TRC - Pharmacology

Mannelijke voortplanting

GnRH stimuleert de productie van LH en FSH. LH stimuleert de productie van testosteron door Leydig cellen in de testis, wat zorgt voor:

• Negatieve terugkoppeling van GnRH en LH secretie

• Stimulatie Sertollicellen

• Gegeneraliseerde effecten op cellen ter ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken.

Sertollicellen worden ook gestimuleerd door FSH. Deze cellen produceren nutriënten en groeifactoren voor rijping van spermacellen en inhibine, dat een negatieve terugkoppeling heeft op de FSH.

Hypogonadisme bij de man kan verschillende oorzaken hebben:

• GnRH deficiëntie (hypothalamus niveau),

• Afwijking aan de hypofyse (hypofyse niveau). Hierbij spreek je van hypogonadotrofisch hypogonadisme (laag LH en FSH).

• Disfunctionerende gonaden (orgaan niveau). Hierbij is er sprake van hoge LH en FSH spiegels (hypergonadotrofisch hypogonadisme).

Behandeling van hypogonadisme bestaat uit GnRH (LHRH) agonisten, gonadotropinen (hCG, FSH) of door androgenen (testosteron).

Erectiestoornissen ontstaan door niet opkomende erectie (als gevolg van een oorzaak met een psychologische, endocrinologische of neurologische oorsprong), penis wordt niet gevuld met bloed, onvoldoende opslag van bloed in de penis (om stijf te houden als gevolg van een veno-occlusie dysfunctie).

Oorzaken kunnen zijn: vasculair (slechte bloedflow), psychologisch, endocrien, medicijn geïnduceerd (antihypertensiva, psychotropics, sedativa), intoxicatie (alcohol), zenuwstelsel (niet optreden van relaxatie van gladde spiercellen). Tijdens seksuele opwinding wordt veel NO (en daardoor cGMP) gevormd in de endotheelcellen van de penis. Hierdoor ontstaat spierrelaxatie van gladde spiercellen.

Middelen bij erectiele disfunctie

Viagra (sildenafil) zorgt ervoor dat cGMP minder snel wordt afgebroken, waardoor de erectie langer blijft bestaan. Bijwerkingen zijn hoofdpijn, blozen en duizeligheid.

Vrouwelijke voortplanting

GnRH zorgt voor de afgifte van:

• LH: zorgt voor ovulatieproces (ovaria) en zorgt voor stimulatie productie testosteron (thecacel) wat leidt tot stimulatie granulosacel.

• FSH: stimulatie granulosacel wat leidt tot de productie oestrogenen en progesteron

De FSH en LH hebben ook een terugkoppelingsfunctie op GnRH, afhankelijk van de cyclus is het positief of negatief. Ze hebben ook invloed op andere weefsels. Na ovulatie wordt progesteron geproduceerd door het corpus luteum.

De ovariële cyclus duurt gemiddeld 28 dagen en bestaat uit drie fasen:

• Folliculaire fase: de eerste 14 dagen na de menstruatie. Groei en ontwikkeling van de follikels onder invloed van FSH. Hierdoor wordt er oestradiol geproduceerd, wat zorgt voor aanmaak van GnRH. Hierdoor wordt oestrogeen geproduceerd wat zorgt voor toename LH en FSH. Op de veertiende dag zijn de levels van LH en oestrogeen enorm hoog. Door de hoge concentratie LH vindt uiteindelijk de ovulatie plaats.

• Luteale fase: na ovulatie is er groei van granulosacellen naar het corpus luteum (onder invloed van LH). Het corpus luteum produceert progesteron en een beetje oestrogeen, waardoor de afgifte van LH en FSH geremd wordt (hierdoor groeien geen nieuwe follikels). Vervolgens degenereert het corpus luteum (door lage LH) wat leidt tot een daling progesteron en oestrogeen.

• Menstruatiefase: de laatste vijf dagen: in de vorige fasen groeit het endometrium onder invloed van oestrogeen en progesteron. Als er geen implantatie van de eicel plaats vindt, vindt degeneratie van het corpus luteum plaats. Dit gaat gepaard met veranderingen in het endometrium om dit af te stoten (menstruatie). Dit gebeurt onder invloed van prostaglandines

De menstruatiecyclus kan geremd worden (anticonceptie) en gestimuleerd worden (IVF).

Hypogonadisme bij de vrouw is vergelijkbaar met hypogonadisme bij de man. Bij vrouwen kan het leiden tot menstruatiestoornissen en infertiliteit. De behandeling bestaat uit een GnRH-agonist (gonadoreline), gonadotropines (LH, FSH) of oestrogeen/progesteron. Oorzaken van hypergonadotroop hypogonadisme bij de vrouw: Turner syndroom, ovariële weerstand, gonadale agnesie. Oorzaken voor hypogonadotroop hypogonadisme bij de vrouw: stress, anorexie, topsport.

Middelen bij cyclusstoornissen

• GnRH-agonisten: LHRH stimuleert afgifte LH en FSH. Bijwerkingen: flebitis (plaats van injectie), misselijkheid, hoofdpijn, buikpijn.

• Dopaminereceptoragonisten (Bromocriptine): wordt vaak gegeven bij onvruchtbaarheid door hyperprolactinemie. Het remt de prolactine secretie, groeihormoon productie en stimuleert dopaminereceptoren. Bijwerkingen: misselijkheid, obstipatie, hoofdpijn, sufheid, verstopte neus.

• Anti-oestrogenen (clomifeen): stimulatie van de ovulatie. Leidt tot een afname van oestrogeenproductie en dus toename van de FSH-productie. Bijwerkingen: GI klachten, vergroting ovaria, opstijgingen, visusstoornissen.

• FSH, LH/HCG

Anticonceptiva

• Hormonale vormen: Steroïd contraceptiva (oestrogeen en progestageen) voorkomen ovulatie door negatieve feedback op de hypothalamus en de hypofyse. Door een continue lage toediending van progestageen wordt de LH piek geïnhibeerd en daarmee de ovulatie. Bijwerkingen kunnen zijn hoofdpijn, gewichtstoename, gespannen borsten, glucose intolerantie en een verhoogd risico op veneuze trombose. De tweede generatiepil bevat minder hormonen en heeft dus ook minder bijwerkingen. Deze hormonale anticonceptiva kunnen gegeven worden in een pilvorm, vaginale ring-vorm en pleistervorm. Ring en pleister worden gebruikt wanneer dagelijks innemen niet mogelijk is. Nadelen hiervan zijn: beperkte ervaring, kans op loslating (pleister), lokale bijwerkingen.

• Koperspiraal: veroorzaakt een ontstekingsreactie in het endometrium, waardoor innesteling niet mogelijk is. Het toevoegen van koper zorgt voor een grotere ontstekingsreactie (en dus meer betrouwbaarheid). Werkt ten minste 5 jaar. Bijwerkingen: soms heftigere menstruatie, soms uitblijven van menstruatie, depressies, hoofdpijn, acne, gewrichtsverandering, pijnlijke borsten.

• Morning after pil: hierin zit levonorgestrel (een progestageen). Het voorkomt ovulatie en implantatie en daarmee de kans op zwangerschap. Wanneer de bevruchte eicel al geïmplanteerd is, heeft de pil geen effect. Bijwerkingen zijn pijn, misselijkheid, diarree en braken.

De menopauze ontstaat doordat er geen follikels meer in de ovaria zijn. Hierdoor ontstaan lage oestrogeen- en progesteronlevels en hoge gonadotropinelevels (FSH, LH). Laag oestrogeen zorgt voor de volgende symptomen: opvliegers, nachtzweten en droge slijmvliezen. Daarnaast stijgt de kans op osteoporose en myocardinfarct. Om de symptomen van de overgang tegen te gaan, kunnen oestrogenen worden gegeven. Dit geeft echter een verhoogde kans op kanker. Na de menopauze ontstaat botverlies door toename in activiteit van osteoclasten. Oestrogeendeficiëntie veroorzaakt veranderingen in de calciumhomeostase.

Middelen bij menopauze/postmenopauzale osteoporose

• Oestrogenen: voor vermindering van menopauzale symptomen.

• Bisfosfonaten: inhiberen botresorptie doordat ze apoptose van osteoclasten induceren.

Fluor vaginalis: Micro-organismen in de vagina veroorzaken een verandering in samenstelling van het vaginale milieu. De volgende veroorzakers komen het meest voor: candida albicans, trichomonas vaginalis (protozoa), chlamydia trachomatis en neissera gonorrhoeae.

Middelen bij gynaecologische infecties

• SOA: behandelen met Metronidazol (inhibitie DNA synthese) of doxycycline

• Candida-infecties: antimytotics (Clotrimazol, miconazol). Zorgen voor inhibitie van de membraansynthese wat zorgt voor verhoogde doorlaatbaarheid membraan.

• Bacteriële vaginose: wordt bestreden met metronadizol. Het werkingsmechanisme berust op inhibitie van de DNA-synthese en degeneratie DNA van de micro-organismen. Vooral bij infecties met Trichomonas en Gardnerella.

• Chlamydia-infecties: behandelen met Azitromycine (inhibeert bacteriële proteïne synthese) of doxycycline

Zwangerschap

5-10% van de zwangerschappen worden gecompliceerd door hypertensie. Wanneer de bloeddruk hoger is dan 170/110 wordt behandeling aanbevolen. Methyldopa is het aangewezen medicijn tijdens zwangerschap, maar ook calciumchannel- en β-blokkers zijn effectief en veilig bevonden.

Antihypertensiva tijdens zwangerschap:

• Methyldopa: vermindert perifere sympathische activiteit wat zorgt voor een verminderde vaatweerstand. Hierdoor verlaagt de bloeddruk en de hartfrequentie. Bijwerkingen: verminderd reactie- en concentratievermogen en een droge mond

• Ketanserine: vermindert arteriolaire weerstand door binding aan alfa1 receptor (verminderen vasoconstrictie). Bijwerkingen zijn verlies van concentratie, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid.

• Nifedipine: door blokkade van calciumkanalen ontstaat spierrelaxatie in de uterus. Hierdoor daalt de bloeddruk (tegen eclampsie) en wordt de bevalling uitgesteld (weeënremmers).

Preeclampsie is een syndroom waarbij hypertensie, oedeem, vloeistofretentie en proteïnurie ontstaat na 20 weken zwangerschap. Een ernstige preeclampsie kan leiden tot convulsies, CZS bloeding, coagulopathie, pulmonaal oedeem, hart-, lever- en nierfalen. Preeclampsie wordt behandeld met magnesiumsulfaat: dit verbetert de neuronale en neuromusculaire transmissie. Bijwerkingen: ‘flushes’, hypotensie, spierzwakte, sufheid.

Tijdens de zwangerschap zijn de progesteronspiegels hoog, waardoor uteruscontracties worden onderdrukt. Aan het eind van de zwangerschap stijgen oestrogeen, oxytocine en prostaglandinelevels. Oxytocine veroorzaakt uteruscontracties, prostaglandines helpen hierbij. De trigger voor de uiteindelijke bevalling wordt veroorzaakt doordat de hypofyse van de foetus oxytocine gaat produceren.

In 20% van de gevallen is het nodig de bevalling kunstmatig op te wekken. Redenen hiervoor kunnen zijn: een zwangerschap van meer dan 41 weken, pre-eclampsie, gebroken vliezen, diabetes of nierziekten.

• Oxytocine: stimuleert myometrium contracties. Bijwerkingen: hypotensie, antidiuretische effecten (vochtretentie, oedeem, waterintoxicatie).

• Prostaglandines: werken lokaal. Stimuleren uteruscontracties en verweken de cervix. Bijwerkingen: misselijkheid, braken, diarree.

Vroegtijdige bevalling heef verschillende oorzaken, waaronder een chronische ziekte, roken en drugsgebruik, meerlingzwangerschap, voortijdig breken van de vliezen of maternale malnutritie/infectie. Om de bevalling uit te stellen kan medicatie gegeven worden. Hiermee rek je de bevalling enkele uren/dagen, net lang genoeg om de conditie van de foetus te verbeteren. Toediening van corticosteroïden zorgt voor rijping van de longen van het kind. Dit wordt dan ook naast weeënremmers gegeven.

Weeënremmers

• Nifedipine: door blokkade van calciumkanalen ontstaat spierrelaxatie in de uterus. Hierdoor daalt de bloeddruk (tegen eclampsie) en wordt de bevalling uitgesteld (weeënremmers)

• Indomethacine: inhibeert de synthese en afgifte van prostaglandines door het inhiberen COX 1. Het wordt gegeven bij vroeggeboorte

• Atosivan: oxytocine antagonist. Het zorgt dus voor preventie contracties en relaxatie van de uterus. Wordt gegeven bij vrouwen tussen 24-33 weken. Bijwerkingen: misselijkheid, braken, hyperglycemie, hoofdpijn, duizeligheid, tachycardie.

Abortus

Abortus is de uitdrijving van de foetus uit de uterus voordat het volgroeid is. Het kan spontaan ontstaan (miskraam) of opgewekt worden (abortus). In Nederland mag actieve abortus tot 24 weken plaatsvinden. Dit kan door het slikken van bepaalde medicijnen (mifepristone) die de geboorte op gang brengen of door het leegzuigen van de baarmoeder (curettage).

De zwangerschap wordt beëindigd middels mifepriston in combinatie met misoprostol. De medicatie werkt via het opwekken van contracties van de uterus. Mifepriston blokkeert progesteronreceptoren in de uterus. Misoprostol bindt aan de prostaglandinereceptor (analoog). Eerst wordt mifepriston gegeven en 24-48 uur later misoprostol. Bijwerkingen: pijn, misselijkheid, braken, diarree.

Vaginale afscheiding

Vaginale afscheiding wordt veroorzaakt door micro-organismen in de vagina. Deze vaginale afscheiding wijkt af naar wat gebruikelijk is in kleur, viscositeit en geur. De meeste infecties worden veroorzaakt door Candida albicans, maar ook Chlamydia trachomatis en Neisseria gonorrhoeae kunnen vaginale afscheiding veroorzaken.

Behandeling voor vaginale infecties

Welke behandeling geschikt is om vaginale afscheiding te behandelen hangt af van het micro-organisme. Candida albicans wordt behandeld met antimyocotics. Antimyocotics remmen schimmels door het remmen van de synthese van ergosterol, wat een bestanddeel van het celmembraan is.  De membraanintegriteit wordt verstoord door antimyocotics, waardoor de replicatie van schimmels wordt geremd. Clotrimazole en miconazole zijn twee soorten antimycotics die gegeven worden bij vaginale infecties. Een bacteriële vaginale infectie wordt meestal behandeld met metronidazole. Metronidazole remt DNA synthese van micro-organismen. Chlamydia trachomatis worden behandeld met azitromycin. Dit medicijn behoort tot de macrolides die de bacteriële eiwit synthese remmen.

[toc]

De productie van mannelijke hormonen start met de vrijlating van gonadotropine vanuit de hypothalamus. De gonadotrope cellen zitten in de hypofyse en worden via het poortadersysteem bereikt. Wanneer de gonadotrope cellen worden geactiveerd gaan zij follikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH) produceren. Luteïniserend hormoon zorgt voor de productie van testosteron in de Leydigcellen. De Leydigcellen zitten gepositioneerd in de testis en bevatten receptoren voor testosteron. Testosteron zorgt voor de stimulatie van Sertollicellen, het zorgt voor een toename in spiermassa en de ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken. Testosteron zorgt ook weer voor negatieve feedback op de secretie van gonadotropine en luteïniserend hormoon wanneer de productie hiervan voldoende is. De Sertollicellen worden gestimuleerd door follikelstimulerend hormoon en testosteron en ze zorgen voor de productie van voedingsstoffen en groeifactoren voor de maturatie van de spermacellen. Sertollicellen zorgen ook weer voor negatieve feedback op de secretie van follikelstimulerend hormoon wanneer de productie hiervan voldoende is door middel van inhibine.

Het mannelijk hypogonadisme

Er kan sprake zijn van mannelijk hypogonadisme. Dit kan verschillende oorzaken hebben, zoals een gonadotropine releasing hormone deficiëntie, een stoornis in de hypofyse, of een stoornis in de gonaden. Een stoornis in de gonadotropine releasing hormone productie is vaak een aangeboren afwijking en kan leiden tot een gonaden deficiëntie. Dit wordt ook wel hypogonadotroop hypogonadisme genoemd. Ook wanneer er een stoornis in de hypofyse aanwezig is, kan dit zorgen voor hypogonadotroop hypogonadisme. In dit geval is de productie van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon laag doordat de maturatie van de geslachtscellen niet plaatsvindt en de hoeveelheid steroïde hormonen te laag is. Tenslotte kan er ook sprake zijn van hypergonadotroop hypogonadisme, waarbij het luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon juist hoog zijn door niet goed functionerende gonaden. De onderliggende oorzaak van hypogonadotroop hypogonadisme bij mannen kan zijn anorexia, het Kallmann syndroom of panhypopituïtarisme. De onderliggende oorzaak van hypergonadotroop hypogonadisme bij mannen kan zijn orchitis, trauma, straling of het Klinefeltersyndroom.

De behandeling van mannelijk hypogonadisme

Wanneer sprake is van hypogonadisme met een stoornis in de hypofyse kan dit behandeld worden met gonadoreline of gosereline dat LHRH agonisten zijn. Ze bootsen de werking van LHRH na. Wanneer sprake is van secundaire hypogonadisme kan dit behandeld worden met humaan choriongonadotropine (HCG) en follitropine (FSH). De geslachtscellen worden gestimuleerd door HCG en FSH, waardoor dit een positief effect kan hebben op de vruchtbaarheid. Wanneer sprake is van primair hypogonadisme en hypopituïtarisme kan dit behandeld worden met androgenen, zoals bijvoorbeeld testosteron. De secundaire geslachtskenmerken worden hierdoor gestimuleerd, maar er bestaat geen positief effect op de vruchtbaarheid.

Het vrouwelijk hypogonadisme

Ook bij vrouwen kan hypogonadisme ontstaan en verschillende onderliggende oorzaken hebben. Hypogonadotroop hypogonadisme kan op het niveau van de hypofyse plaatsvinden, waarbij de concentraties luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon laag zijn. De eicellen ontvangen niet genoeg signalen om de follikel te laten rijpen. Hypergonadotroop hypogonadisme kan ook plaatsvinden op het niveau van de gonaden. Symptomen die gepaard gaan met hypogonadisme bij de vrouw zijn onvruchtbaarheid en stoornissen in de menstruele cyclus. Oorzaken van hypogonadotroop hypogonadisme bij vrouwen zijn topsport, anorexia of stress. Oorzaken van hypergonadotroop hypogonadisme bij vrouwen zijn ovariële weerstand, het Turner syndroom en gonadale agenesie.

De behandeling van vrouwelijk hypogonadisme

Wanneer sprake is van hypogonadisme met een stoornis in de hypofyse kan dit behandeld worden met gonadoreline dat een LHRH agonist is. Deze bootst de werking van LHRH na. Wanneer sprake is van secundaire hypogonadisme kan dit behandeld worden met humaan menopauzaalgonadotropine (HMG) en follitropine (FSH). HMG is afkomstig van de urine van postmenopauzale vrouwen. De ovulatie wordt gestimuleerd door lutropine (LH) of HCG.

Wanneer een vrouw in de menopauze belandt, zijn de granulosacellen, thecacellen en oöcyten niet meer aanwezig. Oestrogenen en progesteronniveaus zijn laag, terwijl als reactie daarop de gonadotropineniveaus juist hoog zijn. Er bestaat een deficiëntie voor oestrogenen dat zorgt voor opvliegers, droge slijmvliezen en nachtelijk zweten. Er kan ook een droge vagina of atrofie van de vagina ontstaan, dyspareunie of urineweginfecties. De lage concentratie oestrogenen zorgt ook voor een grotere kans op een myocardinfarct of osteoporose. Wanneer vrouwen erg veel last hebben van deze postmenopauzale symptomen kan hormoontherapie gestart worden. Oestrogenen en progesteron kunnen gecombineerd gegeven worden gedurende drie tot zes maanden. Wanneer dit langer gegeven wordt, is de kans op endometriumcarcinoom, mammacarcinoom en ovariumcarcinoom verhoogd. Clonidine kan ook voorgeschreven worden, wat zorgt voor een afname in zweten en opvliegers. Wanneer sprake is van atrofische vaginitis kan oestradiol toegediend worden.

Osteoporose na de menopauze

Oestrogenen kunnen op verschillende manieren effect hebben op de gezondheidstoestand van het bot van de vrouwen. Het zou zo kunnen zijn dat de osteoclasten worden geremd door oestrogenen, maar het kan ook zo zijn dat oestrogenen een direct effect hebben op de angiogenese van het bot. Bovendien zou het ook zo kunnen zijn dat oestrogenen een directe actie hebben op de osteoclasten door ze te inhiberen en apoptose te stimuleren, maar ook zou het zo kunnen zijn dat oestrogenen de botvorming door osteoblasten stimuleren. Wanneer vrouwen de menopauze bereiken, wordt de activiteit en het aantal osteoclasten verhoogd. De verlaagde oestrogenen zorgen voor een verandering in de calciumhomeostase, waardoor een afname in calciumabsorptie in de darmen plaatsvindt en een toename in het verbruik van calcium.

De behandeling van osteoporose na de menopauze

De behandeling van osteoporose na de menopauze kan bestaan uit het toedienen van bisfosfanaten, zoals alendronaat, risedronaat, of zoledroninezuur. De bisfosfanaten binden aan de botkristallen en worden geabsorbeerd door de osteoclasten. Wanneer de bisfosfanaten geabsorbeerd zijn door de osteoclasten induceren ze apoptose. De remodelleringssnelheid wordt ook verlaagd door de bisfosfanaten. Bijwerkingen van bisfosfanaten kunnen gastro-intestinaal zijn, omdat de bisfosfanaten ingenomen moeten worden op een lege maag. Selectieve oestrogeenreceptor modulatoren (SERMs) kunnen ook gebruikt worden bij de behandeling van osteoporose als gevolg van de menopauze. Een voorbeeld van een SERM is raloxifeen dat een agonist is voor oestrogeen. Raloxifeen is effectief gebleken in de afname van verlies van botweefsel, de toename van de botdichtheid en de afname van het risico heupfracturen. Bijwerkingen van raloxifeen zijn krampen in de benen, transpireren en het hebben van opvliegers. Denosumab kan ook gebruikt worden voor de behandeling van osteoporose. De vorming van osteoclasten wordt geïnhibeerd, waardoor de botresorptie ook afneemt. Het bootst de werking van endogeen osteoprotegerine na. Het is belangrijk dat wanneer denosumab toegediend wordt, dat dit gecombineerd wordt met vitamine D en calciumsuppletie.

Te gebruiken bij: TRC database, hoofdstuk Gastroenterology

Gastro-intestinale (GI) motiliteit

De gastro-intestinale (GI) motiliteit wordt voornamelijk gereguleerd door het intrinsieke (enterische) zenuwstelsel en verder door het extrinsieke (centrale) zenuwstelsel en GI-hormonen. Medicatie om de GI-motiliteit te beïnvloeden, waaronder behandeling voor o.a. misselijkheid, braken, constipatie, diarree en gastro-oesofageale refluxziekte, zijn voornamelijk gericht op neuronale mechanismen. Viscerale receptoren van de afferente vezels verzamelen informatie en receptoren op de efferente zenuwuiteinden verstrekken juist informatie.

De GI-motiliteit wordt versterkt door de stimulatie van cholinerge receptoren op de lange gladde spierweefsellagen. De stimulatie kan direct door extrinsieke stimulatie van de cholinerge receptoren zijn of indirect door intrinsieke stimulatie van de plexus mesentericus en daarna pas de cholinerge receptoren. De plexus mesentericus kan worden gestimuleerd door neuronale factoren (serotonine en dopamine), neurocrines (substantie P, motiline en cholecystokinine) en GI peptiden (gastrine en VIP).

Verschillende systemen kunnen een effect geven:

1. Extrinsieke parasympatische neuronen (van de n. Vagus en zenuwen in het bekken) zijn voornamelijk excitatoir, maar soms ook inhibitoir.

2. De meeste vagale vezels projecteren op enterische neuronen.

3. Extrinsieke sympathische postganglionaire zenuwvezels zorgen voor inhibitie van de motiliteit.

Constipatie (obstipatie)

Constipatie (obstipatie) komt veel voor bij ouderen. Constipatie kan worden veroorzaakt door: overstimulatie van het sympathische zenuwstelsel, inhibitie van het parasympatische zenuwstelsel, significant te veel resorptie van water in de dikke darm of een gebrek aan een significante massa (met water en vet) in het lumen. Deze fysiologische effecten kunnen worden gegenereerd door veroudering, comorbiditeit en/of medicatiegebruik.

Constipatie bijwerkingen kunnen optreden bij tricyclische antidepressiva (te vervangen met SSRI’s), opiaten, calciumkanaalblokkers (“ met ACE-remmers of beta-blokkers) en antacida (“ met protonpompremmers). Constipatie kan optreden door idiopathische vertraagde passage, anatomische dysfunctie van de sfincter door een rectocele of bekkenbodem hernia of door cognitieve problemen. Constipatie bij de ziekte van Parkinson wordt gekarakteriseerd door verminderde relaxatie van de anale sfincter. Ook kunnen neurologische afwijkingen van de plexus mesentericus constipatie geven.

Patiënt-gerelateerde factoren als te weinig inname van water of gebrek aan lichamelijke activiteit hebben ook een invloed. Tegenwoordig zijn er weinig mensen die voldoende vezels (10 gram) eten per dag. Een aangepast vezelrijk dieet voor een aantal maanden zou de darmfunctie kunnen verbeteren. Voor patiënten met chronische constipatie zijn psyllium-vezelrijke producten de beste keuze van therapie. Dit geeft wel abdominale distensie en flatulentie de eerste weken van therapie.

Als een vezelrijk dieet niet voldoende werkt of bij langzame peristaltische activiteit kunnen osmotische laxantia worden voorgeschreven. Lactulose, lactitol en sorbitol zijn suiker-derivaten die de water secretie in de darm verhogen via osmose, leidend tot een vergrote massa in het lumen, waarmee de peristaltiek in het colon wordt gestimuleerd. Oraal toegediende lactulose wordt nauwelijks opgenomen door het GI-kanaal en verhoogt de pH, wat binnen drie dagen leidt tot verhoogde motiliteit en een verbeterde consistentie van de ontlasting. Sorbitol is een hyperosmotische laxantia en wordt voornamelijk als klysma voorgeschreven aan patiënten met functionele constipatie.

Stimulerende (contact) laxantia bevatten senna en bisacodyl, die de plexus mesentericus kunnen stimuleren. Andere middelen zorgen voor accumulatie van elektrolyten en water in het lumen door aan te grijpen op de Na-K-pomp. Deze laxantia zijn niet geschikt voor dagelijks gebruik en worden alleen voorgeschreven bij acute constipatie, leidend tot een zachte, semi-vloeibare ontlasting binnen 6 à 12 uur.

Weekmakers als sodium docusaat glycerol of sodium docusaat sorbitol, zijn rectaal-toegediende detergentia die de oppervlaktespanning van de ontlasting verlagen, waardoor er een verhoogde opname is van vetten en water in de feces. Dit leidt tot een zachtere ontlasting en vergemakkelijkte passage door de darm. Dit wordt vooral voorgeschreven bij patiënten met (sub)acute constipatie, die persen tijdens de uitdrijving moeten vermijden.

Fecale incontinentie

Fecale incontinentie is het verlies van de controle om rectale inhoud op te houden of te evacueren. Pathofysiologisch is er meestal sprake van verslechterde sfinctercontractie en verminderde sensitiviteit van het rectum bij distensie door feces. Een verminderde cognitie (dementie), neurologische afwijking (stroke, MS, ruggenmerg transsectie), verminderde mobiliteit, colonziekten (diarree, prikkelbare darmsyndroom), sfincter incompetentie, chemotherapie en overmatig gebruik van antimicrobiële middelen kan leiden tot fecale incontinentie. Dit kan worden behandeld met een vezelrijk dieet, fysiotherapeutische biofeedback training, chirurgie van de bekkenbodemspieren en loperamide om de feces consistentie te verbeteren.

Darmaandoeningen

De psychologische factoren van diarree zijn:

• Te veel stimulatie van het parasympathische systeem

• Remming van het sympathische systeem

• Aanwezigheid van bacteriën en virussen

• Te veel secretie van water en elektrolyten, met als gevolg irritatie van het gastrointestinale stelsel.

Opiaten verlagen de peristaltiek van de motor activiteit terwijl ze gelijkertijd de pylorische, ileocolische en anale sfincter tonus verhogen. Het verhoogd segmentale contracties van de dikke en dunne darm waarbij de ontlasting langer onderweg is en de weerstand toeneemt in het lumen. Morfine en codeine zijn opiaten en erg effectief voor diaree.

Inflammatoire darmziekte (IBD)

Inflammatoire darmziekte (IBD) wordt in twee categorieën onderverdeeld: de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Bij de ziekte van Crohn is er transmurale ontsteking en de vorming van granulomen overal in het gastrointestinale stelsel. Bij colitis ulcerosa daarentegen is de ontsteking meer diffuus en kunnen er ulcers op het rectum worden aangetroffen.

Ontstaanswijze van een IBD

Een inflammatoire darmziekte ontstaat als er schade is aan de mucosa van het gastrointestinale stelsel waarbij de integriteit van deze barrière wordt verminderd. Chronische of herhaaldelijke aantasting van bacteriën of antigenen leiden tot stimulatie van inflammatoire processen. Activatie van antigen presentig cellen promoten de differentiatie van T helper cellen. Vervolgens activeren de T helper cellen een macrofaag die uiteindelijk TNF alfa afgeeft. Doordat de macrofagen zijn geactiveerd worden inflammatoire cytokinen uitgescheiden waardoor er nog meer ontsteking ontstaat.

Behandeling

De behandeling van een inflammatoire darmziekte bestaat vaak uit aminosalicylaten. Het precieze werkingsmechanisme van aminosalicylaten is onbekend. Deze medicijnen worden gegeven aan patiënten met milde symptomen en na de gevolgde therapie ziet met afgenomen terugvallen van de ziekte. Patiënten die acute aanvallen hebben van een inflammatoire darmziekte, erg ziek zijn of aan intraveneuze toediening krijgen worden behandeld met glucocorticoiden.

Methotrexaat remt het dihydrofolaat reductase enzym door er competitie mee aan te gaan. Dit geneesmiddel heeft bij een lage dosis anti-inflammatoire eigenschappen. Methotrexaat geeft stimulatie van adenosine receptoren wat een afgenomen expressie en transcriptie geeft van allerlei inflammatoire cellen, vooral interleukines en TNF alfa.

Azathioprine is een immunomodulator en dient als een alternatief voor corticosteroïden. Azathioprine remt de celproliferatie en geeft remming van de natural killer cel activiteit en van de cytotoxische T cel functie. Infliximab is een anti-TNF die vaak gebruikt wordt bij de behandeling van Morbus Crohn. Infliximab is een antilichaam dat bindt aan TNF alfa, waardoor TNF alfa inactief wordt.

Nauseau

Misselijkheid is een gevoel in de maagstreek, soms omschreven als de neiging tot braken. Braken is het krachtig uitstoten van de maaginhoud, meestal ongewild. Dit komt door gelijktijdig samentrekken van ademhalingsspieren, diafragma en buikspieren, terwijl de slokdarm ontspant. Het is anders dan rumineren (moeiteloos opgeven van voedsel direct na slikken) en regurgeren (moeiteloos terugstromen van (voedsel met) maagzuur). Veel mensen hebben ervaring met misselijkheid en braken, de ervaring hangt erg af van de ideeën van de patiënt. Meestal gaat de misselijkheid vanzelf over, waardoor de meeste mensen vinden dat misselijkheid (met braken) geen goede reden om naar de huisarts te gaan. De huisarts ziet dus slechts een klein deel van de mensen met klachten, waarbij vrouwen vaker de huisarts opzoeken dan mannen, zelfs als zwangerschap apart wordt geregistreerd. Bij zuigelingen komt braken vaak voor, in het begin door voedingsproblemen en later door infecties (vooral urineweginfecties en otitis media). Er zijn ook congenitale aandoeningen die doen braken, zoals pylorusstenose. Cyclisch braken noemt men migraine abdominale, de oorzaak is onbekend.

Pathofysiologie

Braken is een mechanisme om schadelijke stoffen uit het lichaam te krijgen, hier werken zien, ruiken en proeven, maar ook chemoreceptoren in de slokdarm, aan mee. Het wordt geregeld via het braakcentrum, dat signalen krijgt van de cortex cerebri, het cerebellum (evenwicht), de nucleus tractus solitarius (informatie maag-darm kanaal) en de chemoreceptoren. Dit gaat via verschillende transmitters: dopamine, histamine, acetylcholine en serotonine. Misselijkheid zorgt voor vertraagde maagfunctie (minder motiliteit en secretie en meer speekselvorming).

Misselijkheid wordt chronisch genoemd als het langer dan 4 weken duurt. De indeling van oorzaken gaat als volgt:

• Stoornis in maag-darmstelsel
• Stoornis in centrale zenuwstelsel
• Stoornis in evenwichtsorgaan
• Intoxicatie of medicatie-bijwerkingen
• endocriene of metabole stoornis
• Psychogeen
• Overig

Oorzaken in het maag-darmstelsel kunnen overal in het stelsel zitten, niet alleen in het maag-darmkanaal maar ook in organen die aan de spijsvertering bijdragen zoals de pancreas, galblaas en lever. Vooral infecties (bijvoorbeeld gastro-enteritis), disfunctie en afsluiting leiden tot misselijkheid. Bij een gestoorde maagfunctie staan ook andere klachten zoals zuurbranden en een vol gevoel op de voorgrond. De klacht kan functioneel zijn (functionele dyspepsie) maar ook op een duodenitis of gastritis wijzen. Let hierbij op een H. pylori-infectie en eventuele tumoren.

Oorzaken in het centrale zenuwstelsel komen vaak door infecties (meningitis) of verhoogde intra-craniële druk en zorgen vaak ook voor hoofdpijn. Stoornissen in het evenwichtsorgaan zoals zeeziekte, ortitis media en labyrintitis geven histamine af aan het braakcentrum. Voor misselijkheid na medicatie zijn veel verklaringen: het irriteert de mucosa (zoals aspirine en NSAID) of het beïnvloed de zuursecretie of maagmotiliteit, waarna de chemo- en baroreceptoren in maag en duodenum signalen afgeven. Er zijn zeer veel middelen die op deze manier misselijkheid en braken veroorzaken, naast medicatie ook alcohol, cannabis en radio/chemotherapie. Endocriene en metabole stoornissen zorgen voor misselijkheid omdat chemische afwijkingen in het bloed worden opgemerkt door de chemoreceptor trigger zone van het braakcentrum. Meestal is de oorzaak zwangerschap, maar het kan ook een diabetische ketoacidose (endocrien) of uremie (metabool) zijn. Psychische oorzaken als boulimie zorgen dat braken bewust wordt opgewekt, maar emotionele reacties zoals angst kunnen ook ongewild braken geven. Overige oorzaken zijn onder andere cardiale aandoeningen of een acuut glaucoom. Ook anticipatoir braken (het braken omdat je iets met braken associeert, bijvoorbeeld het zien van de verpleegkundige die de chemotherapie altijd toedient) hoort hierbij.

De meest voorkomende oorzaak bij volwassenen is een gastro-enteritis, bij kinderen is dit een bovensteluchtweginfectie. Als er geen oorzaak wordt gevonden, wordt medicatie tegen de misselijkheid en het braken gegeven nadat ernstige aandoeningen zijn uitgesloten.

De anamnese

Let bij de voorgeschiedenis op ziektes als diabetis, maligniteiten en nierfunctiestoornissen, vraag ook naar eventuele buikoperaties (meer kans op ileus). Bij het braaksel moet op de aard worden gelet (kleur, geur, smaak en samenstelling). Een rode kleur wijst op een proximale bloeding, een zure smaak op een distaal probleem en een bittere smaak op galproblemen. Een fecale geur wijst op darmobstructie, een rotte op necrose door een carcinoom of bacteriële overgroei. Bij onverteerd voedsel zit de oorzaak in de oesophagus. Bij een intra-cranieel proces wordt vaak explosief gebraakt. Acuut ontstaan is vaak onschuldig, maar kan op ileus, myocardinfarct of meningitis duiden. Chronisch is vaak intoxicatie of chronische maag-darmziekte. Let op het verband tussen braken en voedselinname. Voor het ontbijt wijst op zwangerschap, alcoholmisbruik en intra-craniele druk. Na de maaltijd wijst op ulcus of gastroparese (door diabetes, maagoperatie of peritonitis), maar ook op gal- of pancreasproblemen. Hoe langer de tijd tussen eten en braken, hoe distaler de oorzaak. Bij psychogeen braken is het vaak tijdens of vlak na de maaltijd. Vraag bij verdenking de psychische en sociale anamnese uit. Ook de medicatie-anamnese is erg belangrijk, deze kan net als teveel nicotine acuut braken veroorzaken. Vraag ook naar zwangerschap en of er andere mensen dezelfde klachten hebben (voedselvergiftiging).

Een veel voorkomend begeleidend verschijnsel is buikpijn voorafgaand aan het braken, let hierbij op de locatie. Als de pijn in de maagstreek zit, wijst dit op een gastritis of ulcus. Zit de pijn in de rechteronderbuik, dan wijst dat op appendicitis. Zit de pijn in de rechterbovenbuik, denk dan aan de galwegen of hepatitis. Andere begeleidende verschijnselen zijn diarree (gastro-enteritis), hoofdpijn (migraine of hersenaandoening zoals meningitis), duizeligheid (evenwichtsorgaan) en acute dyspneu en pijn op de borst (hartlijden of een dreigend infarct). Als het gepaard gaat met hoesten, is het braken vaak een teken van astma of pneumonie. Denk bij gewichtsverlies aan een maligniteit, obstructie of eetstoornis.

Het lichamelijk onderzoek

Let bij het algemene onderzoek op geelzucht, koorts (infectie) en uitdroging. Begin het buikonderzoek met inspectie: is er distensie (overspanning) of zichtbare peristaltiek (wijst op pylorusspasme). Doe dan auscultatie, waarbij je let op toegenomen peristaltiek (ontsteking of obstructie). Afwezige peristaltiek wijst op een ileus. Daarna komt palpatie, waarbij op drukpijn en de locatie ervan wordt gelet. Rechter bovenkwadrant wijst op cystitis of galweg-stoornissen, epigastrio afzakkend naar rechteronderbuik op appendicitis. Een pylorusstenose kan een voelbare zwelling geven. Doe alleen neurologisch onderzoek bij verdenking op afwijkingen in de hersenen of evenwichtsstoornissen.

Aanvullend onderzoek

Bloedonderzoek op hemoglobine (anemie), serumamylase (pancreatitis), serumureum/creatinine (uremie/dehydratie) en leverenzymen (lever- of galwegaandoening), eventueel ook een zwangerschapstest. Bij chronische misselijkheid door een gastro-enteritis wordt de feces onderzocht naar wormeieren of cysten. Bloed in de feces heeft geen voorspellende waarde. Om een ileus uit te sluiten bij hevige, acute buikpijn wordt een X-abdomen gedaan, bij verdenking op pneumonie een X-thorax. Bij verdenking op galstenen of intrahepatische processen wordt een echo aangevraagd.

3% van de patiënten wordt doorgestuurd, waarna complex aanvullend onderzoek wordt gedaan. Met oesofagogastroduodenoscopie worden oesofagus-, maag- en duodenumafwijkingen opgespoord. Een maagledigingsonderzoek onderzoekt de maaglediging, welke bij diabetes en sclerodermie vaak verstoord is. Bij verdenking op cerebrale afwijkingen wordt een CT/MRI van de hersenen gemaakt. Bij verdenking op meningitis wordt een lumbaalpunctie gedaan.

Braken

Braken wordt voornamelijk centraal geregeld door de chemoreceptor trigger zone (CTZ) en het braakcentrum. Dit braakcentrum regelt het braakreflex, wat kan worden geactiveerd door:

• sensorische input van het CTZ (zoals bij een dysfunctionele sfincter)
• medicatie zoals cytotoxische middelen en L-DOPA
• pijn/geuren/nare aanzichten/emoties via hogere breincentra
• het evenwichtsorgaan

De signalen naar het braakcentrum zijn vooral acetylcholinersch en muscarinisch. Het braakreflex bestaat hoofdzakelijk uit het sluiten van de pylorus en het samentrekken van de maag. Braken kan nare gevolgen zoals uitdroging en electrolytendisbalans veroorzaken. Anti-emetics remmen het braakcentrum of het maag-darmkanaal door een van de receptoren te blokkeren (dopamine D2, serotonine 5HT3 en choline).

Werking van de medicatie

Metoclopramide blokkeert zowel dopamine als serotonine receptoren. Het remt de D2-receptoren in het maag-darmkanaal en zorgt zo voor versnelde maaglediging. Net als domperidone werken ze ook in op het CTZ, waar ze de braakneiging onderdrukken. Het voordeel van domperidone is dat het wel bij het CTZ kan, maar niet door de bloed-brein barrière (het CTZ ligt hier buiten), waardoor het weinig neurogene bijwerkingen heeft.

Ondanseton en granisetron zijn serotonine-antagonisten. Ze werken vooral in op de nervus vagus, die de input van misselijkheidscentra naar het braakcentrum brengt. Door de serotoninereceptoren te remmen, wordt er minder acetylcholine aangemaakt en naar het CTZ gestuurd, waardoor het CTZ minder geactiveerd wordt.

Antihistamines zoals cyclizineworden vooral gebruikt bij zwangerschapsmisselijkheid en wagenziekte. De manier waarop het werkt is nog onbekend, maar het grijpt aan op de signalen van het evenwichtsorgaan naar het CTZ en heeft daarnaast ook een verdovend effect. Hierdoor zijn verwardheid en verdoving bijwerkingen.

Bij misselijkheid door chemotherapie wordt dexomethasone ingezet. Ook hiervan is het mechanisme nog onbekend, maar waarschijnlijk heeft het te maken met de synthese van prostanoid, preventie van contact van giftige chemotherapie met de medulla oblongata of activatie van receptoren in de nucleus tractus solitarius van de medulla.

Neurokinine is een G-gekoppelde receptor in het centrale en perifere zenuwstelsel en draagt bij aan de activatie van het braakreflex. Aprepitant is een antagonist van dit medicijn en wordt bij chemotherapie gegeven om acute en verlate misselijkheid te voorkomen. Het middel werkt erg goe tegen misselijkheid maar heeft veel bijwerkingen en conflicten met andere medicatie.

Anticholinerge medicijnen werken in op de gladde spieren van het maag-darmkanaal. Verschillende medicijnen zijn cholinerg en zorgen dus voor braakneigingen, welke door de anticholinerge medicijnen weer onderdrukt worden. Voorbeelden van cholinerge medicijnen zijn pilocarpine (bij sjörgren) en cholinesterase remmers. Voorbeelden van anticholinerge medicijnen zijn scopolamine en middelen tegen bronchoconstrictie en dystonie. Bijwerkingen van deze middelen zijn constipatie, een droge mond en buikpijn.

Motiline is een hormoon dat door de dunne darm wordt geproduceerd en voor peristaltiek zorgt. Macrolide antibiotica zoals erythromycine hebben een vergelijkend effect en verminderen het braken, maar wegens een snelle tolerantie zijn ze lastig inzetbaar als medicijn tegen puur het braken.

Reflux ziekte

10% van de mensen heeft wel eens last van dysfagie, onder andere door reflux. De belangrijkste factoren voor reflux zijn te weinig speeksel, slechte peristaltiek in de oesophagus, verminderde druk op de LES (lower oesophageale sphincter), meer relaxatie LES, vertraagde maaglediging en toegenomen maagzuur. De therapie is voornamelijk gericht op het verminderen van het maagzuur, het verbeteren van de maagmotiliteit of de druk van de LES verhogen. Normaal worden de onderstaande zuurremmers vaak zonder aanvullend onderzoek gegeven, bij indicatie wordt een 24-uurs pH peting of een endoscopie voor de mucosale ontsteking gedaan.

Behandelingen

De minst invasieve therapie zijn antacida, die aluminium, calcium of magnesium bevatten, waarbij de laatste vaak voor diarree zorgt. Vaak wordt een combinatie van aluminium en magnesium gegeven. De antacida helpen ook bij het herstelproces van oesofagitis. Een sterker middel is de H2-antagonist, wat eerst alleen bij maagulcers maar tegenwoordig ook bij reflux wordt gegeven. In verband met tolerantie moet de dosis soms verhoogd worden. Het sterkte middel is de protonpomp remmer (PPI), waarbij meer dan 95% van de mensen met reflux binnen 12 weken genezen, al moeten ze wel een PPI of H2-antagonist blijven slikken om een recidief te voorkomen.

Sucralfate en andere mucosabeschermers zorgen ervoor dat er een beschermende laag op de buitenkant van de ulces komt, waardoor deze niet door het zuur van de maag wordt beschadigd en kan openbarsten. Daarnaast zorgen ze voor de remming van de zuurproductie. Bijwerkingen zijn constipatie, misselijkheid, huidreacties en bezoaren (stenen in de maag of darmen).

Behandeling van oesofaguscarcinoom

Alarmsymptomen bij een oesofaguscarcinoom zijn passagestoornissen, vermagering, ernstig braken, hematemesis/melena, anemie in combinatie met reflux/dyspepsie. Doe bij deze symptomen een endoscopie. Bij de diagnose 'carcinoom' wordt de TNM (ingroei, lymfkliermetastasen en afstandsmetastase) en de operabiliteit van de patiënt vastgesteld (leeftijd, comorbiditeit etc). Hierbij wordt UES (endoscopische ultrasonografie) gebruikt, samen met PET en CT (voor eventuele metastasen). Doe vooral een CT-thorax en een echo van de cervicale lymfeklieren. Bij een premaligne fase bij een barrett-oesofagus wordt endoscopische chirurgie toegepast. Bij hooggradige dysplasie wordt gewerkt met fotodynamische therapie. Bij een submucosale ingroei wordt alsnog een chirurgische resectie toegepast omdat er anders 50% kans is op lokale lymfkliermetastasen.

Bij een grote tumoren zonder metastasen wordt naar een radicale resectie gestreefd met een curatieve instelling. Dit gaat via thoracotomie in de proximale oesofagus en transthoracaal of transhiataal voor de distale oesofagus. Bij een type III carcinoom kan ook een totale maagresectie worden verricht. Neo-adjuvante therapie wordt alleen in studieverband gegeven, adjuvante therapie is niet bewezen werkzaam en wordt afgeraden wegens de bijwerkingen. Bij keuze voor een palliatieve instelling wordt wel chemo of radiotherapie (langdurig) gegeven. Ook kan er eventueel stentplaatsing verricht worden om de passageklachten te verminderen (dit vooral bij een korte levensverwachting). Uitwendige radiotherapie op metastasen verlengt de levensverwachting, doe dit bij patiënten met een langere levensverwachting (meer dan 3 maanden). De systemische werkzaamheid van chemotherapie bij palliatieve behandeling is niet bewezen en dus geen standaardbehandeling van een gemetasteerd oesofaguscarcinoom.

Bij een hoog cervicaal oesofaguscarcinoom werd er vroeger altijd een larynxestirpatie gedaan, met veel complicaties voor patiënt. Chemotherapie lijkt minstens even goede resultaten te halen en minder bijwerkingen.

Maagzweer

Een maagzweer of maagulcer wordt meestal veroorzaakt door H. pylori, teveel maagzuur, teveel pepsine en te weinig beschermend maagslijmvlies. Daarnaast kunnen NSAID's, stress, radiatie en chemotherapie ze veroorzaken.

Bismuth compounds zijn een therapie voor ulcers die zowel h. pylori bestrijden als een beschermende slijmvlieslaag om de ulcer heen maken. Ze werken niet als monotherapie en worden vaak met protonpomp remmers of H2-receptorantagonisten gegeven. Ze werken ook als behandeling tegen misselijkheid en diarree. Korte bijwerkingen zijn verkleuring van de tong en feces, op lange termijn kan encephalopathie optreden, dus wordt het middel slechts korte tijd gegeven.

De meest gegeven behandeling tegen H. pylori is de triple therapy: een protonpomp remmer en 2 soorten antibiotica, meestal clarithromycine en amoxycilline. Bij de quadruble therapie wordt een protonpomp remmer gegeven met een bismuth compound, tetracycline en metronidazol. De quadruble wordt vaak niet gegeven omdat veel H. pylori inmiddels resistent zijn tegen metronidazol. Na 2 weken moet met de therapie worden gestopt, anders worden de bijwerkingen te groot. Na H. pylori therapie kan verhoogde zuurproductie ontstaan, waardoor mensen last krijgen van reflux, maar ook hartbranden en reflux-oesofagitis.

De lever

De lever krijgt het meeste bloed van de vena porta. Het grootste deel van het rectum draineert niet op de vena porta maar op de vena cava inferior. De belangrijkste functies van de lever zijn de regulatie van de vet, eiwit en koolhydraat matabolismes, maar het speelt ook een rol bij hormonen en drugs. Daarnaast maakt de lever gal, dat helpt bij excretie van stoffen, maakt de lever bloedstollingseiwitten en slaat het ijzer en vitamines op.

Leverziektes

Leverfalen kan verschillende oorzaken hebben, waaronder hepatitis en alcoholische leverziektes. Het eindresultaat is cirrose en een 'fatty liver', waardoor er intrahepatische obstructie en verminderde leverfunctie is. De enige behandeling is levertransplantatie, maar er zijn wel andere behandelingen voor de complicaties. Deze complicaties zijn:

• Portale hypertensie is een te hoge druk in de vena porta door obstructie in de lever, waardoor er minder metabole activiteit en medicijnklaring is. Daarnaast kan het lijden tot dilatatie en ruptuur van de oesophageale venen, dit heet oesophageale varices. Medicatie tegen portale hypertensie is terlipresinne, somatostatin en ocreotide om het gastro-intestinale kanaal te vertragen en beta-blokkers tegen de hypertensie. Ook kan een TIPS (transjugular intrahepatic protosystemic shunt) als bypass in de lever worden geplaatst.

• Oesophageale varices

• Ascites is abnormaal bocht in de buikholte, dit kan ontstaan door portale hypertensie, verminderde albumineproductie in de lever of verminderde leverklaring en daardoor hyperaldosteronisme. Ascities verhoogt de kans op spontane bacteriële peritonitis (SBP), zeker in combinatie met cirrose. De behandeling bestaat uit verminderde waterintake, meer zout en water excretie door de nier, bijvoorbeeld met diuretica, albumine therapie en een bypass in de lever (TIPS) om portale hypertensie te verminderen. Ook wordt prophylaxis tegen SBP gegeven: norfloxacin.

• Encephalopathy is een verminderde mentale status door een verhoogde serum ammoniaconcentratie. Dit kan komen door verhoogde ammonia intake of verminderde ammonia omzetting in de lever. Behandeling bestaat uit verminderde ammonia inname, lactulosae medicatie (dit verzuurd het darmlumen waardoor ammonia in ammonium wordt omgezet) en neomycine medicatie (werkt tegen de bacteriën die eiwitten in ammonia omzetten).

Hepatitis

Hepatiti zijn virussen die de lever aandoen. Dit kan acuut zijn (eventueel met necrose) of chronisch. Er zijn 5 soorten, A tot E, met elk een eigen incubatietijd en window. Acute hepatitis C ontstaat in de eerste 6 maanden na de infectie, meestal zijn de symptomen mild en aspecifiek (verminderde eetlust, moeheid, soms icterus). Als de infectie langer dan 6 maanden aanhoudt, is de infectie chronisch. Vaak is er dan geen icterus en wordt de infectie per toeval ontdekt. Bij onbehandelde patiënten ontwikkeld slechts een derde binnen 20 jaar cirrose. Wel zijn er vaak algemene symptomen zoals koorts, spier- en gewrichtspijn, hoofdpijnen etc.

Interferonen markeren geïnfecteerde cellen door aan het celmembraan van met virus geïnfecteerde cellen te binden. Pegylated interferonen werken beter omdat ze minder worden geklaard, deze worden als therapie tegen hepatitis B,C en D gebruikt. Ze hebben wel bijwerkingen zoals koorts, hoofdpijn en spierpijn, het wordt vaak samen met paracetamol gegeven. Voor hepatitis B wordt ook lamivudine gegeven, een transscriptase inhibitor. Bijwerkingen zijn hoofdpijn, moeheid, misselijkheid en insomnia. Adefovir heeft een vergelijkbare werking maar het virus wordt minder snel resistent. Dit wordt vooral tegen chronische hepatitis B gebruikt. Bij hepatitis C wordt ook ribavirine ingezet, wat de virale messenger RNA synthese remt. Ook dit geeft bijwerkingen als hoofdpijn en koorts, maar ook CNS verstoringen zoals depressie, insomnia en angst.

Pancreas

De pancreas ligt intraperitoneaal en heeft een belangrijke rol in de vertering en opname van voedsel. De endocriene pancreas wordt gevormd door de eilandjes van Langerhans. De endocriene functie van de pancreas is het uitscheiden van insuline en glucagon. De exocriene pancreas bestaat uit acinair cellen die het pancreassap uitscheiden. Het pancreassap bevat een aantal enzymen zoals;

• Een oplossing van bicarbonaat en fosfaat dat het pH neutraliseert

• Alfa-amylase dat koolhydraten afbreekt

• Lipase wat verantwoordelijk is voor het afbreken van vetten in vetzuren

• Nuclease breekt nucleine zuur af

• Proteolytische enzymen voor de vertering van eiwitten

Als het voedsel is aangekomen in het duodenum, scheidt de wand van het duodenum cholecystokinin (CCK) en gastrische inhibitoire peptides (GIP) af in de circulatie. De functie van CCK is het stimuleren van enzymen van de pancreas in de darm. De functie van GIP is het stimuleren van de secretie van insuline in de circulatie.

Pancreatitis

Een pancreatitis geeft een afgenomen functie van de pancreas, waarbij er vettige diaree ontstaat en een toegenomen waarden van glucose in het bloed. Een pancreatitis gaat vaak gepaard met pijn en wordt meestal veroorzaakt door galstenen of alcohol. Als de enzymen van de pancreas niet goed kunnen worden uitgescheiden in het duodenum door bijvoorbeeld een steen, kan het schade en obstructie geven van het weefsel van de pancreas.

Ontsteking van de pancreas

Als de enzymen van de pancreas niet goed kunnen worden uitgescheiden in het duodenum, kan dit schade en obstructie geven van het weefsel van de pancreas. Een afgenomen functie van de pancreas kan resulteren in vettige diaree met toegenomen waardes van glucose. Dit wordt pancreatitis genoemd wat gepaard gaat met pijn. Een acute pancreatitis ontstaat meestal door galstenen en alcohol. Ook medicijnen zoal; diuretica, immunosuppressiva, antibiotica en selectie3vef serotonine heropname remmers (SSRIs) kunnen de oorzaak zijn van een acute pancreatitis.

Behandeling

Om te voorkomen dat het maagzuur in het duodenum komt moet er niet worden gevast of door een behandeling met octreotide of protease remmers. Als er insufficientie is van de exocriene pancreas is een behandeling met enzymen van de pancreas gewenst om een goede vertering te behouden. Pancreatine bestaat onder andere uit lipase, protease en amylase. Pancreatine tabletten worden voorgeschreven aan patiënten waarbij de vertering niet goed verloopt door een niet goed werkende pancreas. Als ook de endocriene functie van de pancreas is gestoord, wordt ook insuline toegediend.

Wat is Farmacodynamica?

Farmacodynamica gaat over de werking van een medicijn op het lichaam. De interactie tussen liganden en receptoren is het belangrijkste onderwerp in de farmacodynamica. Liganden zijn stoffen die binden aan een receptor. Elke receptor in het lichaam heeft interactie met een endogene ligand.

Agonisten zorgen voor een respons van een receptor. De intrinstieke activiteit van een volle agonist is 1. Naast volle agonisten zijn er ook partiële agonisten. Deze hebben een kleiner effect op de receptor. De intrinsieke activiteit van een partiële agonist ligt tussen de 0 en de 1. Antagonisten geven geen reactie van de receptor, maar blokkeren deze voor agonisten. Zo inhiberen ze dus de werking van agonisten. De intrinsieke activiteit van een antagonist is 0.

Om een stabiel ligand-receptorcomplex te vormen zijn er vier typen bindingen die tussen de twee moleculen kunnen ontstaan:

• Vanderwaalskrachten: zwakke bindingen tussen positieve en negatieve ladingen.

• Waterstofbindingen: binding tussen een waterstofatoom en een zuurstof-, stikstof- of zwavelatoom.

• Ioninteracties: bindingen tussen atomen met tegengestelde lading.

• Covalente bindingen: sterkste binding tussen twee atomen door het delen van de electronen.

Liganden kunnen op humane doelen of op non-humane doelen werken. De humane doelen zijn eiwitten en nucleïnezuren. Onder de eiwitten vallen receptoren, enzymen, ion-kanalen, transporters en pompen. Als liganden aan iets anders binden dan een receptor, heet dit non-specifieke of aspecifieke binding.

G-eiwit gekoppelde receptors hebben een extracellulair deel waar liganden aan binden en een intracellulair deel om een effect te genereren. Ze bestaan uit een α, β, en γ subunit. In rust is GDP gebonden aan de α-subunit. Bij binding met een agonist verandert GDP in GTP, waardoor de receptor activeert. Vervolgens activeert de α-subunit een membraan gebonden enzym. Deze geeft het signaal verder door en genereert een cellulaire respons. Tot slot wordt de receptor inactief door hydrolyse van GTP naar GDP+. Ze reageren binnen secondes.

Nucleaire receptors veranderen van conformatie na binding met een ligand. Hierdoor ontstaan er complexen met andere eiwitten en kunnen ze aan DNA binden voor genexpressie. Ze bestaan uit 5 domeinen. Het N-eind regulerende domein heeft een activerende functie, onafhankelijk van de ligand. Het DNA-bindende domein bindt aan specifieke DNA sequenties. De hinge regio verbindt het DNA-bindende domein met het ligand-bindende domein. Het ligand-bindende domein heeft een tweede activatie functie, afhankelijk van de ligand. Tot slot is het C-terminale domein belangrijk bij het sorteren van eiwitten. Ze reageren binnen uren.

Ligand-gestuurde ion kanalen bestaan uit 2 α-subunits, 2 β-subunits en een γ-subunit. In rust zijn de kanalen gesloten. Na binding met een agonist gaan ze open. Hierdoor vindt er een directe ion uitwisseling plaats. Ze reageren binnen milliseconden.

Kinase receptoren zitten in het celmembraan en bestaan uit een extracellulair deel, een transmembraan deel en een intracellulair deel. Door ligandbinding verandert de receptorconformatie en binden ze aan andere kinasereceptoren. Hierdoor vindt fosforylering plaats en ontstaat een cellulaire respons. Ze reageren binnen minuten.

Enzymen kunnen op veel verschillende manieren handig zijn voor medicatie:

• Ze kunnen een substraat in een bepaald product omzetten: normale conversie of biotransformatie.

• Ze kunnen een medicijn activeren. Als het anders een bepaald orgaan niet kan passeren of onstabiel is, wordt een prodrug gegeven.

• Ze kunnen competitie zijn voor endogene substraten. Hierdoor is het normale product minder aanwezig. Als het enzym een grotere voorkeur heeft voor het omzetten van het medicijn, heet dit competitieve inhibitie.

• Ze kunnen werken als receptor.

Transport eiwitten werken voor moleculen en ionen die anders niet door een celmembraan kunnen. Er zijn zosel uniporters (transport voor één molecuul), als symporters (transport voor twee moleculen dezelfde kant op) als antiporters (uitwisselaars). Transport met de concentratiegradiënt mee kost geen energie. Actief transport tegen de concentratiegradiënt in kost wel energie (ATP).

Ligand-receptor interactie is gebasseerd op het principe van Ehrlich: een medicijn heeft geen werking, tenzij het gebonden is. De meest eenvoudige interactie tussen ligand en receptor gaat puur via associatie (hechting) en dissociatie (loslating). De evenwichtsconstante Ka:

Ka = (K_-1 / K₊₁) of [L][R] / [LR]

met K_-1 = dissociatieconstante

K₊₁ = associatieconstante
[L] = concentratie vrije liganden
[R] = concentratie vrije receptoren
[LR] = concentratie ligand-receptor complexen

De affiniteit van een receptor wordt weergeven als (K₊₁/ K_-1). Dit is dus omgekeerd evenredig met de Ka.

De binding tussen een ligand en een receptor kan worden weergegeven in een grafiek. De totale binding is een som van de [LR] en de aspecifieke binding. De curve van de specifieke binding of de [LR] benaderd een maximum als alle receptoren zijn bezet.

• Occupancy: binding van een ligand, zowel antagonist als agonist, aan een receptor. Deze Pa wordt weergeven als: Pa = [L] / (Ka +[L])

• Affiniteit: hoe makkelijk bindt een ligand aan een receptor. Een ligand die bindt aan zijn receptor bij een lage concentratie heeft een hoge affiniteit. (Ka=affiniteit als de helft van de receptoren bezet zijn)

• Reversibel: de chemische binding kan makkelijk los gaan. Agonisten zijn altijd reversibel.

• Irreversibel: de chemische binding is zo sterk dat er geen loslating plaats vindt. Irreversibele liganden blokkeren de receptor altijd.

De werking van een medicijn wordt meestal weergeven in een dosis-respons curve. De grootte van het effect E van een ligand wordt weergeven in de volgende berekening:

E = (εRt[A]) / (Ka + [A])
met ε = efficacy of intrinsieke activiteit
Rt = receptordichtheid
[A] = concentratie van agonist
Ka = affiniteit voor de receptor

Efficacy: grootte van het effect van een ligand na binding. Tussen 1(agonist) en 0(antagonist).

Potency (EC50): [A] waarbij 50% van het maximale effect wordt bereikt. Afhankelijk van de affiniteit en efficacy.

Er kunnen meerdere liganden op één receptor werken:

• Competitief antagonisme: een agonist en een antagonist willen op de zelfde plek aan een receptor binden, waardoor de potency van de agonist lager wordt.

• Non-competitief antagonisme: een agonist en een irreversibele antagonist willen op de zelfde plek aan een receptor binden, maar na binding met een antagonist blijft de receptor bezet. Hierdoor wordt de efficacy lager, maar de affiniteit van de agonist niet.

• Partiële agonist: geeft slechts een gedeeltelijke reactie in vergelijking met een volle agonist. Door een partiële agonist toe te voegen zal eest de respons hoger worden dan bij enkel een volle agonist, want er zijn nog genoeg vrije receptors. Als ze gaan competeren, zal de respons wel lager worden en zal de partiële agonist zich gedragen als competitieve antagonst.

• Inverse agonist: bindt op dezelfde plek als een agonist, maar heeft een omgekeerde werking.

Slechts zelden bindt een ligand aan slechts één type receptor. Selectief active medicijnen hebben een hoge affiniteit voor slechts één type receptor en hebben dus een hoge specificiteit. Deze medicijnen zijn echter heel moeilijk te maken, omdat de meeste endogene liganden op meerdere receptortypes werken. De therapeutische index geeft aan wat de verhouding is tussen het gewenste effect en de bijwerkingen van ee medicijn. Het wordt gedefinieerd als TD50/ED50, waarbij TD50 de [A] is waarbij 50% van de bijwerkingen optreden.

Cellen kunnen in reactie op de intensiteit van een signaal besluiten om hun sensitiviteit voor een signaal aan te passen. Dit gaat via een locaal feedback mechanisme, wat het aantal receptors aan kan passen. Downregulatie van het aantal receptors is de oorzaak van het fenomeen tachyphylaxis of desensatie. Dit is het minder gevoelig zijn voor een medicijn bij lang of veel gebruik. Hierdoor wordt het gewenste effect minder en moet de benodigde dosis omhoog. Het tegenovergestelde van tachyphylaxis is supersensitiviteit. Hierbij is er een abnormaal verhoogde respons op stimulatie. Dit kan plaats vindenbij meerdere malen blootstelling aan een medicijn.

[toc]

Absorptie bij kinderen

TRC Pharmacology Database PEDIATRICS

Er bestaan een aantal verschillen in de absorptie van kinderen ten opzichte van volwassenen. Wanneer medicatie gebruikt wordt bij kinderen wordt de voorkeur gegeven aan het oraal geven van het medicijn. Intramusculaire medicatie en dermale medicatie hebben een relatief klein oppervlak en geven een grotere kans op schade aan deze organen. Het grootste gedeelte van de gastro-intestinale tractus is al genoeg ontwikkeld om een goede absorptie plaats te laten vinden. Penicilline wordt geabsorbeerd doordat de pH in de maag van neonaten erg alkalisch is. Wanneer er levensbedreigende aandoeningen spelen moeten neonaten juist nooit oraal de medicatie toegediend krijgen. De intestinale motiliteit van kinderen is hoger, waardoor de resorptie van lipofiele stoffen vaak ook hoger is bij kinderen dan bij volwassenen.

Distributie bij kinderen

TRC Pharmacology Database PEDIATRICS

Neonaten hebben in vergelijking met volwassenen een groot gehalte aan water in het lichaam en een laag gehalte aan vet. De meeste medicijnen worden beter verdeeld bij kinderen dan bij volwassenen.

De bloed-hersenbarrière bij kinderen

TRC Pharmacology Database PEDIATRICS

De bloed-hersenbarrière scheidt het centrale zenuwstelsel van de circulatie bij volwassenen. De astrocyten vormen deze bloed-hersenbarrière die bestaat uit endotheel. Bij volwassenen zijn er tight junctions aanwezig tussen de astrocyten en het endotheel. Bovendien kunnen lipofiele stoffen de bloed-hersenbarrière snel passeren, maar water, glucose en ionen moeten de barrière via specifiek actief of passief transport passeren. Bij kinderen is de bloed-hersenbarrière nog niet volledig ontwikkeld tot een leeftijd van zes maanden, waardoor sommige medicijnen deze barrière kunnen passeren terwijl dit bij volwassenen niet het geval is.

De plasma-eiwit binding bij kinderen

TRC Pharmacology Database PEDIATRICS

Bij kinderen tot één jaar oud zijn er hogere concentraties van het medicijn in het vrije serum te vinden dan dat het aan eiwit gebonden is. Dit komt door een lagere concentratie van bindingseiwitten in de circulatie. Voorbeelden van medicatie bij deze kinderen zijn antibiotica zoals sulfonamides en ampicilinne.

Metabolisme bij kinderen

TRC Pharmacology Database PEDIATRICS

Medicijnen worden over het algemeen omgezet in de lever, maar ook in de longen, darmen, nieren en in het bloed. De enzymen die hiervoor verantwoordelijk zijn, zijn nog niet actief of deficiënt bij neonaten. De enzymen in de lever die zorgen voor de transformatie van de medicijnen zijn fase één en fase twee enzymen. De fase één enzymen zorgen voor oxidatie, reductie en hydrolyse. De fase twee enzymen zorgen voor conjugaties. Wanneer de kinderen tussen de zes maanden en puberteit zijn, hebben de P450 enzymen in de lever juist een twee keer zo hoge activiteit als bij volwassenen. De glucoronidatie, sulfatie en acetylactie reacties zijn vanaf het derde of vierde levensjaar gelijk aan die van een volwassene.

De halfwaardetijd bij kinderen

TRC Pharmacology Database PEDIATRICS

De biotransformatie van medicijnen bij kinderen is vaak langzamer, waardoor de halfwaardetijd ook langer duurt dan bij volwassenen. Bovendien is de renale excretie snelheid bij kinderen lager dan bij volwassenen, waardoor de halfwaardetijd bij kinderen ook langer duurt dan bij volwassenen. In tegenstelling tot een verlenging van de halfwaardetijd is de serumconcentratie van het medicijn wel hoger bij kinderen dan bij volwassenen, waardoor de halfwaardetijd weer korter zou zijn dan bij volwassenen.

Excretie bij kinderen

TRC Pharmacology Database PEDIATRICS

De renale bloedstroom en filtratie van de glomeruli van kinderen is lager dan bij volwassenen. Wanneer het kind een leeftijd van vijf tot twaalf maanden bereikt, vindt maturatie van de renale bloedstroom plaats. Wanneer het kind een leeftijd van zeven maanden bereikt, vindt ook maturatie van de resorptie in de tubuli plaats.

Dosis van medicatie bij kinderen

TRC Pharmacology Database PEDIATRICS

Het is voor sommige medicijnen van belang om een bepaald percentage van de volwassen dosis voor een kind te berekenen. Dit kan aan de hand van de schaal van Denekamp. Het is belangrijk dat deze schaal van Denekamp corrigeert voor een abnormale lengte of gewicht van een kind. De schaal van Denekamp bestaat uit verschillende kolommen, namelijk kolom A, kolom B, kolom C en kolom D. In kolom A staat de leeftijd van het kind weergegeven. In kolom B staat het gewicht van het kind aangegeven. In kolom C staat het percentage van de volwassen dosis weergegeven en tenslotte in kolom D staat de lengte in centimeters van het kind weergegeven.

Metabolisme lever

Medicijnen en bijbehorende metabolieten worden ook verwijdert uit het lichaam via het metabolisme. Belangrijkste plek van metabolisatie is de lever. Metabolisme vindt echter ook op andere plaatsen in het lichaam plaats en betekend niet altijd de inactivatie van het medicijn.

Er zijn verschillende soorten enzymen verantwoordelijk voor metabolisme:

• Hepatische microsomale enzymen: oxidatie en conjugatie van lipofiele medicatie

• Hepatische non-microsomale enzymen: acteylatie, sulfatie, GSH, alcohol dehydrogenase en hydrolyse

• Extrahepatische enzymen: oxidatie, conjugatie en hydrolyse in de systemische circulatie

Biotransformatie

Biotransformatie is het omzetten van een stof in een andere stof. Deze transformatie kan op verschillende manieren:

• Biotransformatie in een inactief product

• Bio-inactivatie

• Voorbereiding op eliminatie (meestal polaire verbindingen)

• Biotransformatie in een actief product

  • Pro medicijn

  • Actief metaboliet

De activiteit van het metaboliet enzymsysteem wordt in twee groepen ingedeeld:

• Fase 1 reactie: voornamelijk voorbereiden op renale excretie en fase 2 reacties door middel van oxidatie, reductie en hydrolyse.

• Fase 2 reactie: conjugatie door het toevoegen van een deeltje door middel van glururonidation en sulfatie, waardoor er vaak inactieve producten ontstaan.

CYP enzymen

De meeste fase I reacties worden veroorzaakt door het cytochroom P450 microsomale oxidatie systeem. De CYP 1,2 en 3 families metaboliseren lipofiele medicatie. De andere enzymen syntheseren of degraderen andere lipofiele componenten als cholesterol, galzuren en hormonen.

• Inductoren: medicijnen die de activiteit van microsomale enzymen verhogen en zo de klaring door de lever verbeteren. Dit effect is na 2 dagen voor het eerst te zijn, maar het maximale effect wordt pas na meer dan een week bereikt.

• Inhibitoren: medicijnen die de activiteit van microsomale enzymen blokkeren en zo de klaring van de lever verminderen. Inhibitoir effect is meteen na toediening van de eerste dosis te zien en het maximale effect wordt bereikt bij de steady-state concentratie.

First pass effect

Bij orale toediening wordt het medicijn via het portale bloedsysteem naar de lever vervoerd, voor het in de systemische circulatie komt. Medicijnen die door de lever gemetaboliseerd worden zullen hierdoor last krijgen van het first-pass metabolisme. De fractie in de systemische circulatie is lager dan de dosis die ingespoten werd. Doordat er ook metabolische enzymen in de darmen zelf zitten, kan er ook al metabolisme plaastvinden voor het medicijn bij de lever komt.

Metabolische activiteit is afhankelijk van:

• Leeftijd

• Cardiac output

• Aantal actieve levercellen

• Genetische polymorfismes: hierdoor heeft elk individu een unieke combinatie enzymen

• First-pass effect

• Geslacht

Galexcretie

Een klein deel van de medicijnen die worden gemetaboliseerd door de lever worden via gal geëxcreteerd. Dit gaat vervolgens via de darmen met de faeces het lichaam uit, na hydrolyse in de darmen. Het medicijn kan echter ook worden heropgenomen en dus weer naar de lever worden vervoerd via de portale circulatie. Deze heropname heet enterohepatische circulatie en veroorzaakt een reservoir van hercirculerende medicijnen en verlenging van medicijnwerking.

Metabolisme in verschillende bevolkingsgroepen:

• Kinderen: bij neonaten hebben metabolietenzymen een verminderde activiteit of zijn ze deficiënt. Na 6 maanden tot de puberteit hebben de oxidatieve P450 enzymen juist een 2x zo hoge activiteit als bij volwassenen. Deze P450 groeien naar normale volwassen activiteit in de puberteit. Andere enzymen voor glucuronidatie, sulfatie en acetylatie matureren al op 3 of 4 jarige leeftijd.

Over het algemeen geldt bij kinderen dat de medicijnen door een langzamere biotranformatie en lagere renale excretie een langere half-waarde tijd hebben. Daarentegen is het wel zo dat er meer vrije fractie van het medicijn en en er dus meer geëlimineerd kan worden.

• Ouderen: ouderen hebben een verminderde levermassa, een verminderde bloedflow door de lever en minder werkzame levercellen, waardoor het metabolisme minder snel is. De fase 2 metabolietenzymen zijn nog vrij goed werkzaam, in tegenstelling tot de fase 1 enzymen. De afname van metabolisme is klinisch van belang, omdat medicatie of langer werkzaam kan zijn of juist niet of later actief wordt (prodrugs).

• Zwangere vrouwen: veranderingen in enzymactiviteit tijdens de zwangerschap is waarschijnlijk gerelateerd aan hormonale veranderingen. CYP3A4 heeft een verhoogde werking tijdens de zwangerschap (hydroxylatie) net als CYP2D6. De invloed van de zwangerschap op specifieke medicatie is verschillend en kan zowel geen verandering opleveren als een hoger of lager metabolisme.

[toc]

Volgorde:

1. Probleem van de patiënt.

2. Evaluatie bestaande therapie (effectiviteit, bijwerkingen, therapietrouw).
   Effectiviteit:

3. Behandelingsmogelijkheden (indicatiegericht).

4. Selecteer de geschikte behandeling gericht op de patiënt (selecteer uit de groep een middel en ga na of dit middel geschikt is voor deze patiënt (contra-indicaties, bijwerkingen) en kies vorm, dosis en doseerfrequentie).

5. Definitieve behandeling en patiënteninformatie.

6. Plan controle en vervolg (werking, bijwerking, therapietrouw).