diabetes. Er is sprake van IFG bij een fasting glucose concentratie boven de 6.0 mmol/L.

De orale glucose tolerantie test (OGTT) wordt afgenomen bij mensen met een verhoogd fasting glucose concentratie. Eerst wordt de fasting glucose concentratie gemeten. Vervolgens krijgt de patiënt een bepaalde hoeveelheid glucose drank. De glucose concentratie wordt weer gemeten na 120 minuten (soms ook nog op andere tijdstippen).

Behandeling

Het doel van de behandeling bij diabetes is het voorkomen van acute en chronische complicaties. Een dieet en meer beweging zijn de sleutelfactoren in de behandeling. Zij voorkomen ook de verdere ontwikkeling van diabetes.

Om de bloedglucoseconcentratie onder controle te houden worden diabetes type 2 patiënten behandelt met orale bloedglucose verlagende geneesmiddelen en insuline. Bij type 2 diabetes is de insuline productie gedeeltelijk nog bewaard, waardoor de behandeling met antidiabetica vaak voldoende is. Wanneer een voldoende beheersing niet kan worden bereikt, kan ook insuline worden gebruikt. De antidiabetica richten zich voornamelijk op insuline resistentie en insuline secretie.

Sulfonylureas is een medicijn dat de insuline secretie verhoogd. Het bindt aan receptoren in het plasma membraan van β-cellen, die een ATP-gevoelig kanaal bevat. Binding van het medicijn sluit het kanaal, depolariseerd het membraan en opent Ca++ kanalen. De hoge Ca++ concentratie in het cytoplasma stimuleert de insuline secretie.

Metformine vermindert de insuline resistentie, door de gevoeligheid voor insuline te vergroten. Het vermindert gluconeogenese van de lever en onderdrukt de effecten van glucagon. Het remt daarnaast glycogenolyse door Glc-6-Pase te remmen. Het stimuleert de insuline afhankelijke glucose opname en skeletspieren en vermindert vetzuuroxidatie.

Thiazolidinediones werken op transcriptie niveau en verminderen zo insuline resistentie. Daarnaast kunnen bepaalde medicijnen aangrijpen op de absorptie van koolhydraten in de darm.

Regulatie van de totale lichaamsvet opslag

Toename van energie inname, zonder toename van het energie verbruik, leidt tot toename in gewicht. Dit proces wordt geassocieerd met obesitas, gekenmerkt door een verhoogde vetopslag is de adipocyten. Vetweefsel is niet alleen een opslag-weefsel, maar ook een endocrien orgaan. Hormonen zoals leptine, adponectine, resistine en groeifactoren worden geproduceerd door vetcellen.

Zie afbeelding 2

het nuttigen van een maaltijd stimuleert de insuline secretie. Insuline stimuleert de glycolyse in de lever, waardoor de pyruvaat productie wordt verhoogd. Van pyruvaat wordt vervolgens acetyl-CoA gemaakt in de TCA cyclus. Acetyl-coA stimuleert de vetzuursynthese. Er wordt meer vet opgeslagen in vetweefsel.

Het belangrijkste molecuul dat informatie bevat over de vetopslag is leptine. Leptine concentraties weerspiegelen de hoeveelheid vetweefsel. Leptine kan door de bloed-hersen barrière, vermindert het gevoel van honger en veroorzaakt een toenbame van energieverbruik. Wanneer leptine defect is, veroorzaakt dit obesitas. Daarnaast hebben veel mensen met obesitas een zekere resistentie voor leptine onwikkelt.

Het insuline niveau is ook betrokken bij de hoeveelheid lichaamsvet. Insuline resistentie en een verhoogd insuline niveau wordt vaak gezien in combinatie met obesitas. Insuline heeft een eetlustonderdrukkend effect op de centrale zenuwstelsel, maar veroorzaakt vaak gewichtstoename bij mensen met diabetes en obesitas. Dit komt doordat insuline lypolyse remt.

Overgewicht en diabetes mellitus type 2

1 op de 3 Nederlanders is te dik en het aantal mensen met overgewicht neemt toe. Complicaties van overgewicht zijn onder meer hart- en vaatziekten, suikerziekte, bepaalde vormen van kanker en artrose (slijtage) van de gewrichten. Belangrijke oorzaken van overgewicht zijn erfelijke aanleg, een verkeerd dieet en gebrek aan lichaamsbeweging. erEis dus sprake van een duidelijke erfelijke component. Sommige mensen kunnen alles eten en worden nauwelijks dikker, anderen hebben veel meer aanleg voor overgewicht. Behalve het gewicht is ook de vetverdeling van belang. Vooral abdominaal vet is geassocieerd met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Dit heeft te maken met de metabole processen in het abdominale vet.

Ondergewicht kan bij allerlei ziektes optreden. Bij ondergewicht door ondervoeding zijn er 2 vormen, namelijk marasmus en kwashiorkor. Marasmus is schrompeling en atrofie van weefsels en organen ten gevolge van onvoldoende voedselinname. De vetopslag verdwijnt en ook de spieren worden gebruikt als energiebron. De patiënt ziet er uitgemergeld uit. .. Kwashiorkor is een deficiëntieziekte door gebrek aan eiwitten (methionine deficiëntie) in de voeding. Kenmerkend is de sterk opgezette buik (hongeroedeem).

Type 2 diabetes mellitus is een ziekte die op steeds grotere schaal over de hele wereld voorkomt. Zo’n 90% van alle gevallen van diabetes mellitus is type 2. Er is een duidelijke samenhang met het optreden van overgewicht.

Obesitas

Obesitas is een chronische ziekte waarbij er een zodanig overmatige vetstapeling in het lichaam bestaat dat dit aanleiding geeft tot gezondheidsrisico’s.

Om na te gaan of er sprake is van overgewicht gebruik je de Body Mass Index, oftewel het BMI. De BMI kan door iedereen gemakkelijk worden uitgerekend met de volgende berekening: lichaamsgewicht in kg/lichaamslengte in m2. De normaalwaarde ligt tussen 18 en 25. Tussen de 25 en 30 is er sprake van overgewicht en boven de 30 is het obesitas/adipositas en wordt behandeling zeer sterk aangeraden. De BMI maakt geen onderscheid tussen vetmassa en vetvrije massa (bijvoorbeeld het spierweefsel). Hierdoor kunnen meetfouten ontstaan.

Toch is het een uitstekende maat voor het bepalen van het gezond gewicht. De vetverdeling wordt gemeten via de tailleomvang:

• Vrouwen: ≥ 80 cm = risico ↑
  ≥ 88 cm = risico ↑ ↑

• Mannen: ≥ 94 cm = risico ↑
  ≥ 102 cm = risico ↑ ↑

Bij centrale of androïde vetverdeling is het lichaam gevormd als een appel en zit het vet meer in de buikregio. Deze vorm van vetophoping is gevaarlijker omdat het vet zich rond de organen ophoopt waar het een schade aan kan richten. Bij perifere of gynoide vetverdeling is het lichaam gevormd als een peer met meer vet op de heupen.

Bij vasten zal de vetvoorraad worden aangebroken voor het genereren van energie (de lipase activiteit in vetweefsel wordt ontremd door de lage insuline spiegel). De plasmaconcentratie van leptine is evenredig met de vetvoorraad. Bij vasten zal het leptine gehalte in het plasma dalen onder andere ook omdat het normaliter gestimuleerd wordt door insuline. Het dalen het plasma leptine is een sterk signaal tot eten.

Mensen worden dik wanneer ze geen leptine kunnen maken. Als er minder of geen leptine gemaakt wordt door vetweefsel, zal het plasma leptine gehalte laag zijn in de verhouding met de hoeveelheid vetweefsel. Hierdoor worden deze mensen constant aangezet tot eten, zonder dat daar lichamelijke behoefte voor is.

Lage plasma leptine niveaus vormen een sterk signaalvoor de hersenen (hypothalamus) om te gaan eten en minder actief te zijn waardoor veel mensen die geen leptine kunnen maken dik worden.

Dikke mensen hebben een hoge plasma leptine concentratie omdat het vetweefsel goed genoeg in staat is om leptine te maken. Maar ondanks deze hoge plasma leptine spiegels blijven dikke mensen toch eten. Ze zijn leptine resistent geworden. Hoewel leptine spiegels hoog zijn leidt dit niet tot een vermindering van de calorie inname. De hersenen zijn ongevoelig geworden voor leptine. Bij deze mensen zit het defect achter leptine namelijk in de signaal transductie routes of in de neuropeptiden in de hypothalamus.

Activering door de melanocortine-4 (MC4-) receptor in de hypothalamus remt normaliter de eetlust. Bij ongeveer 5% van zeer dikke kinderen is een afwijking van de MC4-receptor gevonden. Dit heeft te maken met leptine dat afgifte van alfa-MSH in de hypothalamus stimuleert. Dit bindt aan MC4R, waardoor de voedselopname wordt geremd. Defecten in deze receptor leiden dus tot ongeremd eten.

Metabool syndroom (insulineresistentiesyndroom of syndroom X)

Het metabool syndroom (of insulineresistentiesyndroom of syndroom X) is een chronisch stofwisselingsprobleem dat gekenmerkt wordt door de combinatie van:

• een gestoord bloedsuikergehalte met een verhoogd insulinegehalte en glucose intolerantie.

• hoge bloeddruk

• obesitas

• atherogene dyslipidemie (laag HDL cholesterol en hoog triglyceridengehalte)

• stoornissen in de bloedstolling (protrombotische toestand)

De aandoening kan op lange termijn leiden tot onder meer cardiovasculaire aandoeningen en diabetes type 2, en mogelijk sommige vormen van kanker. Het syndroom komt meer voor bij mannen, maar het risico bij vrouwen neemt sterker toe naarmate er meer risicofactoren zijn. Het Metabool Syndroom komt voor bij ongeveer 15% van de (ogenschijnlijk) gezonde bevolking tussen 25 en 50 jaar. De aandoening neemt toe met de leeftijd: tussen 40 en 50 jaar zouden 30% van de mannen en 20% van de vrouwen het metabool syndroom hebben. Tussen 50 en 60 stijgt dat tot 40% bij de mannen en 35% bij de vrouwen. Vanaf 60 jaar steken de vrouwen de mannen voorbij.

Risicofactoren

Er zijn diverse onafhankelijke en geassociëerde risicofactoren in het spel. Er is sprake van het metabool syndroom als aan volgende criteria is voldaan:

• Buikomtrek (abdominale obesitas): >94 cm mannen, >80 cm vrouwen)

plus tenminste twee van de volgende kenmerken:

• verhoogd suikergehalte (nuchtere plasmaglycemie): >100 mg/dL (5,6 mmol/L) of eerdere diagnose van diabetes)

• verstoorde vetzuurhuishouding (triglyceriden =150 mg/dL (1,7 mmol/L) of een behandeling hiervoor

• HDL-cholesterol <40 mg/dL bij mannen, < 50 mg/dl bij vrouwen, of een behandeling hiervoor

• bloeddruk > 130/85 mmHg of een behandeling van hypertensie

Abdominale obesitas (= zwaarlijvige buikomtrek) wordt beschouwd als een onafhankelijke indicator van (de moeilijker aan te tonen) insulineresistentie én als een noodzakelijke voorwaarde om over een metabool syndroom te kunnen spreken. Andere geassocieerde risicofactoren zijn:

• fysieke inactiviteit

• veroudering

• verstoorde hormonale balans

• genetische voorbestemdheid (diabetes, hartziekten in de familie)

Roken wordt niet als een aparte oorzakelijke risicofactor beschouwd, maar rookstop vormt wel een dwingend onderdeel van de behandeling van patiënten met het metabool syndroom.

De verschillende risicofactoren tellen niet gewoon bij elkaar op, maar versterken elkaar. Twee risicofactoren tellen niet dubbel, maar vier of zelfs zes keer zo zwaar. De aanwezigheid van diabetes of een hoge bloeddruk verhoogt het risico van een hartaanval 2,5 keer. Als zowel diabetes als hoge bloeddruk aanwezig zijn, is het risico 8 keer verhoogd. Dyslipidemie verhoogt het risico 16 keer; als dyslipidemie met hoge bloeddruk en/of diabetes aanwezig is, is het risico op een hartaanval 20 keer hoger. Andersom geldt hetzelfde: het wegnemen van één risicofactor telt voor meer.

Oorzaak

Vooral overgewicht met teveel lichaamsvet en weinig lichaamsbeweging bevorderen de ontwikkeling van het metabole syndroom. Ook zou een gestoord dagnachtritme- bijdragen tot de ontwikkeling van het metabool syndroom.

De exacte oorsprong of pathofysiologie van het metabool syndroom is nog niet bekend, maar de resistentie tegen insuline ,die bij overgewicht en obesitas optreedt, lijkt van cruciaal belang. Meer dan 90% van de patiënten die het Metabool Syndroom hebben, zijn insulineresistent.

Insulineresistentie

Bij insulineresistentie zijn de cellen minder gevoelig voor het hormoon insuline. Insuline is nodig om glucose uit het bloed op te nemen in insulinegevoelige cellen. Daarbij kan insuline worden gezien als de sleutel die op het slot (receptor) past waarmee de deur van de cel voor glucose wordt geopend. In de cellen van spieren en andere weefsels wordt glucose vervolgens opgeslagen als glycogeen of meteen omgezet in energie, die nodig is voor het functioneren van cellen, weefsels en organen. Dat cellen bij insulineresistentie minder gevoelig zijn voor insuline komt door een afname van het aantal receptoren en/of een verminderde werking van deze receptoren.

Doordat de glucose onvoldoende in de cel wordt opgenomen, neemt het glucosegehalte van het bloed toe. Insulineresistentie wordt dan ook gekarakteriseerd door hogere bloedglucosewaarden in nuchtere toestand en na de maaltijd. Het lichaam reageert hierop met een hogere productie van insuline door de pancreas.

De meeste mensen met insulineresistentie zijn in staat voldoende insuline te produceren om voldoende lage, niet-diabetische glucosebloedwaarden te handhaven. Wanneer de pancreas er niet meer in slaagt met hoge insulinesecreties de verlaagde weefselgevoeligheid voor insuline te compenseren, ontwikkelt zich diabetes type 2.

Door insulineresistentie neemt de plasma-insulineconcentratie toe en ontstaan allerlei metabole veranderingen die leiden tot een verhoogd cardiovasculair risico. Insulineresistentie leidt ook tot het ontstaan van bekende risicofactoren zoals een laag HDL-cholesterol, (milde) hypertriglyceridemie en hypertensie.

Verband insulineresistentie en obesitas

De laatste jaren is duidelijk geworden dat een toename van de hoeveelheid vetweefsel (vooral het viscerale vetweefsel in de buikholte) leidt tot verminderde werking van insuline op het niveau van de skeletspier en lever. Hierbij is overigens niet alleen de absolute hoeveelheid vetweefsel van belang, maar ook de verdeling en lokalisatie van vet.

Lange tijd is gedacht dat vetweefsel alleen maar een opslagplaats is voor vet. Nu is echter duidelijk dat vetweefsel een actief endocrien orgaan is, dat talrijke (poly)peptiden produceert ('adipocytokines'), waaronder leptine, plasminogeen activator-inhibitor 1 (PAl-I), adipsine, adiponectine en resitine, en verder interleukine 6 (IL-6) en de cytokine ‘tumor necrose factor alfa’ (TNF-a). Deze kunnen het functioneren van het vetweefsel zelf en van diverse andere organen beïnvloeden. Er zijn sterke aanwijzingen dat de bij obesitas waargenomen chronisch verhoogde concentraties van tumor necrose factor (TNF)-alfa, leptine, resitine en andere 'adipocytokines' in het bloed in belangrijke mate bijdragen aan de ontwikkeling van insulineresistentie. Het nettoresultaat van al deze ontregelingen door adipocytokines is de start van een vicieuze cirkel. Meer adipocytokines leidt tot meer insulineresistentie en daarmee weer tot meer (vooral) visceraal vetweefsel en dat weer tot de synthese van meer adipocytokines, enz.

Daarnaast spelen o.m. leptine en TNF-alfa ook een rol bij diverse andere processen waaronder pro- pro-inflammatoire immuunreacties en oxidatieve stress, wat dan weer een rechtsreekse invloed heeft op het proces van slagaderverkalking.

Verder speelt abdominaal vetweefsel een belangrijke rol in de (post-prandiale) verwerking van vrije vetzuren, wat op zijn beurt insulineresistentie in de hand werkt.

Behandeling

Bij elke patiënt met hart- en vaatproblemen, bij hypertensiepatiënten en zeker bij obese patiënten, moeten huisarts en cardioloog rekening houden met mogelijke metabole stoornissen, en eventueel een metabole screening uitvoeren. Omgekeerd moeten patiënten met een metabool probleem en zeker diabetespatiënten ook systematisch gescreend worden op cardiovasculaire problemen.

Door vroegtijdig symptomen op te sporen die zouden kunnen passen bij het metabool syndroom en deze dan ook te behandelen, zijn de vooruitzichten voor mensen met deze aandoening veel gunstiger dan wanneer er pas ingegrepen gaat worden als er reeds klachten zijn ontstaan. Wanneer de diagnose van het metabool syndroom is gesteld, moet een agressieve en vastberaden behandeling ingesteld worden om het risico op cardiovasculair lijden en diabetes type 2 te verminderen. De behandeling moet op de eerste plaats gericht zijn op vermindering van het globale cardiovasculaire risico.
 

Aard en intensiteit van de behandeling is afhankelijk van het cardiovasculaire risicoprofiel op korte (- 10 jaar) en lange (+ 10 jaar) termijn. Omwille van het sterk verhoogde risico op cardiovasculair lijden en diabetes type 2 op de lange termijn moeten ook patiënten met metabool syndroom, die op basis van de traditionele cardiovasculaire risicoscores geen verhoogd risico hebben om binnen de 10 jaar een fataal cardiovasculair accident te ontwikkelen, behandeld worden.

Er bestaat momenteel nog geen behandeling met geneesmiddelen die een directe impact heeft op de onderliggende oorzakelijke mechanismen van het metabool syndroom en op de cardiovasculaire en metabole complicaties. In afwachting dat een dergelijke behandeling wel mogelijk wordt, moet elke component van het metabool syndroom (obesitas, atherogene dyslipidemie, hyperglycemie en insulineresistentie, hypertensie) en elke onderliggende risicofactor daarom afzonderlijk aangepakt worden.

Leefstijlmaatregelen

Die maatregelen worden aanbevolen bij alle patiënten met metabool syndroom, ongeacht hun cardiovasculair risicoprofiel over een periode van 10 jaar:

• gewichtsverlies van 5 à 10% tijdens het eerste jaar. Wie een tiende van zijn lichaamsgewicht verliest, haalt in één klap ook zijn bloeddruk naar beneden en brengt zijn cholesterol beter in balans. Er werd aangetoond dat een gemiddelde gewichtsafname met 7% het risico op type 2 diabetes doet dalen met 58%.

• gezonde ‘hartvriendelijke’ voeding (gevarieerd, calorie-beperkt dieet)

• voldoende beweging (Drie tot vier keer per week een inspanning van dertig minuten waardoor je lichtjes transpireert en een beetje kortademig wordt)

• Stop met roken. Alhoewel roken geen oorzaak is van het metabool syndroom is het een belangrijke co-risicofactor in de ontwikkeling van hart en vaataandoeningen en bij het ontwikkelen van diabetes complicaties.

• regelmatig dag- en nachtritme

Geneesmiddelen

Bij patiënten met gekend cardiovasculair lijden of met een verhoogd cardiovasculair risico over een periode van 10 jaar, is ook een medicamenteuze behandeling vereist indien de leefstijl-maatregelen onvoldoende effect hebben:

• bloeddrukverlagers (anti-hypertensiva)

• normalisatie lipidenprofiel (verhoging HDL, verlaging LDL en triglyceriden)

• bloedsuikerverlagers (orale glycemieverlagende middelen)

• geneesmiddelen om te vermageren indien de gewone dieetmaatregelen onvoldoende resultaat geven

In de toekomst zal ook specifieke insuline-gevoeligheid-bevorderende behandeling mogelijk een rol spelen.

Dag- en nachtritme
Essentieel bij de autonome regulatie is de centrale biologische klok in de hypothalamus. Die reageert op het daglicht en zorgt ervoor dat de sympathische en parasympathische activiteit elkaar ritmisch afwisselen. Bij het aanbreken van de dag geeft de biologische klok een signaal om het lichaam via het sympathische zenuwstelsel voor te bereiden op een periode van activiteit. Tegen de avond zet hij de parasympathische invloed op gang, zodat het lichaam weer kan herstellen. De biologische klok zorgt er samen met het autonoom zenuwstelsel voor dat onze energie zo effectief mogelijk gebruikt wordt, dat wil zeggen: alleen als het nodig is.

Het probleem is dat we tegenwoordig ook overdag voortdurend wisselen tussen actieve en inactieve fasen. Deze ontregeling wordt verergerd door een grotere inname van calorieën, ook tussendoor en later op de dag. Dat alles leidt tot tegenstrijdige informatie naar de biologische klok. Daardoor kan de biologische klok je niet goed voorbereiden op de volgende dag.

Hierdoor wordt het hormoonritme ontregeld, waardoor de glucose, die in het bloed circuleert niet wordt verbrand, maar omgezet in vet.

Diabetes mellitus type 2

Diabetes mellitus type 2 is een multifactoriële aandoening, dat betekend dat eenzowel erfelijke aanleg kan deals omgevingsfactoreneen rol spelen bij het ontstaan van de diabetes. Erfelijkheid speelt bij type 2 meer dan bij type 1, als mensen weten dat type 2 in de familie zit kunnen ze extra letten op voldoende lichaamsbeweging en gezonde voeding; het is wetenschappelijk bewezen dat door gezond te leven het risico op diabetes met 50% afneemt. Type 2 ontstaat meestal na het 40^ste levensjaar. Overgewicht verhoogt de kans op type 2. De kans op type 2 in families die niet van Nederlandse afkomst zijn ligt hoger, vooral binnen de Surinaamse, Turkse en Marokkaanse bevolkingsgroep.

Bij diabetes mellitus type 2 heeft het lichaam moeite met het opslaan van glucose. In tegenstelling tot type 1 produceren de alvleesklier nog wel insuline. Daarom is type 2 niet insuline afhankelijk, maar zijn de lichaamscellen resistent voor insuline, waardoor het glucose gehalte in het bloed veel te hoog kan worden.

Werking van de lever Tt.a.v. glucose:

Glucose wordt door de darmen uit het voedsel gehaald en via het bloed als glycogeen op geslagen in de lever, als.A het suikergehalte in het bloed daalt wordt glycogeen weer omgezet in glucose en via het bloed afgegeven.

Zie afbeelding 3

Alvleesklier:

De alvleesklier heeft twee functies:

1. Het maken van alvleeskliersappen

2. Het afscheiden van het hormoon insuline

Insuline is afkomstig uit de eilandjes van Langerhans, dit zijn groepjes cellen in de alvleesklier die in contact staan met de bloedbaan. Insuline stimuleert de opname en het gebruik van glucose.

Verschijnselen diabetes zijn:

• Moeheid

• Veel drinken

• Veel urineren

• Droge mond

• Verminderde weerstand tegen infecties zoals, urineweginfecties en schimmels

Er is op den duur kans op complicaties zoals:

• Nierproblemen

• Oogproblemen

• Problemen aan benen en voeten

• Problemen aan het hart en vatenstelsel

• Problemen aan het zenuwstelsel

De diagnose kan gesteld worden aan de hand van de bovenstaande complicaties, verschijnselen en door bloedsuikerwaardes.

Als er twee glucose waarden boven de normaalwaarde worden gevonden op twee verschillende dagen of een te hoge waarde in combinatie met klachten die passen bij hyperglykemie kan je spreken van diabetes.

De bloedsuikerwaarde kan je bepalen door een vingerprik en de glucosemeter of via bloedonderzoek in het laboratorium.

De behandeling van type 2 richt zich op het ondercontrole houden van de bloedsuikerwaardes en er wordt gestreefd datnaar het voorkomen van complicaties opde lange termijn.

De behandeling kan bestaan uit:

• stoppen met roken, roken is de belangrijkste risicofactor voor hart- en vaatziekten

• voldoende bewegen, een kleine toename van lichaamsactiviteit is al gunstig voor een betere conditie en gewichtsverlies

• goede voeding, minder verzadigd vet gebruiken en meer onverzadigd vet en vezelrijke koolhydraten, en beperking van de alcoholconsumptie

• bij overgewicht afvallen, bij patiënten met een BMI >25 kan 5/10% gewichtsverlies al leiden tot een lagere glucosewaarden, en het is beter voor een betere vetstofwisseling, een lagere bloeddruk.

• medicatie:

• Sulfonylureumderivaten:
  bevordert de afgifte van insuline door de betacellen van het pancreas, waardoor de glucosewaarde daalt

• Meglitinnides:
  Bevorderen ook de afgifte van insuline maar op een andere plaats en werken korter dan sulfonylureumderivaten

• Metformine:
  Remt vooral de glucoseproductie in de lever

• Thiazolidinedionen:
  Verhogen de gevoeligheid voor insuline

• Alfa-glucosidase:
  Vertragen de opname van glucose

bijlage_week_5.pdf