HC24: Type I + II diabetes

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In dit college worden de verschillende vormen van diabetes besproken
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • Er zijn geen recente ontwikkelingen besproken
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Er zijn geen opmerkingen over het tentamen gemaakt
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen mogelijke vragen behandeld

Diagnose

De diagnose voor diabetes mellitus wordt gesteld aan de hand van de bloedglucose. Er is sprake van hyperglykemie:

• Random glucose in plasma: > 11,1 mmol/L
  • Hiervoor moeten er klachten zijn die passen bij diabetes
• Nuchtere glucose in plasma: > 7,0 mmol/L
• Plasma glucose 2 uur na 75 gram glucose oraal: > 11,1 mmol/L

Classificatie

Er zijn verschillende soorten diabetes mellitus:

• Diabetes mellitus type 1: 5%
• Diabetes mellitus type 2: 90%
• Restgroep: 5%
  • De precieze pathofysiologie is onbekend, maar waarschijnlijk ligt de mutatie in een gen
• Zwangerschapsdiabetes
  • Deze vorm van diabetes gaat voorbij als het kind wordt geboren
  • Risicofactor voor het krijgen van type II diabetes op latere leeftijd

Glucose opname

Diabetes heeft alles te maken met de opname van glucose:

1. Voeding wordt gesplitst in glucose, vetzuren en aminozuren → komen in de circulatie
2. Door de glucose en aminozuren gaat insuline omhoog
3. Doordat de insuline omhooggaat, worden verschillende processen op gang gezet:
   • Vetweefsel: stimulering glucose opname
     • Vet wordt gevormd
     • Afbraak van triglyceriden wordt geremd
   • Lever: remming van de glucoseproductie
     • Stimulatie van de lipogenese
     • Remming van de afgifte van VLDL partikels
     • Tijdelijke vetopslag
     • Remming van de ketonzuurproductie
   • Spier: stimulering van de glucose opname en eiwitsynthese

Diabetes Mellitus Type 1

Pathofysiologie:

Normaal wordt insuline geproduceerd in de eilandjes van Langerhans. Deze liggen door de hele pancreas heen, maar vooral in de staart. De eilandjes van Langerhans hebben twee verschillende soorten endocriene cellen:

• Alfacellen: glucagon
• Bètacellen: insuline
• Deltacellen

Bij diabetes mellitus type 1 ontstaat er een insuline deficiëntie: door een (onbekend) auto-immuun proces is er destructie van de bètacellen, waardoor er te weinig insuline wordt aangemaakt. Dit heeft gevolgen:

• Vetweefsel: glucose en vetzuren komen in het bloed
  • Minder glucoseopname
  • Lipogenese werkt niet
  • Lipolyse staat aan
• Lever: het glucose- en ketonzuurgehalte in het bloed stijgt
  • Meer glucoseaanmaak
  • Minder vet aanmaak
  • Ketonzuurproductie
• Spieren: de glucosewaarden in het bloed gaan nog verder omhoog
  • Minder glucose-opname
  • Meer eiwitverbranding
    • Hierdoor gaat spierweefsel verloren

Klinische presentatie:

Er zijn verschillende symptomen van diabetes mellitus type 1:

• Polyurie: veroorzaakt door hyperglykemie
  • Als de glucoseconcentratie boven de nierdrempel is, kunnen nieren glucose niet meer vasthouden en wordt het uitgeplast → water gaat mee
• Dorst: veroorzaakt door polyurie
• Moeheid: mogelijk veroorzaakt door hyperglykemie
  • Er is een verminderd bloedcirculerend volume
• Gewichtsverlies: veroorzaakt door lipolyse/glucosurie
  • Vetweefsel en spierweefsel gaat verloren
• Urogenitale infecties: veroorzaakt door glucosurie
  • In de urine zit veel glucose → fijn voor bacteriën
• Misselijkheid/braken: veroorzaakt door ketoacidose
  • Bloed en weefsels verzuren → veel enzymatische processen werken niet meer
• Kussmaul-ademhaling: veroorzaakt door ketoacidose
  • Er zijn pogingen tot het uitademen van ketonen via CO2→ hele diepe ademhaling
• Verminderd bewustzijn/coma: veroorzaakt door hyperglykemie of ketoacidose
  • Door hoge osmotische druk in het bloed kunnen de hersenen gedehydreerd raken

Insulinetherapie:

Glucose is de belangrijkste brandstof voor de hersenen → er is altijd glucose in het bloed. Na de maaltijd zijn er pieken van glucose en aminozuren, waarop insuline reageert. Er is ook altijd wat insuline in het bloed van mensen, zelfs als ze super lang vasten. Insulineproductie is belangrijk om de ketogenese (vetzuuroxidatie) te reguleren. Zonder insuline in het bloed gaat de vetzuuroxidatie zo hard dat er ketoacidose optreedt.

Ter behandeling van diabetes mellitus type 1 wordt insuline toegediend. Dit kan op twee manieren:

• Langwerkende preparaten: een insulinesoort die langzaam wordt opgenomen vanuit het subcutaan naar de bloedbaan
  • Moet 1x per dag gespoten worden → door injectie wordt dit in 24 uur langzaam afgegeven
  • Als insuline eenmaal in de bloedbaan zit, werkt het onmiddellijk
• Kortwerkende preparaten: een insulinesoort die in het subcutaan wordt geïnjecteerd en sneller wordt opgenomen in het bloed
  • Insulinepieken worden nagebootst → de meest natuurlijke manier
  • Wordt bij elke maaltijd geïnjecteerd
  • Kunnen de natuur niet nabootsen

Als insuline niet goed binnen de fysiologische grenzen wordt gehouden, ontstaat hyperglykemie en hypoglykemie:

• Hypoglykemie: bij type I patiënten potentieel gevaarlijk:
  1. Bij exogene insulinetoediening wordt de glucoseproductie geremd en de opname van glucose in het spierweefsel gestimuleerd
  2. De hoge insuline remt de vetzuuroxidatie (normaal gaat deze aanstaan)
  3. Er komen te weinig brandstoffen in het bloed
• Hyperglykemie: versterkt het ontstekingsproces van kleine bloedvaten
  • Verhoogde kans op retinopathie, nefropathie, neuropathie en cardiovasculaire ziekten o.i.v. hypertensie en hypercholesterolemie

Diabetes mellitus type 2

De centrale karakteristiek van diabetes mellitus type 2 is hyperglykemie. Dit wordt primair veroorzaakt door insulineresistentie. Hierbij wordt meer insuline dan gewoon gemaakt, maar uiteindelijk ontstaat er ook een insulinesecretie defect.

Pathofysiologie:

Diabetes mellitus type II kan verschillende oorzaken hebben:

• Inactiviteit
• Genen
• Voedingsgewoontes
• Chronische stress
• Slaaptekort

Type II diabetes kan op verschillende manieren ontstaan:

• Metabool syndroom: een voorloper van type 2 diabetes
  • Vetcellen worden groter → er worden stoffen gemaakt die ontstekingsprocessen bevorderen:
    • Macrofaag infiltratie
    • Pro-inflammatoire cytokineproductie → systemische ontsteking
    • Thrombogene factoren
    • Adipokineproductie
• Ectopische vetstapeling
  • Vet wordt opgeslagen in weefsels die hier niet voor bedoeld zijn
    • Lever: wordt resistent
    • Alvleesklier: versterkt door vet de lokale ontsteking
      • Aanvankelijk wordt meer insuline gemaakt
      • In de loop van tijd beschadigen de bètacellen en wordt minder insuline gemaakt
    • Spieren: worden resistent voor insuline
    • Hart

Gevolgen hiervan zijn:

1. In eerste instantie is de insulinewerking normaal:
   • Er wordt een passende hoeveelheid insuline geproduceerd
   • De bloedglucoseconcentratie is normaal
2. Als er voldoende vetcellen zijn, start er in de vetcellen een ontsteking → insulineresistentie
3. Er ontstaat compensatoire hyperinsulinemie → meer insulineproductie
   • Dit gebeurt al voordat de bloedglucoseconcentratie omhooggaat
   • Wordt mogelijk gemaakt door de vetstapeling in de alvleesklier
4. Op een gegeven moment dan de insulineproductie de glucoseconcentratie niet meer bijbenen → de bloedglucose stijgt
5. De insulineproductie gaat langzaam omlaag → de bètacellen raken beschadigd waardoor manifeste hyperglykemie en hypoinsulemie ontstaat

Gevolgen:

De resistentie van insuline heeft vooral gevolgen op de glucosestofwisseling. Dit heeft gevolgen:

• Vetweefsel
  • Minder glucoseopname
  • Lipogenese gaat achteruit en de lipolyse neemt toe
  • Er komt een hogere glucoseconcentratie in het bloed
• Lever
  • Glucoseproductie gaat omhoog
  • De VLDL-TG productie gaat omhoog
    1. Na de maaltijd wordt uit glucose vet gemaakt → wordt opgeslagen in de lever
       • Insuline remt de vorming van VLDL partikels en ketonzuurproductie
       • Een type II diabetespatiënt krijgt geen ketoacidose
    2. De lever kan de gevormde triglyceriden niet verpakken, maar er wordt wel meer vet aangemaakt
       • Een vette lever komt meer voor bij insuline-resistente mensen
    3. De lever wordt vet → als de insulineconcentratie na de maaltijd omlaaggaat, komen er meer VLDL partikels uit de lever
    • Type II diabetespatiënten hebben dus een hogere nuchtere VLDL-TG concentratie
  • Ketonzuurproductie wordt geremd bij type II diabetes → er is meer dan voldoende insuline om de bèta-oxidatie te remmen
• Spieren
  • De glucoseopname gaat omlaag → bloedglucoseconcentratie gaat omhoog

Klinische presentatie:

Patiënten met diabetes mellitus type II hebben een aantal typische kenmerken:

• Polyurie: veroorzaakt door hyperglykemie
  • Als de glucoseconcentratie boven de nierdrempel is, kunnen nieren glucose niet meer vasthouden en wordt het uitgeplast → water gaat mee
• Dorst: veroorzaakt door polyurie
• Moeheid: veroorzaakt door hyperglykemie
  • Er is een verminderd bloedcirculerend volume
• Urogenitale infecties: veroorzaakt door glucosurie
  • In de urine zit veel glucose → fijn voor bacteriën
• Verminderd bewustzijn/coma: veroorzaakt door hyperglykemie
  • Door hoge osmotische druk in het bloed kunnen de hersenen gedehydreerd raken

Behandeling:

Het fundament van de behandeling voor diabetes mellitus type II is de insulineresistentie verminderen. Hierdoor gaat zowel de glucose- en insulineconcentratie omlaag. Dit kan op meerdere manieren:

• Voeding en meer bewegen
  • Minder koolhydraten/suiker → de insulineproductie verminderd
  • Minder zout → veel patiënten met diabetes hebben hypertensie
  • Meer vezels → vertragen de opname van glucose → minder steile pieken
  • Gezonde vetten
• Medicijnen
  • Insuline sensitizers: maken het lichaam gevoeliger voor insuline
    • Metformine
    • Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) analogen
    • Dipeptidyl peptidase IV remmers
  • Stimulatie van de insulinesecretie
    • Sulphonylureum derivaten
      • Zorgen ervoor dat het glucosegehalte vermindert, maar de lipogenese wordt tegelijkertijd gestimuleerd → gewichtstoename → meer ontstekingen → meer insulineresistentie → vicieuze cirkel
    • Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) analogen
    • Dipeptidyl peptidase IV remmers (DPP-IV remmers)
    • SGLT2 remmers

GLP-1 analogen en DPP-IV remmers werken als volgt:

1. Eten komt in de darm → GLP-1 wordt door de darmen gemaakt
2. GLP-1 zorgt voor:
   • Stimulering van de insulineproductie
   • Gevoeligheid van het lichaam voor insuline
3. GLP-1 in de circulatie afgebroken door DPP-IV

GLP-1 analogen zijn stoffen die heel erg op GLP-1 lijken, maar niet worden afgebroken door DPP-IV. Hierdoor is de GLP-1 activiteit in het bloed heel lang heel hoog, waardoor de insulineproductie en insulinegevoeligheid gestimuleerd wordt. DPP-IV remmers remmer DPP-IV, waardoor GLP-1 minder afgebroken wordt.

Richtlijnen:

Richtlijnen voor de behandeling van diabetes mellitus type II zijn dus:

• Leefstijl
  • Wordt vaak in de praktijk vergeten
• Medicatie

1. Stap 1: metformine: verbetert de insulinegevoeligheid
2. Stap 2: SU → wordt toegediend als metformine niet goed genoeg werkt
   • Van andere medicatie is (nog) niet aangetoond dat ze complicaties voorkomen
3. Stap 3: insuline