TRC - Pharmacology - Cardiologie

Hartfalen

Hartfalen wordt gedefinieerd als een complex van symptomen als gevolg van het falen van de pompfunctie van het hart door verminderde preload, afterload of contractiliteit. Het lichaam is door de verminderde pompfunctie niet in staat om genoeg bloed rond te pompen om aan de metabole behoeften van het lichaam te voldoen. Hierdoor worden cardiale en neurohumorale compensatiesystemen geactiveerd. In het begin zal dit de systemische perfusie herstellen, maar chronische compensatie leidt tot oedeem en een verhoogde arteriële bloeddruk. Hierdoor verhogen de afterload en preload en zal het hartfalen verslechteren.

Bij systolisch linker hartfalen is er een verminderde ejectiefractie die veroorzaakt wordt door verminderde contractiliteit van het gedilateerde ventrikel. Bij diastolisch linker hartfalen kunnen de ventrikels minder gevuld worden door verminderde complicatie van de wand of door terugvloed bij een nietgoed werkende hartklep. Geïsoleerd rechterhartfalen komt zelden voor, maar het RV kan zich dan niet goed legen door bijv. pulmonale hypertensie. Vaak is het een vicieuze cirkel, linker hartfalen veroorzaakt stuwing in de longvenen, waardoor pulmonale hypertensie ontstaat. Het rechter hart moet harder werken om deze druk te overwinnen en het bloed naar deze zwakke linker ventrikel te pompen. Er ontstaat moeheid, dyspneu en verminderd inspanningsvermogen. Op een gegeven moment kan het rechterhart het niet meer aan en ontstaat er stuwing in de vena cava, waardoor weer oedeem ontstaat.

Hartfalen gaat samen met neurohumorale compensatie. Door een verlaagde bloeddruk in de sinus carotis en aortaboog wordt het sympathische zenuwstelsel en het RAAS-systeem geactiveerd, wat leidt tot verhoogde hartslag, vasoconstrictie en water/zout retentie. De afterload wordt groter waardoor op lange termijn de perfusie van organen minder wordt. Door de waterretentie wordt bovendien de preload verhoogd. Hiervoor zal de hartspier zich aanpassen d.m.v. remodelling. Dilatatie en hypertrofie is de aanpassing van het hart, met de bedoeling de CO te kunnen handhaven.

Angiotensine II bind aan AT1 en AT2 receptoren die op de hartspiercellen en fibroblasten aanwezig zijn. De gestimuleerde AT2 receptoren laten collegenase vrij, dit enzym verknipt het collageen dat tussen de spierbundels aanwezig is. Doordat de spierbundels verzwakt zijn is er dilatatie van de hartspier mogelijk. AT1 receptoren stimuleren daarna de productie van collageen, en de spierbundels worden in een nieuwe setting weer aan elkaar gehecht. Dilatatie van het hart leidt tot een verdunning van de hartwand. Doordat de druk in de ventrikels hetzelfde blijft, ontstaat er een verhoogde spanning over de wand.

De behandeling van hartfalen is erop gericht acute decompensatie en remodelling te voorkomen en om symptomen van vermoeidheid, oedeem, dyspneu en stuwing te verlichten. Dit kan bewerkstelligd worden door de CO te verhogen en de ventriculaire druk te verlagen. De workload van het hart moet verlaagd worden en de sympathische input en RAAS-systeem moeten geïnhibeerd worden. Naast deze farmacologische behandeling moet ook het dieet verbeteren (minder vocht- en zoutintake) en meer beweging.

Mogelijkheden hiervoor zijn:

• Diuretica: loop diuretica of thiazides vaak voor symptomatische behandeling terwijl spironolactone (aldosteron receptor antagonist) vaak gebruikt wordt voor de behandeling van latere stadia van hartfalen

• ACE-remmers: dit is de basis van de therapie, geïndiceerd voor alle klassen hartfalen. Verlichten symptomen en verhogen de overleving door het verlagen van de preload, afterload en remodelling.

• Angiotensine-II antagonisten: geïndiceerd voor alle typen hartfalen wanneer ACE-remmers niet getolereerd worden.

• Bètablokkers: verminderen de neurohumerale respons. Vormen de standaard behandeling bij stabiele patiënten met linker ventrikel falen.

• Cardiale glycosides: positief inotroop effect, verbeterd de CO. Wordt enkel gebruikt als de reguliere behandeling geen effect heeft of als er sprake is van atriale fibrillatie en een hoge ventriculaire respons.

Hypertensie

De volgende 3 factoren spelen een belangrijke rol in de regulatie van de bloeddruk; CO, bloedvolume en perifere vaatweerstand. CO hangt af van de hoeveelheid bloed die in het hart aankomt, dus van de preload of capaciteit van de venen. Het bloedvolume wordt gereguleerd door het RAAS systeem, de resulterende verhoging van aldosteron en ADH zorgt voor het vasthouden van Na+ en water. Atrial Natriuretic Peptide (ANP) is een belangrijk hormoon voor het verlagen van de bloeddruk en wordt geproduceerd in het rechteratrium. Het zorgt voor Na+ excretie en het blokkeren van aldosteron. Ook zorgt het voor perifere vasodilatatie.

Een hoge bloeddruk is een bloeddruk boven de 140/90 mmHg. De oorzaak van primaire hypertensie is onbekend. Secundaire hypertensie kan ontstaan door endocriene, neuronale of renale oorzaken. Hypertensie geeft geen symptomen maar kan op de lange termijn leiden tot een toegenomen linkerventrikel spiermassa. Een hypertrofisch hart heeft meer zuurstof nodig en kan daardoor relatieve ischemie veroorzaken. Verder kan door de verhoogde bloeddruk eerder atherosclerose optreden.

De behandeling van hypertensie bestaat uit:

• Non-farmacologische behandeling: Stoppen met roken, afvallen, voldoende bewegen en dieetmaatregelen.

• Diuretica: excretie van water

• bètablokkers: HR & Co verlagen, renine productie door de nieren verminderen.

• Calcium-antagonisten.

• ACE-remmer.

• Vasodilatoren.

Hoe de behandeling er precies uit ziet is afhankelijk van de kenmerken van de patiënt. Meestal wordt er gekozen voor diuretica en bètablokkers met ACE-remmers als alternatief.

Angina pectoris

Angina Pectoris is de meest voorkomende vorm van chronische ischemische hartziekte. Meestal wordt het veroorzaakt door een atherosclerotische vernauwing van de coronairarteriën, maar het kan ook optreden door spasmen van de coronairarteriën. De therapie is erop gericht om de verhouding tussen zuurstofbehoefte en -aanbod te verbeteren.

Mogelijke therapie van AP:

• Vasodilatatie door calcium antagonisten of nitraten.

• Verlaging van contractiliteit, hartslag en cardiac output door bètablokkers, nitraten en calcium antagonisten.

• ACE-remmers om een myocardinfarct te voorkomen.

• Aspirine of platelet aggregratie inhibitors om trombose en infarct te voorkomen.

• Lipide verlagende middelen zoals statines om progressie van atherosclerose te vertragen.

Aritmieën

Een aritmie is een afwezig of abnormaal hartritme met een abnormale of irregulaire hartslag. Aritmieën kunnen onderverdeeld worden in afwijkingen in pulsgeneratie en afwijkingen met pulsconductie. Ze kunnen ontstaan in de atria of AV-knoop (supraventriculair) zoals bij AV-blok, re-entry circuits, atriale flutter of atriumfibrilleren. Afwijkingen in de ventrikels zijn re-entry circuits, conductie blokkades en torsades de pointes. Voor meer hierover zie anti-aritmica. Bij atriumfibrilleren wordt niet elke stimulatie doorgegeven aan het ventrikel. Bij ventrikelfibrillatie variëren de pieken in hoogte en frequentie. Bij ventriculaire tachycardie zijn er snelle asynchrone complexen.

Trombose

Trombose kan een arteriële afsluiting veroorzaken, waardoor een myocardinfarct, ischemie of een longembolie kan ontstaan. De belangrijkste oorzaak is endotheelschade, bijvoorbeeld door atherosclerose. Risicofactoren zijn: immobilisatie, operatie, trauma, zwangerschap, roken, orale contraceptie, leeftijd en maligniteiten. Verder spelen genetische risicofactoren zoals mutaties in de genen voor proteïne C en S, factor V Leiden en protrombine een rol. Mogelijke behandeling bij een vergroot risico op trombose (profylactisch):

• Thrombocyten-aggregatie remmers

• Orale anti-coagulantia

• Trombolytica

ACE-remmers

Werkingsmechanisme

Deze remmen het angiotensine converting enzyme (ACE) dat angiotensine I omzet in angiotensine II. Het effect hiervan is een verlaagde bloeddruk door vasodilatatie en natriumverlies door een afname van aldosteron, een afgenomen sympathische tonus en minder hypertrofie van het hart zowel direct als indirect (meer groei-inhiberende factoren door een verhoogd bradykinine). Daarnaast remmen ACE-remmers ook de afbraak van bradykinine. Bradykinine is een vaatverwijder die de vorming van NO, prostaglandine E₂ en I₂ bevordert. Het effect is vaatverwijding en remming van de groei van het ventrikel en van gladde spiercellen in de vaatwand. Door perifere vaatverwijding neemt de voor- en nabelasting van het hart af en daalt de bloeddruk, terwijl het hartminuutvolume toeneemt of gelijk blijft.

Toepassingen

ACE-remmers zijn de 1^e keus behandeling bij chronisch hartfalen, meestal in combinatie met een diureticum en digoxine. Daarnaast zijn ze geïndiceerd bij angina pectoris en hypertensie.

Bijwerkingen

De bijwerkingen zijn over het algemeen licht en zijn hypotensie (duizeligheid), nier-insufficiëntie, hyperkaliëmie en prikkelhoest. NSAIDs inhiberen ACE-remmers en deze mogen niet samen voorgeschreven worden. Daarnaast moeten ACE-remmers vanwege de hyperkaliëmie niet tegelijk met kaliumsparende diuretica worden gegeven.

Er zijn maar weinig verschillen in effectiviteit en bijwerkingen tussen de verschillende ACE-remmers captopril, enalapril en perindopril.

• Captopril is de ACE-remmer die wordt voorgeschreven voor secundaire profylaxe na een myocardinfarct.

• Perindopril wordt voorgeschreven bij stabiel coronair vaatlijden bij patiënten met een myocardinfarct en revascularisatie in de voorgeschiedenis. Perindopril kost meer dan enalapril en captopril.

Aldosteron antagonist

Werkingsmechanisme

Spironolacton is een specifieke antagonist van de mineralocorticoïde receptor in de distale tubuli en verzamelbuizen van de nier. Na binding treedt een conformatieverandering op. Hierdoor wordt de werking van aldosteron tegen gegaan en spironolacton heeft dus een natriuretisch en kaliumsparend effect. Spironolacton werkt ook in op de aldosteronreceptoren in het hart. Het gaat myocardfibrose en proliferatie van fibroblasten tegen waardoor verdere remodelling en dysfunctie voorkomen kan worden na een myocardinfarct.

Toepassingen

Hypertensie met oedeem, hyperaldosteronisme (1^e keus), levercirrose met ascites, ernstig hartfalen (verbetering van de overleving en onderhoudstherapie).

Bijwerkingen

Hyperkaliëmie, dehydratie en hyponatriëmie. Door zijn structuur kan spironolacton een interactie aangaan met andere steroïden, waardoor gynaecomastie, impotentie, hirsutisme en verstoringen in de menstruatiecyclus kunnen optreden. Andere bijwerkingen zijn klachten van de tractus digestivus en het centrale zenuwstelsel. Spironolacton vormt interacties met ACE-remmers, AT₁-antagonisten, NSAIDs en cyclosporine (immunosuppressivum).

Anti-aritmica

De behandeling van aritmieën kan op twee manieren: ritme-control en rate-control. Bij ritme-control is het doel een normaal sinusritme te verkrijgen. Dit kan verkregen worden door defibrillatie waarna verder behandeld moet worden met een klasse I anti-aritmicum en anti-thromboliticum. Eventueel moet hypertensie ook behandeld worden omdat dit vaak de onderliggende oorzaak van de aritmieën is. Rate-control heeft als doel de hartfrequentie te vertragen, en dit kan met een pacemaker, bètablokkers, digoxine en verapamil. De dosis van deze behandeling is moeilijk te bepalen en de patiënten hebben vaak ernstige bijwerkingen. Een succesvolle behandeling van re-entry tachycardie is chirurgische ablatie van het gebiedje dat de re-entry veroorzaakt. Ventriculaire fibrillatie vereist acute defibrillatie en vaak ontvangen patiënten met dit probleem een pacemaker. Naast het onder controle krijgen van de aritmieën is het belangrijk om te voorkomen dat er een trombus ontstaat, de patiënten worden daarom behandeld met aspirine of orale anticoagulantia.

Werkingsmechanisme

• Klasse I anti-aritmica: membraanstabiliserende middelen die inwerken op het natriumkanaal.

  • Klasse Ia anti-aritmica verlengen de actiepotentiaal. Een voorbeeld daarvan is disopyramide.

  • Klasse Ib anti-aritmica hebben alleen effect bij een snelle hartslag. Ze verkorten de actiepotentiaal en de refractaire periode. De geleiding van pulsen wordt sneller waardoor re-entries stoppen.

  • Klasse Ic anti-aritmica blokkeren het natriumkanaal het meeste van de drie. Ze hebben geen invloed op de actiepotentiaal, maar onderdrukken de depolarisatie waardoor de geleiding afgeremd wordt. Ook duurt de refractaire periode langer.

• Klasse II anti-aritmica: bètablokkers. Zie verderop.

• Klasse III anti-aritmica: blokkeren kaliumkanalen waardoor de repolarisatie verlengd wordt. Ook de actiepotentiaal wordt verlengd, echter niet in rust. De geleidingssnelheid verandert niet. Klasse III anti-aritmica voorkomen re-entry aritmieën. Een voorbeeld is amiodaron dat de SA-knoop, de refractionaire periode en de geleiding via AV-knoop en bundels van His vertraagt. De halfwaardetijd is 20-100 dagen, wat betekend dat de werking nog lang voortduurt ook al is de medicatie al gestopt.

• Klasse IV anti-aritmica: calcium-antagonisten (zie verder). Adenosine is geen zuiver klasse IV middel, maar wordt daar wel ingedeeld. Het vertraagt de geleiding in de AV-knoop.

Toepassingen

• Klasse I anti-aritmica: disopyramide is geïndiceerd bij de profylaxe van atriumfibrillatie en -flutter, de orale behandeling van ventrikeltachycardieën en als profylaxe en behandeling van supraventriculaire tachycardieën. Het heeft een parasympatisch effect (geen invloed op sinusritme of AV-knoop conductie), is negatief inotroop en geeft een verhoogde perifere vaatweerstand. Indicaties voor klasse Ib anti-aritmica zijn ventrikeltachycardieën, symptomatische premature ventrikelslagen en ter preventie van ventrikelfibrilleren. Indicaties voor klasse Ic anti-aritmica zijn levensbedreigende ventrikeltachycardieën of –fibrillaties en atrium-fibrillatie.

• Klasse II anti-aritmica: 1^e keus bij de behandeling van adrenerge aritmieën, daarnaast geïndiceerd bij verschillende tachycardieën.

• Klasse III anti-aritmica: amiodaron is geïndiceerd bij ventrikeltachycardie of ventrikelfibrilleren, vooral bij acute ischemie. Het kan ook gebruikt worden bij atriumfibrilleren.

• Klasse IV anti-aritmica: adenosine is geïndiceerd bij paroxismale supra-ventriculaire tachycardieën, waarbij het re-entrycircuit doorbroken wordt en het sinusritme kan herstellen.

Bijwerkingen

Groot nadeel is dat een behandeling met anti-aritmica nieuwe of andere aritmieën kan veroorzaken. Daarnaast vertragen ze de AV-geleiding, bij een toch al slechte geleiding kan dit tot een blok leiden. Sommige anti-aritmica zijn ook negatief inotroop.

• Klasse Ia anti-aritmica geven verlenging van de repolarisatie, waarbij extra polymorfe ventriculaire slagen kunnen optreden (‘torsade de pointes’). Daarnaast ook neurologische bijwerkingen zoals duizeligheid, visus- en gehoorstoornissen, spraakstoornissen en verwardheid. Specifieke bijwerkingen disopyramide: tweede- of derdegraads AV-blok, (verergering) hartfalen, levensbedreigende ventriculaire (tachy)aritmieën door sterke verlenging van het QT-interval en/of 'torsade de pointes'.

• Bij klasse III anti-aritmica kunnen eveneens extra polymorfe ventriculaire slagen optreden. Daarnaast ook neurologische klachten zoals bovengenoemd bij klasse I. Andere bijwerkingen zijn bradycardie en een blokkade van het hart, en verder schildklier-afwijkingen, depositie in de cornea, longziekten, leverproblemen en huidpigmentatie.

• Klasse IV anti-aritmica : blozen, beklemmend gevoel op de borst, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, dyspneu, bradycardie, asystole, AV-blok, ventriculaire extrasystolen of tachycardieën.

Anticoagulantia

Werkingsmechanisme

• Heparine wordt geproduceerd in mestcellen en is aanwezig op endotheel. Na binding met antithrombine wordt het actief en remt het de stollingsfactoren II en X. De vorming van fibrine uit fibrinogeen wordt hierdoor geïnhibeerd. Het wordt meestal gegeven in ongefractioneerde vorm of als low molecular weight heparin (LMWH).

• Coumarinederivaten: verlagen de beschikbaarheid van vitamine K, waarvan de synthese van een aantal stollingsfactoren afhankelijk is. Coumarinederivaten inhiberen de enzymen die nodig zijn voor het reduceren van vitamine K, waardoor er minder beschikbaar is. Een voorbeeld is fenprocoumon.

Toepassingen

• Heparine wordt gebruikt als profylaxe en therapie van trombose (bij therapie als inleiding op een coumarinederivaat). De toedieningsweg is parenteraal.

• Coumarinederivaten: fenprocoumon wordt gebruikt bij de preventie en behandeling van arteriële en veneuze thrombo-embolie.

Bijwerkingen

• Heparine: de belangrijkste bijwerking is bloeding, andere bijwerkingen zijn osteoporose en thrombocytopenie

• Coumarinederivaten: de belangrijkste bijwerking is bloeding. Verder zijn er veel interacties met andere geneesmiddelen, waar rekening mee gehouden moet worden.

Angiotensine II (AT2)-antagonisten

Werkingsmechanisme

Angiotensine II-antagonisten blokkeren de werking van angiotensine II door aan de receptor te binden. AT1-antagonisten binden specifiek aan het subtype 1 van de angiotensine-receptoren. Hierdoor wordt vasoconstrictie geïnhibeerd, aldosteron komt niet vrij en het effect op de nieren neemt af. Het verschil met ACE-remmers is dat ze niet bradykinine beïnvloeden en dat angiotensine II sterk verhoogd raakt. Bovendien wordt angiotensine II ook door andere enzymen dan ACE gevormd. Voorbeelden zijn losartan en irbesartan.

Toepassingen

Geïndiceerd bij hartfalen, hypertensie en wordt gebruikt als alternatief van ACE-remmers. Losartan is specifiek geïndiceerd bij hypertensie met linkerventrikelhypertrofie, ter verkleining van het risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, en type 2 diabetes met proteïnurie, ter vertraging van de progressie van nierlijden. Irbesartan is specifiek geïndiceerd bij nefropathie bij hypertensie en type 2 diabetes mellitus.

Bijwerkingen

Bijwerkingen van losartan zijn duizeligheid en hyperkaliëmie. Bijwerkingen van irbesartan zijn vermoeidheid, een verhoogd plasmacreatininekinase, duizeligheid en misselijkheid. Ook kunnen orthostatische hypotensie en spierpijn voorkomen.

Bètablokkers

Werkingsmechanisme

Bètablokkers maken de post-synaptische cellen van het CZS minder gevoelig voor stimulatie. β₁-receptoren zijn vooral aanwezig op myocardcellen. β₂-receptoren bevinden zich in de luchtwegen en in de bloedvaten. Stimulatie van de β-receptoren leidt tot: tachycardie, verhoogd hartminuutvolume, verhoogde geleidingssnelheid en een kortere refractionaire periode. β₂-receptor stimulatie zorgt voor dilatatie van bronchioli, vasodilatatie en tachycardie. Het blokkeren van deze receptoren zal dus leiden tot de omgekeerde effecten. Hierdoor wordt de vraag naar zuurstof in de myocyten verlaagd. Het blokkeren van alleen de β₁-receptoren (selectief) heeft de voorkeur omdat het alleen invloed heeft op het hart en niet op de longen. In de longen veroorzaken bètablokkers bronchospasme. Voorbeelden zijn propanolol (niet selectief), carvedilol (niet selectief, ook β₁-receptorblokker) en metoprolol (selectief).

Toepassingen

De indicaties voor bètablokkers zijn: angina pectoris, acute coronaire syndromen, hartfalen, hypertensie en aritmie. Specifieke indicaties voor propanolol zijn ter preventie van mortaliteit en een secundair myocardinfarct en na een eerder myocardinfarct, aortastenose en hypertrofische obstructieve cardiomyopathie.

Bijwerkingen

Bijwerkingen van niet-selectieve bètablokkers zijn dyspneu, provocatie van astma-aanvallen, koude handen en voeten, prikkelgeleidingsstoornissen, ongewenste bloeddrukdalingen, orthostatische hypotensie, hypoglykemie, vermoeidheid, duizeligheid, hoofdpijn, visus-stoornissen en impotentie. Selectieve bètablokkers hebben minder bijwerkingen.
 

Calcium antagonisten

Werkingsmechanisme

Alle calcium antagonisten hebben negatieve chronotrope en negatieve dromotope effecten. Zij blokkeren de influx van calcium en hierdoor neemt ook de calciumrelease door het sarcoplasmatisch reticulum af. Hierdoor neemt de contractie van het myocard af. Verder wordt de elektrische impuls in de SA- en de AV-knoop minder snel voortgeleid. Het effect van calcium antagonisten op gladde spieren in de vaten leidt tot vasodilatatie.

Toepassingen

Indicaties voor calciumantagonisten zijn angina pectoris en hypertensie, calciumantagonisten zijn gecontraindiceerd bij hartfalen (door negatief inotroop effect). Bij stabiele angina pectoris komt de toepassing van calciumantagonisten pas in aanmerking indien met bètablokkers en/of nitraten onvoldoende resultaat wordt verkregen. Indien coronaire spasmen de enige oorzaak zijn van de aanvallen, zijn calciumantagonisten de middelen van eerste keus.

Bijwerkingen

Bijwerkingen bestaan uit hoofdpijn, duizeligheid en sufheid door de vasodilatatie. Verder kunnen hypotensie, palpitaties, gastro-intestinale klachten en enkeloedeem ontstaan. De combinatie met alfablokkers moet vermeden worden vanwege het risico op hypotensie, hartfalen en geleidingsproblemen.

Voorbeelden:

• Verapamil: phenylalkylamine. Geïndiceerd bij aritmieën, onderhoudsbehandeling van stabiele AP (met contraindicatie bètablokkers), hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, eventueel bij hypertensie en ter voorkoming van reïnfarcten na een doorgemaakt myocardinfarct indien behandeling met een bètablokker niet in aanraking komt.

• Diltiazem: benzothiazepine. Geïndiceerd bij AP t.g.v. spasmen van de coronair-arteriën, de onderhoudsbehandeling van stabiele AP en bij licht tot matige essentiële hypertensie.

• Nifedipine: dihydropyridine. Heeft dezelfde werking maar werkt vooral in glad spierweefsel van coronaire en perifere arteriën. Hierdoor neemt coronaire doorbloeding toe en daalt de perifere weerstand. Wordt gebruikt bij stabiele AP en essentiële hypertensie.

Hartglycoside

Werkingsmechanisme

De drie belangrijkste werkingen zijn:

1. Positief inotroop: verhoogde contractibiliteit van myocard.

2. Negatief dromotroop: vertraagt AV-conductie, filter functie van de AV-knoop tegen hoge stimulatie.

3. Negatief chronotroop: verlaagd sinusritme.

1 en 2 ontstaan door een verhoogde calciumconcentratie in het myocard. Hartglycosides binden aan de Na/K-ATPase pomp en inhiberen deze, waardoor natrium intracellulair beschikbaar blijft voor uitwisseling met calcium. Hierdoor wordt meer calcium opgeslagen in het sarcoplasmatisch reticulum. Voor elke actiepotentiaal is een hoger aantal calcium-ionen beschikbaar, waardoor de geleidingskracht van het myocard en het slagvolume toenemen. Verder ontstaat een verlengde actiepotentiaal en rustfase waardoor de geleidingssnelheid verlaagt. Het negatief chronotrope effect ontstaat door verhoging van de sensitiviteit van de baroreflex, door het inhiberen van de vagale tonus en sympathische invloeden.
Een voorbeeld is digoxine, dat de plasmaconcentraties norepinefrine en renine verlaagt (deze zijn verhoogd bij hartfalen).

Toepassingen

Geïndiceerd bij supraventriculaire ritmestoornissen zoals boezemfibrilleren en –fladderen en bij hartfalen met insufficiënte contracties bij normale therapie.

Bijwerkingen

Bijwerkingen zijn GI-problemen (anorexie, misselijkheid en braken), cardiale symptomen (ventriculaire extrasystolen, AV blok) en neurale symptomen (moeheid, hoofdpijn en duizeligheid).

Statines

Werkingsmechanisme/toepassingen

Eerste keus medicatie bij een te hoog LDL. Verlagen het risico op hart- en vaatziekten. Ze verlagen de synthese van cholesterol in de lever door het inhiberen van hepatisch HMG-CoA reductase. Dit leidt tot up-regulatie van LDL-receptoren in hepatocyten, verhoogde verwijdering van apoE en apoB-lipoproteïnen uit de circulatie, en een verlaging van synthese en secretie van lipoproteïnen vanuit de lever. Dit leidt tot een verlaging in het totaal cholesterol en een verlaging in de triglycerides. Statines zorgen voor reparatie van endotheel, verlaagde inflammatie en stabilisatie van onstabiele atherosclerotische plaques, waardoor het cardiovasculaire risico daalt. Een voorbeeld is simvastatine.

Bijwerkingen

Bijwerkingen zijn uit hoofdpijn, maagklachten, moeheid, griep-achtige symptomen en myalgie.

Lisdiuretica en Thiazidediuretica

Werkingsmechanisme

Diuretica verhogen de excretie van natrium in de nier, waardoor ook water wordt uitgescheiden. Dit leidt tot vermindering van het plasma volume, extracellulaire vloeistof, cardiac output en dus verlaging van de bloeddruk. Er zijn twee soorten diuretica die gebruikt worden bij hartfalen.

• Lisdiuretica werken in de opstijgende lis van Henle waar ze de Na/K/2Cl-cotransporter blokkeren. Een voorbeeld is furosemide. Dit inhibeert bijna geheel de reabsorptie van natrium, kalium en chloor-ionen. Hierdoor daalt de NaCl-concentratie en wordt minder water geresorbeerd. Verder veranderen lisdiuretica het potentiaal verschil tussen het apicale en het basale membraan. Daarnaast zorgen lisdiuretica voor verhoogde renale bloedstroom en venodilatatie.

• Thiazide diuretica: Werken in de distale tubulus waar ze de Na/Cl-cotransporter inhiberen. Een voorbeeld is hydrochloorthiazide. De NaCl-concentratie in de tubule blijft hoog waardoor meer water wordt uitgescheiden.

Toepassingen

Furosemide en hydrochloorthiazide worden gebruikt bij hartfalen om symptomen van oedeem en dyspneu te verlagen door de preload te verlagen.

Bijwerkingen

Belangrijkste bijwerkingen van lisdiuretica zijn hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hyperuremie (jicht), contractie alkalose en vermindering in nierfunctie als gevolg van ondervulling (vooral bij ouderen). Dehydratie kan vooral bij ouderen en kinderen leiden tot trombo-embolische processen of collaps. Ook hepatische encefalopathie (levercirrose) en ototoxiciteit zijn belangrijke bijwerkingen. Hierbij kunnen duizeligheid, hypotensie, krampen zwakte, soms visusstoornissen en verwardheid optreden. De elektrolytbalans en nierfunctie moeten goed in de gaten worden gehouden.

Nitraten

Werkingsmechanisme

Nitraten hebben een snel en direct vasodilaterend effect. Werken in venen en in hogere doseringen ook in arteriële en coronaire vaten. Door de vasodilatatie daalt de veneuze terugstroom naar het hart, dat weer zorgt voor afname in tensie van de myocardwand en daarmee afname in de vraag naar zuurstof. Nitroglycerine werkt binnen enkele minuten voor 30-60 minuten en isosorbide werkt voor 2-4 uur.

Toepassingen

Het kan de symptomen van angina pectoris of MI binnen een paar minuten verbeteren. Ook geïndiceerd als onderhoudsmedicatie van angina pectoris of (acuut) hartfalen.

Bijwerkingen

Een probleem bij nitraten is de snelle ontwikkeling van tolerantie. Daarom moet een nitraat-vrije periode van 8-12 uur per 24 uur gebruikt worden. De belangrijkste bijwerking is hoofdpijn, verder ook duizeligheid, moeheid, misselijkheid, palpitaties en hypotensie.

Thrombocytenaggregatieremmers

Werkingsmechanisme

Aspirine inhibeert cyclooxygenase, dat normaal arachidonisch zuur omzet in thromboxaan A2. Dit thromboxaan A2 veroorzaakt vasoconstrictie en bloedplaatjes activatie. Aspirine zorgt dus voor verminderde activatie van bloedplaatjes. Het bindt irreversibel aan COX en werkt daarom 7-10 dagen. Clopidogrel inhibeert selectief de ADP-receptor op bloedplaatjes. Dit inhibeert activatie en aggregatie.

Toepassingen

Asprine is geïndiceerd voor secundaire preventie van arteriële thrombo-embolismen (na een TIA, CVA, MI, instabiele AP). Clopidogrel is geïndiceerd bij instabiele angina pectoris, na coronaire angioplastiek en na coronaire stent plaatsing, of bij intolerantie voor aspirine. Werkt mogelijk beter dan aspirine maar is ook duurder.

Bijwerkingen

Bijwerkingen zijn verhoogde bloedingen (vooral gastro-intestinaal) en maag-darmklachten leiden vaak tot staken van de behandeling.

Thrombolytica

Werkingsmechanisme

Ze activeren de conversie van plasminogeen tot plasmine. Plasmine lost bloedstolsels op door het fibrine netwerk te verbreken. tPA ( tissue plasminogen activator) versterkt de omzetting van plasminogeen tot plasmine. Voorbeelden zijn streptokinase, alteplase, reteplase en urokinase.

Toepassingen

Thrombolytica worden gebruikt bij een myocard infarct of een herseninfarct en heel soms bij een ernstige levensbedreigende pulmonale embolie. Bij diep veneuze trombose worden thrombolytica niet gebruikt.

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerkingen zijn bloedingen.