BulletPoints bij Gezonde en Zieke Cellen (GZC) 3 - Geneeskunde - B3 - UU

Gebaseerd op het curriculum uit 2014-2015.

Week 1

Hematologische Maligniteiten

Hematopoiese

• De aanmaak van bloedcellen (hematopoiese) vindt met name plaats in het beenmerg, verschillende soorten bloedcellen ontstaan hierbij vanuit een pluripotente stamcel.

• Bij volwassenen vindt hematopoiese met name plaats in het bekken, wervelkolom en sternum, bij een kind in het gehele skelet en bij een foetus met name in de lever en milt.

• Per dag worden er 400.000.000.000 cellen in het beenmerg aangemaakt

• De levensduur van bloedcellen:

  • leukocyten en neutrofiele granulocyt enkele dagen
  • trombocyt 7-10 dagen
  • erytrocyt 120 dagen
  • lymfocyten enkele jaren

• In de hematopoiese wordt een myeloïde en lymfoïde reeks onderscheiden. De Myeloïde voorlopercel ontwikkeld zich tot:

  • Macrofagen  
  • Erythrocyten
  • Basofielen
  • Eosinofielen
  • Neutrofielen
  • Monocyten
  • Dendritische cellen
  • Megakaryocyt, hieruit ontstaat uiteindelijk trombocyten

• De Lymfoïde voorlopercel ontwikkeld zicht tot:

  • Natural killer cellen

  • T-helper cellen

  • Cytotoxische T-cellen

  • B-cellen

  • Dendritische cellen

B-cel ontwikkeling

• Stamcel -> precursor B-cel -> naïeve B-cel -> mantelcel -> folliculaire blast -> centroblast -> centrocyt -> marginale zone B-cel -> plasmacel of geheugen-B-cel.

  • In het beenmerg ontstaat vanuit de lymfoïde stamcel een precursor B-cel.

  • Deze cel gaat via het bloed naar de lymfeklieren (naïeve B-cel).

  • Deze naïeve B-cel komt in een primaire follikel terecht.

  • Het primaire follikel ontwikkelt zich tot een secundaire follikel na antigeencontact (antigeen presentatie door dendritische cellen).

  • De B-cel die het best past op het antigeen zal prolifereren (selectie). De rest van de B-cellen gaat in apoptose.

  • De B-cel ontwikkelt zich in het secundaire follikel van mantelcel naar folliculaire blast naar centroblast naar centrocyt naar marginale zone B-cel.

  • De marginale zone B-cel wordt een plasmacel of een geheugen-B-cel.

• De verschillende stadia van de B-cel worden gekenmerkt door een bepaalde expressie van eiwitten op het membraan (markers): TdT, CD79a en CD20. Zie onderstaande figuur.

• Tijdens de vorming van B-lymfocyten in het beenmerg vind genherschikking plaats om de immunogloblulinereceptor van de B-cel te vormen. Tijdens dit proces worden verschillende gensegmenten gecombineerd om een specifiek gen te vormen. Hierdoor ontstaat een hoge diversiteit aan immunoglobulines.

• Immunoglobulines hebben dezelfde basis structuur: een lichte en een zware keten.

  • Er zijn 5 typen zware ketens (welke specifiek zijn voor IgA, IgM, IgD, IgG, IgE).

  • Er zijn 2 typen lichte ketens (kappa en labda).

• Het immunoglobuline molecuul bestaat daarnaast uit een Fab (fragment antigen binding), een variabel gedeelte welke het antigeen bindt, en Fc (fraction cristallizable), een constant gedeelte welke de secundaire pathway na antigeen binding activeert.

T-cel ontwikkeling

• Stamcel -> precursor-T-cel -> naïeve T-cel -> effector T-cel (CD4+/CD8+) -> T-immunoblast

  • In het beenmerg ontstaat vanuit de lymfoïde stamcel een precursor T-cel.
  • Deze cel gaat via het bloed naar de cortex van de thymus (naïeve T-cel).
  • Deze naïeve T-cel gaat naar de medulla van de thymus en door antigeenstimulatie ontstaat hierdoor een effector T-cel (CD4+/CD8+).
  • Deze effector T-cellen gaan naar de paracortex van de lymfeklier (T-immunoblast CD4+/CD8+)

• De verschillende stadia van de T-cel worden gekenmerkt door een bepaalde expressie van eiwitten op het membraan (markers): TdT, CD2, CD3, CD4 en CD8. Zie onderstaande figuur.

Hematologische maligniteiten

• Hematologische maligniteiten kunnen zoals de hematopoiese worden ingedeeld in myeloïde en lymfoïde maligniteiten.

• Myeloïde maligniteiten:

  • Acute leukemie

• • • Myeloïde leukemie (AML)

    • Lymfatische leukemie (ALL)

      • B-ALL

      • T-ALL

    • Undifferentiated (AUL); geen differentiatie markers

    • Aberrante fenotypes; combinaties van myeloide en lymfatische markers

  • Myelodysplasie (MDS)

  • Myeloproliferatieve neoplasmata (MPN)

    • Chronische myeloide leukemie (CML)

    • Essentiële trombocytose (ET)

    • Polycythemia vera (PV)

    • Myelofibrose (MF)

• Lymfoïde maligniteiten:

  • Lymfatische maligniteiten

    • Hodgkin lymfoom (HL)

    • Non-Hodgkin lymfoom (NHL)

    • Multiple myeloom

    • Chronische lymfatische leukemie

• Een maligniteit wordt veroorzaakt door meerdere genetische mutaties (hits)

  • Specifiek = mutaties specifiek voor het fenotype van de maligniteit

  • Algemeen = mutaties die bij alle hematologische maligniteiten worden gezien

• Door cumulatie (opeenstapeling) van genetische veranderingen ontstaat een heterogene maligniteit (bestaande uit meerdere soorten klonen).

• Tegenwoordig steeds meer kennis over specifieke mutaties en de aangedane pathways. Aan de hand hiervan kunnen we beter classificeren, een prognose stellen en targeted therapy instellen. Het type mutatie bepaald de overleving.

Diagnostiek hematologische maligniteiten:

• Lab: volledig bloedbeeld (Hb, Leukocyten, trombocyten), leukocytendifferentiatie, , creatinine, leverenzymen, LDH, K, Na, Ca, totaal eiwit, albumine, PT, APTT en fibrinogeen.

• Celtelling en morfologie in bloed en beenmerg, door het cellen onder de microscoop te bekijken.

  • Bloeduitstrijk

  • Beenmerg aspiraat/biopt = Beenmerg biopt of crista aspiratie/sternum aspiratie = hierbij worden beenmergcellen afgenomen. Bij een biopt kan de 3D structuur van het weefsel worden bekeken. Een aspiraat is alleen geschikt voor moleculair onderzoek

• Flowcytometrie = elke gedifferentieerde bloedcel kent specifieke eiwitten (markers op het celmembraan of intracellulair). Het patroon van de markers kan zichtbaar worden gemaakt met behulp van flowcytometrie. De cellen worden gemarkeerd en in een stroom (flow) langs een laser geleid. Vervolgens kan worden gemeten in welke hoeveelheid bepaalde markers in het bloed voorkomen. Er kunnen meerdere markers tegelijk worden gemeten.

• Cytogentische afwijkingen = hiermee wordt er gekeken naar grove chromosoom afwijkingen, bijvoorbeeld door karyotypering, bandering of array CGH. De cellen worden bestudeerd tijdens celdeling. Hiermee kunnen grote translocaties worden ontdenkt.

• Moleculaire diagnostiek = hiermee wordt er gekeken naar specifieke DNA veranderingen (single gene mutaties). Het hele genoom kan in kaart worden gebracht. Mogelijkheden zijn: FISH, specifieke PCR, q-PCR, sequencing, next generation sequencing, WGS en WES

Lymfatische maligniteiten

Lymfocytose/vergrote lymfeklieren

• Een toename van lymfocyten/lymfatisch weefsel kan verschillende oorzaken hebben

  • Toename lymfocyten in het bloed = lymfocytose

    • Reactief (t.g.v. infectie)

    • Leukemie

  • Vergrote lymfeklieren = lymfoom

    • Reactief (t.g.v. infectie)

    • Maligne lymfoom

    • Metastasen

    • Stapelingsziekten (zeldzaam)

Opbouw van de lymfeklier

• De lymfeklier is omgeven door een kapsel van bindweefsel en ingebed in vetweefsel. In de lymfeklier zelf wordt een cortex, paracortex en medulla onderscheiden.

  • Cortex = hier bevinden zich de follikels, waar de B-cellen geconcentreerd zijn.

    • Primaire follikels: hierin bevinden zich de naïeve B-cellen.

    • Secundaire follikels: een geactiveerd follikel (door bijvoorbeeld een infectie). In het secundaire follikel wordt een mantelzone (met naïeve B-cellen) en een kiemcentra (met actieve B-cellen; centrocysten en centroblasten) onderscheiden.

  • Paracortex = hier bevinden zich de T-lymfocyten (aangrenzend aan de follikels)

  • Medulla

• Cellen in de lymfeklier:

  • (folliculaire) dendritische cellen: nemen mogelijke antigenen uit het perifere weefsel op en transporteren het naar de lymfeklieren en presenteren het aan de T-helper-cellen om een immuunreactie op gang te brengen.

  • Macrofagen: fagocyteren antigenen die de lymfeklier bereiken.

  • B-lymfocyten: Spelen een rol in de humorale afweer. Wanneer de unieke receptor op de B-cel in contact komt met het juiste antigen, zal het verder differentiëren in een plasmacel of een geheugencel.

  • T-lymfocyten: Spelen een rol in de cellulaire afweer. Onder andere:

    • T- helper cel: reageert op het antigeen dat wordt aangeboden via de antigeen presenterende cel. Gaat als reactie hierop cytokinen produceren. Hiermee wordt de proliferatie van B-lymfocyten in plasma cellen gestimuleerd en worden cytotoxische T-cellen en macrofagen geactiveerd.

    • Cytotoxische T-cellen: vernietigen cellen die met het virus zijn geïnfecteerd en tumoreuze cellen.

Neoplasmata van de lymfocyten/lymfatisch weefsel

• Lymfoïde leukemie: Lymfoïde neoplasma in het beenmerg (meestal ook veel tumorcellen in het perifere bloed).

• Lymfomen: Lymfoide neoplasma presenterend als een weefselmassa.

  • Nodaal = in de lymfeklier

  • Extranodaal = mogelijk door het hele lichaam. Bijvoorbeeld: tractus digestivus, huid, testis, lever, hersenen en longen.

• Beide typen kunnen in elkaar overgaan (bij de classificatie wordt er uitgegaan van de ziekte die als eerst aanwezig was.

• Lymfoïde neoplasmata zijn onder te verdelen in:

  • Hodgkin lymfoom

  • Non-Hodgkin lymfoom

    • Onrijpe B-cel

    • Onrijpe T-cel

    • Rijpe B-cel

    • Rijpe T-cel

Stadiëring lymfomen

• Stadiëring bepaalt in sterke mate de behandeling en prognose en wordt verricht met behulp van CT-scans van thorax en abdomen en nemen van een biopt. Ann Arbor classificatie:

  • Stadium I:
    beperkt tot 1 lymfkliergebied (I) of 1 extranodale lokalisatie (IE).

  • Stadium II:
    2 of meer lymfklierstations aan 1 zijde van het diafragma (II) of 1 extranodale lokalisatie met 1 of meer lymfklierstations aan zelfde zijde diafragma (IIE).

  • Stadium III:
    lymfklieren aan beide zijden diafragma aangedaan (III), eventueel met 1 extranodale lokalisatie (IIIE).

  • Stadium IV:
    diffuse aantasting van 1 of meer extralymfatische organen of weefsels met of zonder begeleidende lymfeklierpathologie.

• Lokalisatie in lever of beenmerg wordt altijd als stadium IV beschouwd. Betrokkenheid van de milt wordt aangeduid met een “s”. (m=beenmerg, l=longen, h=lever, o=skelet, p=pleura, d=huid).

• B-symptomen: temperatuur verhoging (>38°C), nachtzweten, gewichtsverlies >10% in afgelopen 6 maanden. Indien B-symptomen aanwezig zijn, is dat prognostisch ongunstig. Als er B-symptomen aanwezig zijn wordt dit aangegeven met een B, wanneer er geen B-symptomen aanwezig zijn met een A.

Hodgkin lymfoom

• Voorkomen: Leeftijdspiek rond 20-30 jaar en boven 55 jaar. Incidentie 2-4/100.000 per jaar. Het komt even vaak voor bij mannen als vrouwen.

• Klinische presentatie:

  • Asymptomatische/pijnloze lymfeklierzwelling in de hals (meestal supraclaviculair)

  • Mediastinale klieren, meestal asymptomatisch (mogelijk vage retrosternale druk, obstructieverschijnselen trachea of vena cava).

  • Zelden extranodale presentatie. De uitbreiding is voorspelbaar/georganiseerd (volgt de lymfebanen

  • Splenomegalie (30-40%)

  • Beenmerginvasie (<5%)

  • B-symptomen: (20-30% bij stadium I/II, 50% bij stadium III/IV) nachtzweten, gewichtsverlies en temperatuurverhoging.

  • Alcohol geïnduceerde klierpijn

  • Pel-Ebstein fever (om de paar dagen piekende koorts, met daartussen subfebriele of normale temperatuur).

  • Gegeneraliseerde jeuk

• Pathofysiologie: het klassieke Hodgkin lymfoom wordt gekenmerkt door Reed-Sternberg cellen (oorspronkelijk B-cellen). Dit zijn typische reuscellen met dubbele/meervoudige kernen, prominente nucleoli en veel cytoplasma. De Reed-Sternberg cellen trekken een reactief infiltraat aan (normale cellen: lymfocyten, histiocyten, granulocyten, plasmacellen). De tumormassa bestaat hierdoor slechts voor 1-5% uit de tumorcellen.

• EBV lijkt geassocieerd met hodgkin lymfoom: leidt tot expressie van LMP-1, dat zorgt voor upregulatie van NF-КB, een transcriptiefactor die van belang is voor de lymfocytenactivatie.

• Diagnostiek: histologisch biopt van de aangedane lymfeklier (bij voorkeur gehele klier verwijderen). Een punctie heeft geen zin! Daarnaast PET-CT. Wanneer er geen activiteit in het beenmerg/bot wordt gezien is een beenmergbiopsie niet noodzakelijk.

• Behandeling: standaard AVBD-schema: adriamycine, vinblastine, bleomycine en decarbazine

  • Stadium I/II, niet bulky, geen B-symptomen = Early
    AVDB 3-4 cycli gevolg door radiotherapie (involved field/node)

  • Stadium III/IV, bulky of B-symptomen = Advanced
    6-8 cycli AVDB (geen radiotherapie)

• BEACOPP is een nieuwe chemo-schema. Het geeft veel bijwerkingen en infertiliteit. Echter 10% hogere kans op curatie.

• Brentuximab (vedotin) is een nieuwe antilichaam aan welke een gif (vedotin) gekoppeld is. Het bindt aan CD30 van het klassieke hodgkin lymfoom. Het gif wordt opgenomen en de cellen gaan bij de celdeling dood.

• Novulumab is een experimenteel middel. Het zorgt voor PD1-blokkade. De PD1 receptor zit op T-cellen en het ligand op tumorcellen; hiermee onderdrukken de kankercellen het immuunsysteem. Wanneer de PD1-receptor geblokkeerd wordt, kan er geen binding meer optreden en wordt het immuunsysteem weer actief tegen Hodgkin. Studies laten zien dat chemo-resistente patiënten hier erg goed op reageren.

• Toxische effecten van de behandeling zijn: secundaire maligniteiten (leukemie door chemotherapie en solide tumoren door bestraling), vaatschade door bestraling (hogere kans op HVZ), cardiotoxische effecten van alkylerende chemotherapie, longfibrose na chemo- en radiotherapie, infertiliteit door chemotherapie, perifere neuropathie, hypothyreoïdie, spier en zenuw schade, vermoeidheid/concentratiestoornissen/verminderd intellectueel prestatie vermogen.
  Hier komt steeds meer aandacht voor. Patiënten worden na genezing vervolgd op de polikliniek om late effecten van de behandeling vroegtijdig te ontdekken.

• Ongunstige prognostische factoren: >3 aangetaste stations, leeftijd > 50jaar, B-symptomen, hoog BSE, mediastinum thorax ratio > 1/3 (bulky).

• Prognose: prognose is gunstig, bij 70% kan curatie worden bereikt. Met name stadium I/II heeft een gunstige prognose (>90% recidief vrije overleving).

• 2 vormen van het Hodgkin lymfoom:
  • Klassieke Hodgkin lymfoom (95%)

  • Geassocieerd met EBV (30-40% van de gevallen aantoonbaar in tumorcel)

  • De Reed-Sternberg cellen hebben hun B-cel markers verloren (CD20-,
    CD79a-), maar zijn CD15+ en CD30+.

  • Meestal behandeld met radiotherapie en chemotherapie

• 4 microscopische vormen:

  • Nodulaire sclerose (65-75%): dit type wordt gekenmerkt door aanwezigheid van lacunaire RS-cellen en collageenstrengen die het lymfoïde weefsel opdelen in nodules

  • Mixed cellularity (20-25%)

  • Lymfocytrijke vorm (5%)

  • Lymfocyt arme vorm (<5%)

  • Nodulaire lymphocyte predominant Hodgkin Lymphoma (5%)

    • Niet geassocieerd met EBV

    • De tumorcellen: L&H-cellen (ook wel popcorn cellen genoemd door hun gelobde aspect), bevatten nog wel B-cel markers (CD20+ en CD79a+), geen CD15 en CD30.

    • Presenteert zich vaak als grote nodules in de oksel.

    • De prognose is goed, reageert goed op behandeling met lokale resectie en bestraling.

Non-Hodgkin Lymfoom

• Voorkomen: incidentie 10-15/100.000 per jaar.

• Klinische presentatie:

  • Pijnloze/asymptomatische lymfeklierzwelling. Bij palpatie vast-elastisch. De lymfadenopathie is vaak gegeneraliseerd en de uitbreiding is willekeurig.

  • Systemische B- symptomen(20-30%): nachtzweten, koorts en gewichtsverlies.

  • Vermoeidheidsklachten

  • Extranodale prestentatie(1/3): Dit kan onder andere voorkomen in de huid, de tractus digestivus, bot en centraal zenuwweefsel. De klachten zijn dan gerelateerd aan de specifiek aangetaste organen.

• Tumorcellen: Non-Hodgkin gaat in 85% van de gevallen uit van B-cellen en in 15% van de gevallen uit T-cellen.

• Diagnostiek:

  • Labonderzoek: bloedbeeld, BSE, lever- en nierfunctie, eiwitspectrum: paraproteïne.

  • Lymfeklierbiopt of weefselbiopt

  • Röntgen onderzoek: X-thorax, CT

  • Beenmergbiopsie

  • Diagnostische liquorpunctie (bij beenmergpositieve NHL)

  • PET-scan

• Vormen:

  • Onrijpe B/T-cel: Acute lymfatische leukemie (ALL)
    Klinisch presenteert ALL zich met botpijnen (expansie van beenmerg), anemie, neutropenie, trombopenie, gegeneraliseerde lymfadenopathie, splenomegalie en hepatomegalie. Mogelijk ook meningeale uitbreiding naar het CZS (hoofdpijn, braken, zenuwuitval).

    • Onrijpe B-cel:

      • B-cel acute lymfatische leukemie en lymfoblastair lymfoom (B-ALL). Ontstaat vanuit de precursor B-cel in het beenmerg (wordt ook wel B-lymfoblast genoemd).

      • 85% van de acute leukemieën. Met name bij kinderen van 4 jaar.

      • TdT+, CD20+ en CD79a+

    • Onrijpe T-cel:

      • T-cel acute lymfatische leukemie en lymfoblastair lymfoom (T-ALL). Ontstaat vanuit de precursor T-cel in beenmerg (T-lymfoblast) of cortex van de thymus.

      • 15% van de acute leukemieën. Met name bij adolescente mannen.

      • TdT+ en CD2+

      • Bij T-ALL in de Thymus kan dit leiden tot verdrukking van de mediastinale vaten en luchtwegen.

  • Rijpe B-cel:

    • Chronische lymfatische leukemie en Small lymfocytic lymphoma (CLL/SLL).

      • Met name ziekte van de oudere leeftijd (boven de 70 jaar). Incidentie: 50/100.000/jaar. CLL is de meest voorkomende vorm van leukemie. Het komt meer voor bij mannen.

      • Klinische presentatie: vage klachten, lymfocytose (van B- of T-cellen), pijnloze lymfadenopathie, anemie (vermoeidheid), trombopenie (bloedingen), leukopenie (infecties), gewichtsverlies, koorts, hepatosplenomegalie. De ziekte verloopt zeer sluipend en blijft lange tijd zonder symptomen.

      • Diagnostiek: bij morfologie zijn Gumprechtse schollen (kapot gestreken cellen) erg typerend. Definitie CLL: er moeten meer dan 5x10⁹ /L circulerende monoklonale B-cellen aanwezig zijn in het bloed. Daarnaast flowcytometrie.

      • Laaggradig, wisselend beloop, overleving 2-15 jaar.5-10% gaat over in een agressievere maligniteit (meestal diffuus grootcellig lymfoom). Dit heeft eens slechte prognose.

      • Gaat uit van de naïeve B-cel. Immunofenotypering: : CD5+, CD19+, CD23+ en zwak CD20+. Bij CLL is er sprake van een sterke toename van B-lymfocyten (met name doordat het natuurlijk mechanisme van celdood is verhinderd, de proliferatie is niet verhoogd).

      • Behandeling: afwachtend beleid wanneer asymptomatisch, bij klachten eventueel behandeling met chemotherapie en retuximab. Niet te genezen!

      • Nieuw ontwikkelde behandeling met ibrutinib (BTK remmer). De B-cel receptor staat in verbinding met een signaal pathway. Bij lymfoom staat dit continu aan. BTK-remmer kan deze pathway onderbreken, waarna de cel dood gaat. Zonder chemo dus elegante behandeling om ziekte af te remmen.

      • Prognostische markers:

        • Gunstig: del 13q,
          Gemuteerd IG gen (post-kiemcentrum variant, na de somatische hypermutatie) geeft een betere prognose

        • Ongunstig: del 17p, del 11q,
          Niet gemuteerd IG gen (pre-kiemcentrum variant, voor de somatische hypermutatie) geeft een slechte prognose

    • Folliculair lymfoom.

      • 15-30% van de Non-Hodgkin lymfomen. Met name bij oudere patiënten (gemiddeld 60 jaar).

      • Klinische presentatie: gegeneraliseerde pijnloze lymfadenopathie in hals en oksels.

      • Laaggradig. Gunstige prognose, overleving gemiddeld 2-10 jaar. Niet te cureren (alleen met stamceltransplantaties), wel in remissie te brengen. In 30-50% van de gevallen transformeert het in een agressiever lymfoom (meestal een diffuus grootcellig lymfoom).

      • Gaat uit van de centrocyt en centroblast. Typische translocatie tussen chromosoom 14;18, waardoor over expressie van het BCL2 eiwit (anti-apoptose eiwit). Immunofenotypering: CD20+, CD10+, BCL6+ en BCL2+.

      • Pathologie: toename aantal secundaire follikels, geen matelzone om kiemcentra. Het BCL2-eiwit (anti-apoptose eiwit) is overal actief (normaal inactief in kiemcentra). De hele lymfeklier is overwoekerd met B-cellen.

      • Behandeling:

        • Stadium I/II: lokale radiotherapie

        • Stadium III/IV

          • asymptomatisch: wait-and-see

          • symptomatisch: chemotherapie gevolgd door retuximab onderhoudsbehandeling om de remissie langer te behouden. Retuximab grijpt aan op de CD20 receptor en zorgt voor celdood. Het is niet te genezen. Bij agressief beloop van een laaggradig lymfoom kan een stamceltransplantatie worden overwogen (dit is een behandeling met hoog risico op nadelige effecten/overlijden en wordt daarom niet vaak gedaan).

    • Marginale zone lymfoom (nodaal/extranodaal/splenic); MALT

      • Laaggradig. Blijven vaak lokaal en breiden zich pas laat uit.

      • Gaat uit van de marginale zone B-cel. MALT lymfomen worden geassocieerd met chronische onsteking (H. pylori gastritis, Hashimoto thyreoïditis en M. Sjögren). Immunofenotypering: CD20+, CD5- en CD23-, cycline D1-, CD10-.

      • Pathologie: Bij een MALT-lymfoom van de maag zie je tussen de crypten en klierbuizen infiltraten van lymfocyten. Deze lymfocyten penetreren het epitheel van de klierbuizen waardoor lymfoepitheliale laesies ontstaan.

        • Hairy cell leukemie

          • Komt niet veel voor, met name bij mannen van middelbare leeftijd.

          • Klinisch beeld: massale splenomegalie en zelden lymfadenopathie. Bij 50% treedt een pancytopenie op. De cellen stimuleren fibrose in het beenmerg, waardoor aspiratie niet mogelijk is (dry tap).

          • Laaggradig. Indolent beloop. Reageert goed op chemotherapie. Vaak recidieven.

          • Gaat uit van de geheugen-B-cellen. De kankercellen zijn aanwezig in het beenmerg (en de milt).

          • Pathologie: door verlies van integriteit van het celmembraan, zien de tumorcellen er ‘harig’ uit.

        • Lymfoplasmacytair lymfoom/ziekte van Waldenström.

          • Met name op oudere leeftijd (6^e en 7^e decade).

          • Klinische presentatie: anemie, lymfadenopathie, hepato- en splenomegalie. De grote productie van antistoffen(IgM) leidt tot hyperviscositeitssyndroom/Waldestroms macroglobulinaemie, waardoor visusstoornissen, neurologische problemen, enz.

          • Woekering van lymfoomcellen leidt ook tot suppressie van de normale hematopoiese: vermoeidheid (anemie), bloedingen (door tekort aan trombocyten), infectie (door tekort aan witte bloedcellen).

          • Laaggradig, gemiddelde overleving 4 jaar. Lastig te genezen. Symptomatisch te behandelen met plasmaferese.

          • Gaat uit van de plasmatoïde B-cel (lymfocytaire en plasmacomponent). Deze cellen maken M-proteïne/paraproteïne: monoklonale antistoffen (meestal IgM).

        • Mantelcel lymfoom.

          • 3% van de Non-Hodgkin lymfomen. Komt vaker voor bij mannen, rond de 5^e en 6^e decade.

          • Klinische presentatie: pijnloze lymfadenopathie en bij 50% ook splenomegalie. Bij 70% is ook het beenmerg betrokken.

          • Intermediar/hoogradig. Gemiddelde overleving 3-4 jaar, maar varieert sterk. Het mantelcel lymfoom kan leiden tot orgaanfalen wat uiteindelijk leidt tot overlijden.

          • Gaat uit van de mantelcel. Typische translocatie tussen chromosoom 11;14, waardoor cycline D1 overexpressie (regulatie eiwit van de celcyclus). Immunofenotypering: CD20+, CD5+, cycline D1+, CD10- en CD23-.

        • Diffuus grootcellig B-cel lymfoom.

          • 30-40% van de non-Hodgkin lymfomen (meest voorkomend). Gemiddeld bij 60 jarige, maar ook op kinderleeftijd.

          • Klinische presentatie: snel toenemende lymfeklierzwellingen of extranodale massa (30%), bijvoorbeeld testis.

          • Intermediair/hooggradig. Ontstaat uit de centroblast. Onbehandeld snel fataal. Gevoelig voor chemotherapie wanneer de novo ontstaan (relatief goede prognose). Een getransformeerde diffuus grootcellig B-cel lymfoom uit CLL of FL heeft een ongunstige prognose.

          • Prognostische kenmerken zijn: leeftijd, stadium, extranodale betrokkenheid, verhoogd serum LDH en WHO performance status >2 (slechter conditie patiënt).
            * IPI risicogroepen

          • Behandeling:

            • Stadium I: 3 cycli chemotherapie (R-CHOP-kuren met retuximab) en radiotherapie (tenzij dit niet gewenst is vanwege de lokalisatie van het lymfoom, dan alleen 6 cycli chemotherapie)

            • Stadium II t/m IV: 6-8 cycli chemotherapie (R-CHOP met retuximab).

        • Burkitt lymfoom.

          • Met name bij kinderen en jongvolwassenen.

          • Klinische presentatie: snel toenemende zwelling. Meestal extranodaal.

          • Agressief/hooggradig. Verdubbelingstijd van een dag. Reageert goed op chemotherapie.

          • Gaat uit van de folliculaire blasten. Er is sprake van een c-Myc translocatie, met name t(8;14). Er worden 3 categorieën onderscheiden:

            • De Afrikaanse (endemische) vorm: sterk geassocieerd met EBV. Lokalisatie is vaak in kaak en botten.

            • De sporadische (non-endemische) vorm: dit is de vorm zoals die voornamelijk voorkomt in Nederland en de Westerse wereld, de lokalisatie is vooral abdominaal (ileocoecaal hoek).

            • Bij HIV-positieve patiënten. (immuungecompromiteerd).

        • Multiple myeloom (M. Kahler) -> wordt verderop besproken.

        • Rijpe T-cel

          • Extranodaal NK/T-cel lymfoom, nasaal type.

            • 100% geassocieerd met EBV

            • Het komt typisch voor in de nasale holte.

          • Enteropatisch type T-cel lymfoom in de darm

            • Geassocieerd met coeliakie (als gevolg van chronische irritatie en prikkeling van de darm).

          • Mycosis fungoides/Sézary syndroom:

            • primair cutane manifestatie.

            • Twee klinische beelden:

              • Mycosis fungoides: is in eerste instantie niet te onderscheidend van normaal eczeem, daarna ontstaan plaques en vervolgens ook tumoren. Komt vaak voor in het zwembroek gebied. Deels ook progressie in lichaam.

              • Sezary syndroom: gekenmerkt door erytrodermie (hele rode huid) en tumorcellen in het bloed.

            • Therapie: lokale steroïden III-IV, lichttherapie en eventueel chemotherapie in een laat stadium.

          • Primair cutaan anaplastisch grootcellig lymfoom

            • Primair een cutane manifestatie, met ulceraties van de huid.

            • De behandeling bestaat uit excisie en/of radiotherapie.

          • Anaplastisch grootcellig lymfoom

            • Systemisch aanwezig

            • Geassocieerd met ALK-translocaties.

          • Perifeer T-cel lymfoom N.O.S.

            • Dit vormt een restgroep. Hieronder vallen wel de meeste patiënten.

            • De klinische presentatie is aspecifiek: er is vaak sprake van een gegeneraliseerde lymfadenopathie, soms is er sprake van jeuk, eosinofilie (als enige wel specifiek), koorts en gewichtsverlies.

            • Agressieve variant. De prognose is slecht met een vijfjaarsoverleving van 25%.

            • Gaat uit van mature T-cellen, wordt met name gezien op volwassen leeftijd en komt evenveel voor bij mannen als vrouwen.

Verschil Hodgkin en Non-Hodgkin:

Acute leukemie

• Ziekte van de stamcellen, waarbij de uitrijping van cellen wordt geblokkeerd. Hierdoor ontstaat een stapeling van onrijpe cellen (blasten).

• Zeldzaam: 4/100.000 per jaar

• Definitie = >20% blasten in het beenmerg

• Klinisch beeld: door verdringing van de normale hematopoiese ontstaat: anemie, neutropenie en trombocytopenie.

Acuut lymfatische leukemie (ALL)

Wordt besproken in week 3.

Acuut myeloïde leukemie (AML)

• Voorkomen: 4/100.000 per jaar, zeldzaam, 450 nieuwe gevallen per jaar in Nederland. Met name bij volwassenen >60 jaar, vaker bij mannen.

• Klinisch beeld:
  Diagnose komt vaak onverwacht.

  • Door verdringing van de normale hematopoiese ontstaat pancytopenie; anemie (moeheid/bleekheid/kortademigheid), neutropenie (infecties/koorts) en trombocytopenie (bloedingen, purpura, slijmvliesbloedingen, menorragieën).

  • Door orgaaninfiltratie: botpijn, lymfeklierzwelling, huidinfiltratie (leukemia cutis), transvleeszwelling, splenomegalie, hepatomegalie, mediastinale zwelling, meningeale leukemie en testis infiltratie.

  • Klachten ontstaan door metabole afwijkingen t.g.v. de hoge celafbraak/turnover: het gaat hierbij om hyperkaliëmie, verhoogd serum-urinezuurgehalte (jicht) en nierinsufficiëntie.

  • Bij zeer hoge aantallen witte bloedcellen/hyperleukocytose kunnen de arteriële vaten worden afgesloten door leukostase, leidend tot CVA, retina-infarcten en longinfiltraten

• Pathofysiologie: defect in myeloïde reeks, verstoorde uitrijping, waardoor overproductie van myeloblasten.

• Diagnostiek: de diagnose wordt gesteld op basis van beenmergcytologie/histologie in combinatie met bloedbeeld. Daarnaast is flowcytometrie en chromosoomonderzoek nodig.

  • Lab: pancytopenie (erytrocyten, granulocyten en trombocyten verlaagd), er kan zowel hyperleukocytose (allemaal blasten in het bloed) als een leukopenie (geen blasten in bloed, ophoping in het beenmerg) worden gezien.
    *DD pancytopenie: AML/ALL, aplastische anemie (auto-immuun), HIV/EBV/virale infectie, lymfoom, MDS, beenmerg sarcoïdose, toxische medicamenteus (co-trim, MTX, daraprim)

  • Het perifere bloed wordt gekenmerkt door ‘leukemic gap’. Er zijn blasten en uitgerijpte cellen in het bloed aanwezig, maar geen tussen stadia.

  • Beenmerg aspiraat/biopt: hypercellulair beenmerg met meer dan 20% blasten. Er is verdringing van de normale hematopoiese. Cellen zijn perioxidase positief (duidend op een myeloide cellijn). Daarnaast Auerse staven in de blasten.

  • Immuno-cytologisch onderzoek(flowcytometrie): het typische myeloide immunofenotype: CD13+, CD33+, CD117+ en TdT-.

  • Cytogenetisch onderzoek (karyogram, FISH en next generation sequencing) en moleculair-genetisch onderzoek (PCR): van belang voor het bepalen van de prognose.

• Classificatie: de risicoclassificatie op basis van genetische afwijkingen is van groot belang voor de prognose.

• Behandeling: intensieve chemotherapie

  • Patiënten <65 jaar: hoge dosis inductie chemotherapie, 2 inductiekuren, waarvoor opname in het ziekenhuis vanwege aplasie/pancytopenie (beschermde afdeling). Het duurt gemiddeld 3 weken voordat bloedcellen weer terug komen. Er worden beschermende antibiotica en transfusies gegeven. Na de inductie kuur wordt gekeken in het beenmerg of er complete remissie is bereikt (met het blote oog geen tumorcellen meer te zien in het beenmerg). Daarna worden er consolidatiekuren gegeven; om remissie te behouden. Na de chemotherapie kan een allogene stamceltransplantatie worden gegeven. Er moet worden afgewogen of het graft-versus-leukemia effect opweegt tegen het risico op graft-versus-host effect en het verhoogde risico op infecties. Er is een hoge transplantatie gerelateerde mortaliteit. Daarom wordt dit over het algemeen alleen gedaan bij hoog-risico patiënten.

  • Patiënten >65 jaar: De oudere leeftijdsgroep wordt bij voorkeur buiten het ziekenhuis behandeld met lichtere therapie. AML bij ouderen heeft soms een milder beloop, is moeilijker te behandelen en de therapie is slecht te verdragen.

• Prognostische factoren:

  • Cytogenetica

    • gunstig: t(15;17), t(8;21), inv16;del16q

    • ongunstig: t(9;11), t(9;22), 3q abnormaliteit, 11q23 abnormaliteit, complexe afwijkingen, monosomie 5, monosomie 7, del5q, del7q.

  • Moleculair:

    • Gunstig: AML1-ETO, MYH11, CBFβ

    • Ongunstig: BCR-ABL, FLIT 3

  • Respons op behandeling (direct na 1^e kuur)

  • Leeftijd (oudere leeftijd is ongustiger)

  • Primaire/secundaire leukemie (secundaire leukemie is ongunstiger)

  • Leukocyten getal <20 x 10⁹ /L

• Prognose: afhankelijk van het cytogenetisch profiel. Bij een gunstig profiel 80% overleving, bij ongunstig profiel 20% overleving.

Myelodysplasie (MDS)

• Voorkomen: MDS komt vooral voor op hogere leeftijd (>60 jaar), maar kan ook bij jongeren optreden. Incidentie 4/100.000 per jaar.

• Klinisch beeld: (hetrogeen)

  • Vaak chronisch verloop met weinig klachten

  • Macrocytaire anemie (moeheid/bleekheid/kortademigheid/inspanningsintolerantie)

  • Leucocytopenie/neutropenie (infecties/koorts)

  • Trombocytopenie (bloedingen, purpura, slijmvliesbloedingen, menorragieën).

• Pathofysiologie: MDS is een ziekte van de myeloïde stamcellen (waarschijnlijk poliklonaal), waarbij de uitrijping abnormaal (dysplastisch) en ineffectief is. Daarnaast is er sprake van intramedullaire apoptose. Er is sprake van actief beenmerg, maar ineffectieve hematopoiese. Dit leidt kwalitatief (dysplastisch) en kwantitatief (apoptose) tot ineffectieve hematopoiese. Er is sprake van dysplasie en cytopenie in één of meerdere cellijnen. In het beenmerg wordt er meestal toegenomen cellulariteit en verhoogde apoptose gezien. <20% blasten in het beenmerg.

• Diagnostiek:

  • Lab: bloedbeeld, leucodiff (bij MDS is het MCV verhoogd), foliumzuur/vitB12/ijzer.

  • Beenmerg aspiraat/biopt wordt gekenmerkt door hyperplasie van het beenmerg en dysplastische cellen. Immuno-cytologisch onderzoek (flowcytometrie) toont het typische myeloide immunofenotype: CD13+, CD33+, CD117+ en TdT-.
    Lab:

• Behandeling: afhankelijk van het type MDS bestaat de behandeling uit chemotherapie. Eventueel kan een allogene stamceltransplantatie worden overwogen. Symptomatisch kan er behandeld worden met bloedtransfusies.

  • Bij laag-risico MDS: indien er geen symptomen zijn, wordt een afwachten beleid gevoerd. Bij symptomen kan er EPO/transfusies of in studie verband behandeld worden. Deze vorm transformeert heel weinig naar AML en mensen overlijden vaak aan ouderdom.

  • Bij hoog-risico MDS:

    • Jonge/fitte patiënt: intensieve chemotherapie in studie verband, eventueel met allogene stamceltransplantatie

    • Oude/niet-fitte patiënt: chemotherapie op ziekte af te remmen en palliatie.

• Subtypen WHO:

  • Refractaire anemie (RA): anemie, <1% blasten in het bloed en <5% blasten in het beenmerg.

  • Refractaire anemie met ringsideroblasten (RARS): anemie, <1% blasten in het bloed en sideroblasten aanwezig in het beenmerg.

  • Refractaire anemie met toename van blasten (RAEB): anemie en/of leukocytopenie en/of trombocytopenie in het bloed, 5-20% blasten in het beenmerg.

  • Chronische myelomonocytaire leukemie (CMMOL): anemie en/of leukocytopenie en/of trombocytopenie in het bloed met tevens > 1x109 monocyten, <20% blasten in het beenmerg met toename van monocytoide cellen.

• Prognostische factoren:

  • Percentage blasten (hoe meer blasten, hoe ongunstiger)

  • Cytogenetica / Karyotype

    • gunstig: del(5q), del(20q), -Y

    • ongunstig: >3 gen-afwijkingen of afwijkingen aan chromosoom 7

  • Aantal cytopenieën (hoe meer cellijnen betrokken, hoe ongunstiger)

  • Leeftijd (oudere leeftijd is ongustiger)

* prognostisch model: IPSS score

• Prognose:

  • Erg afhankelijk van het type MDS

    • Laag risico MDS (RA en RARS): overleving 5 jaar

    • Hoog risico MDS (RAEB en CCMOL): overleving 6 maanden.

  • In 10-40% gaat MDS over in AML indien er niet wordt behandeld.

Myeloproliferatieve neoplasmata (MPN)

• MPN zijn ziekten van de stamcellen, waarbij er mutaties zijn in de cytokine-receptoren (MPL, GCSF-R) of signaalroutes (JAK2, STAT5, BCR-ABL). Dit leidt tot verhoogde aanmaak met normale uitrijping. De cellen functioneren goed.

• JAK-2 speelt in veel van de onderstaande neoplasmata een rol. JAK 2 is een tyrosine kinase eiwit, welke aanwezig is bij de cytokine receptor. Wanneer een cytokine bindt, zorgt JAK-tyrosine-kinase voor fosforylering, waarmee de signaaltransductie pathway in gang wordt gezet. Bij de JAK2-mutatie is er een mutatie in het pseudo-kinase domein. Dit domein speelt een rol bij de auto-inhibitie van de receptor (maakt de fosforylering ongedaan). Door de mutatie is er geen auto-inhibitie en wordt de pathway continu gestimuleerd.

• JAK2-remmers werken goed bij een JAK2-mutatie. De milt slinkt en de cytokine respons verminderd. Hierdoor minder symptomen van vermoeidheid, dyspneu, verminderde eetlust, slaperigheid, pijn, diarree, misselijkheid en braken en jeuk. JAK2 remmers helpen ook bij CALR mutatie (omdat dit dezelfde pathway betreft).

Chronische myeloide leukemie (CML)

• Voorkomen: zeer zeldzaam. Gemiddeld bij 50 jarige. Vaker bij mannen dan bij vrouwen.

• Klinisch beeld:

  • Vaak chronisch verloop met weinig klachten. Bovendien functioneren de cellen nog wel goed, waardoor er relatief minder klachten zijn in vergelijking met acute leukemie.

  • Moeheid, gewichtsverlies, malaise en nachtzweten

  • pijn in de botten door sterke beenmerg groei.

  • Anemie (en trombocytopenie of trombocytose)

  • Vergrote milt, waardoor bovenbuikklachten.

  • Jicht (door verhoogd urinezuur)

  • Verhoogde bloedingsneiging

• Pathofysiologie: specifieke translocatie (9;22), ook wel philadelphia chromosoom genoemd. Dit leidt tot BCR-ABL gen expressie. De BCR-ABL transformatie bevordert met name de myeloïde proliferatie. Er is een toename van de witte bloedcellen (mogelijk ook andere cellijnen). Dit leidt tot splenomegalie en jonge vormen in het bloed. Er is een hoge genetische instabiliteit, waardoor dit vaak overgaat in een blastencrisis (acute leukemie).

• Diagnostiek:

  • Bij CML wordt er een toename van leukocyten gezien, in combinatie met anemie en trombocytopenie of trombocytose.

  • Morfologisch onderzoek

    • Bloeduitstrijk: De leukocytendifferentiatie vertoont een sterke linksverschuiving (er zijn myeloïode voorlopercellen in het bloed te zien). Het uitstrijkje toont cellen van elk differentiatie stadia van de myelopoiese (i.t.t. AML).

    • Beenmerg aspiraat/biopt: hypercellulairiteit, toegenomen myelopoëse (en mogelijk ook trombopoiëse.

  • Cytogenetisch onderzoek en moleculair-genetisch onderzoek. Het BCR-ABL gen kan ook worden aangetoond met PCR.

• Behandeling: Er wordt een medicijn, specifiek werkend op het BCR-ABL gen, gegeven; tyrosine-kinase remmers (bijvoorbeeld imatinib). Eventueel wordt chemotherapie gegeven. Wanneer de ziekte onvoldoende onder controle is, kan een stamceltransplantatie worden overwogen. Een blastencrisis wordt behandeld met een stamceltransplantatie.

• Prognose: de eerste jaren verloopt CML chronisch (chronische fase), na verloop van tijd wordt het beeld echter onrustiger (acceleratie fase) waarna de ziekte over kan gaan in een blastencrisis. Met tyrosine-kinase remmers verdwijnt bij de meerderheid de ziekteactiviteit (80-90%). Een blastencrisis is vaak fataal (mediane overleving 4-6 maanden).

Essentiële trombocytose (ET)

• Klinisch beeld:

  • Hyperviscositeit van het bloed en grote kans op trombose (hartinfarct, herseninfarct, trombose van de beenvaten of inwendige trombose van de buikaderen/vena cava).

  • Erytromelalgie: aanvalsgewijze rood-blauwe verkleuring en pijnlijkheid van de voeten/vingers. Reageert goed op ascal (trombose in perifere arteriolen).

  • Verhoogde bloedingsneiging: door verbruik van vWF

  • Splenomegalie

• Pathofysiologie: JAK2, CALR (calreticulin) of MPL mutaties in de stamcel, waardoor ongecontroleerde groei van trombocyten voorlopers. Leidt tot teveel aan bloedplaatjes (trombocytose), waardoor kans op arteriële en veneuze trombose.

• Diagnostiek:

  • Lab: IJzer (om ijzergebrek als oorzaak voor trombocytose uit te sluiten).

  • Morfologisch onderzoek

    • Bloeduitstrijk: abnormale vormen van megakaryocyten en trombocyten.

    • Beenmerg aspiraat/biopt: toename en atypie megakaryocyten,

  • Cytogenetisch onderzoek en moleculair-genetisch onderzoek: JAK2, CARL en MPL

  • Beeldvormend onderzoek: milt

• Behandeling: het voornaamste doel van de behandeling is het voorkomen van trombose.

  • Ascal

  • eventueel cytoreductie (interferon, hydrea)

• Prognose: Goede prognose. Blijft 10-20 jaar stabiel. Kan echter overgaan in MF. (<5% gaat over in myelofibrose of acute leukemie).

Polycythemia vera (PV)

• Klinisch beeld:

  • De klinische verschijnselen ontstaan voor hyperviscositeit van het bloed in combinatie met verhoogde celaanmaak en –afbraak. Klachten zijn: roodheid van de huid, hoofdpijn, visusklachten, splenomegalie (75%), arteriële en veneuze trombose
    (kenmerkend vena porta trombose).

  • Erytrocytose, maar mogelijk ook trombocytose en leukocytose.

• Pathofysiologie: meestal t.g.v. JAK2 mutatie. Leidt tot kwantitatieve stoornis: teveel bloedcelproductie (erythrocytose en daarnaast ook trombo- en leucocytose), waardoor kans op arteriële en veneuze trombose.

• Diagnostiek: het lab toont een hoog Ht en Hb. Cytogenetisch kan er worden gekeken naar de JAK2 mutatie.

• Behandeling: Aderlaten, trombocytenaggregatieremmers, cytoreductie (hydrea, interferon, busulfan)

• Prognostische factoren: Prognose is afhankelijk van de leeftijd, de hoogte van het aantal leukocyten (>15x10⁹ /L) en het al dan niet optreden van een veneuze trombose.

• Prognose: Mediane overleving 10-16 jaar. Ziekte kan overgaan in MF en AL.

* Secundaire polycythemie wordt veroorzaakt door chronische hypoxie, bijvoorbeeld als gevolg van een chronische longziekte of een cyanotische hartziekte. Patiënten presenteren zich met trommelstokvingers, horologeglasnagels en cyanose.

Myelofibrose (MF)

• Klinisch beeld:

  • Constitutionele symptomen als vermagering, vermoeidheid, jeuk, botpijn, koorts en nachtzweten.

  • Splenomegalie

  • Symptomen van anemie, trombocytopenie en leukocytopenie.

• Pathofysiologie: Hematopoietische stamcelziekte waarbij de megakaryocyten afwijkend zijn. Deze produceren grote hoeveelheden cytokines (PDGF, TNF-α), die zorgen voor fibrosering van het beenmerg. Wanneer er geen genoeg ruimte meer is voor de hematopoiese, verplaatst deze zich naar extremedulair, bijvoorbeeld de milt.

• Diagnostiek: Morfologisch onderzoek van het bloed toont leuco-erytroblastose (jonge vormen in het bloed).

• Behandeling: bloedtransfusies, hydrea, JAK2 remmers (ruxolitinib).

• Prognostische factoren: De prognose is relatief ongunstiger bij oudere leeftijd, leukocyten >25x10⁹/L, >1% circulerende blasten, constitutionele symptomen, trombocytopenie en erytrocyten transfusie afhankelijkheid. Daarnaast is het afhankelijk van het type mutatie. (CARL heeft een relatief gunstigere prognose).

• Prognose: mediane overleving 3.5 jaar.

Multiple myeloom/M. kahler

• Voorkomen: 3/100.000 per jaar. komt op alle leeftijden voor, maar met name bij de oudere patiënt (gemiddeld 70 jaar).

• Klinisch beeld:

  • Vaak in eerste instantie chronisch verloop met weinig klachten

  • Macrocytaire anemie (moeheid/bleekheid/kortademigheid/inspanningsintolerantie)

  • Leucocytopenie/neutropenie (infecties/koorts)

  • Trombocytopenie (bloedingen, purpura, slijmvliesbloedingen, menorragieën).

  • M-proteïne (meestal IgG)

  • Lytische bothaarden, botpijn, pathologische fracturen

  • Hypercalciëmie

  • Nierinsufficiëntie (door amyloïdose/Bence-Jones eiwitten of hypercalciëmie)

  • Hepatomegalie

* CRAB: calcium level elevated, renal insufficiency, anemia, bone lesions.

• Spoed eisende complicaties:

  • Wervelinzakking met gevaar op dwarslaesie

  • Hyperviscositeit (door M-proteïne), behandelen met plasmaferese.

  • Hypercalciëmie: aritmie, verwardheid, spierzwakte, dehydratie.

  • Infecties

  • Nierfalen

• Pathofysiologie: ziekte van de plasmacel, welke in het beenmerg prolifereert. De klonale plasmacellen activeren osteoclasten, waardoor er lytische bothaarden ontstaan.

  • Wanneer het proces van genherschikking in het beenmerg misgaat, kan er een maligne plasmacel ontstaan. Deze maligne plasmacellen komen voor bij veel mensen (MGUS). Er moeten echter meerdere mutaties optreden om een multiple myeloom te veroorzaken.

  • De klonale plasmacellen produceren m-proteïne, ook wel paraproteïne.

  • In ongeveer 20% van de gevallen bestaat het alleen uit lichte ketens van het type κ of type λ. Wanneer deze worden geproduceerd, kan de nier deze gaan uitscheiden. De eiwitten die door de nier uitgescheiden worden, heten Bence Jones eiwitten.

  • De moleculaire genetica van plasmacel ziekten is complex: er is steeds sprake van translocatie van een bepaald chromosoom met chromosoom 14. De translocatie leidt steeds tot overexpressie van bepaalde genen.

  • Voorstadia van multiple myeloom:

    • MGUS (Monoclonal gammopathy of undetermined significance). Hierbij worden er klonale immunoglobulines geproduceerd door een maligne plasmacel (M-proteïne). Er zijn hierbij dus afwijkende plasmacellen, maar geen verschijnselen van bothaarden en beenmergsuppressie. MGUS geeft geen symptomen en wordt vaak per toeval ontdekt. MGUS is zelf niet gevaarlijk en komt bij veel oudere patiënten voor. Er bestaat echter een kans van 1% per jaar dat MGUS over gaat in multipel myeloom.

    • Asymptomatisch multipel myeloom. Er zijn meer dan 10% plasmacellen aanwezig of >30 g/L M proteïne. Er zijn echter nog geen klachten. De kans op progressie naar multipel myeloom is 10% in de eerste 5 jaar.

  • Amyloïdose: neerslag van immunoglobulines als complicatie van multipel myeloom. Dit kan voorkomen wanneer de klonale plasmacel alleen lichte ketens van het immunoglobuline produceert. Deze lichte ketens kunnen neerslaan in organen.

• Diagnostiek: eiwit-immuno elektroforese (testen op M-proteïne). Beenmergonderzoek zal veel plasmacellen tonen (20-70%, terwijl normaal <5%). Er wordt een FDG-PET-CT gemaakt om osteolyse haarden aan te tonen.

• Behandeling: remmen van de plasmacellen: sovtenon (thalidomide), bortezomib (proteosoom remmer), lenalidomide. Langzamerhand begrijpen we via welk pathway deze middelen werken. Tegenwoordig hebben we ook beschikking over antistoffen voor plasmacellen (pomalidomide, carfilzomib, daratumumab).

  • <65 jaar: intensieve therapie. Chemotherapie (TAD) inductie, waarna autologe stamceltransplantatie, gevolgd door onderhoudsbehandeling met thalidomide (sovtenon).

  • >65 jaar: conventionele therapie. Melfalan, prednison en thalidomide, waarna onderhoudsbehandeling met thalidomide.

  • Bij recidief: lenalidomide en bortezomib.

  • Supportive care: behandeling van de symptomen/complicaties van multipel myeloom:

    • hypercalciemie: hyperhydratie, APD (bifosfonaat), (dialyse)

    • acuut nierfalen: hyperhydratie, (eventueel dialyse)

    • bedreigd myelum: radiotherapie met spoed

    • voorkomen van nieuwe botbreuken en hypercalciëmie: APD (bifosfonaat)

    • pijnbestrijding

    • bloedtransfusies, EPO

• Prognostische factoren:

  • Gunstig: (laag stadium ziekte)

    • Relatief hoog albumine en hoog Hb (correleert met tumormassa)

    • Laag beta-2-microglobulinemie

    • Relatief laag calcium

    • Relatief weinig lytische bothaarden

    • T11;14 T6;14, del 13

  • Ongunstig: (hoog stadium ziekte)

    • Relatief laag albumine en laag Hb (correleert met tumormassa)

    • Hoog beta-2-microglobulinemie

    • Relatief hoog calcium

    • Relatief veel lytische bothaarden

    • Bence Jones proteïnurie

    • Translocatie chromosoom 14;16 of 14;20.

• Prognose: de ziekte is vaak in een stabiele remissiefase te brengen, waarbij de concentratie M-proteïne gedaald is en stabiel blijft. De ziekte activiteit kan in een individu worden gemonitord aan de hand van het M-proteïne. (niet te genezen)

Stamceltransplantaties

• Autogene/Autologe stamceltransplantatie

  • Eigen stamcellen van de patiënt worden terug getransplanteerd.

  • Alleen mogelijk wanneer er nog gezonde cellen te selecteren zijn.

  • Indicaties zijn onder andere m. Kahler en diffuus grootcellig B lymfoom.

• Allogene stamceltransplantatie

  • De patiënt krijgt stamcellen van een donor (HLA match). Bij voorkeur is de donor een verwante, bijvoorbeeld broer of zus. Indicaties zijn onder andere CML en AML.

• Myeloblatieve vorm: Zeer hoge dosis chemotherapie en bestraling. In 5 dagen gaat het eigen beenmerg naar 0. Donorcellen worden via bloed gegeven op dag 2. Na 12-16 dagen komt het nieuwe beenmerg op. Zeer intensieve behandeling, maximale leeftijd 40 jaar. De totale overlijdenskans is 35%.

• Niet-myeloblatieve vorm: Er wordt een beetje chemotherapie gegeven om het eigen beenmerg te verzwakken. Op dag 2 worden de donorcellen gegeven. Het beenmerg ‘dipt’ dus niet zo erg als bij bovenstaande vorm. Deze kuur is minder zwaar en wordt tot maximaal 65 jaar toegepast.

Week 2

Erytrocyt

• Per dag worden er in het beenmerg ongeveer 10¹² rode bloedcellen geproduceerd. Deze ontwikkelen zich uit erytroblasten. De productie en differentiatie van rode bloedcellen wordt gestimuleerd door het hormoom erytropoietine dat in de nier wordt geproduceerd.

• De reticulocyt is de eerste voorloper van de rode bloedcel zonder kern. Dit is een grote cel die in kleine getalen in het bloed voorkomt (<2%). Hoe meer het beenmerg wordt gestimuleerd tot productie, hoe meer reticulocyten je in het bloed zal aantreffen.

• De bouwstenen die nodig zijn voor de erytropoiese zijn:

  • Vitamines: B12 en foliumzuur

  • Mineralen: ijzer

  • Aminozuren

• Het celmembraan van de erytrocyt bestaat uit een dubbele laag fosfolipiden met daartussen membraaneiwitten. Het membraan wordt aan de binnenkant ondersteund door een membraanskelet van horizontale en verticale eiwitten. Deze opbouw zorgt ervoor dat de rode bloedcel flexibel en vervormbaar is. Dit is nodig om door de kleine haarvaten te komen.

• De erytrocyt heeft een biconcave vorm. Hierdoor is er een groot oppervlak voor zuurstofuitwisseling.

• De erytrocyt bevat geen kern en heeft geen mitochondriën. Voor energie is de cel afhankelijk van anaerobe glycolyse.

• In de erytrocyt bevinden zich hemoglobine moleculen die zorgen voor het zuurstoftransport. Het hemoglobine molecuul bestaat uit 4 ketens: 2 alfa ketens en 2 bèta ketens. Elke keten bevat een heemmolecuul, dat in het midden een ijzer-ion heeft gebonden. Vrij hemoglobine is toxisch en osmotisch. Daarnaast werkt het verpakt efficiënter.

• Voor de geboorte heeft de mens foetaal hemoglobine (HbF). Deze vorm van hemoglobine bestaat uit twee alfa ketens en twee gamma ketens. Deze vorm van hemoglobine heeft een hogere affiniteit met zuurstof. Dit is nodig voor het onttrekken van zuurstof uit het bloed van de moeder. Na de geboorte neemt de hoeveelheid HbF snel af.

• Een erytrocyt blijft ongeveer 120 dagen in de circulatie. Oude erytrocyten worden gefagocyteerd door macrofagen in de milt. Zij breken de erytrocyt af. Het vrijgekomen hemoglobine wordt omgezet in bilirubine. In de lever wordt het bilirubine geconjugeerd en uitgescheiden via het gal. In de darm wordt het verder omgezet in urobilinogeen. Een deel hiervan verlaat als stercobiline het lichaam via de ontlasting. Het andere deel wordt weer heropgenomen in de circualtie. Het kan vervolgens via de nieren als urobiline uitgescheiden worden of weer via de lever in de gal terecht komen. Dit wordt de enterohepatische kringloop genoemd.

• Metingen die in het bloed kunnen worden verricht met betrekking tot de rode bloedcel:

  • Hb-bepaling: concentratie hemoglobine in het bloed

  • Hematocriet: volumefractie van de erytrocyten in het bloed

  • Erytrocytenaantal: aantal erytrocyten in een bepaald volume bloed

Anemie

• Anemie is een insufficiënte rode bloedcelmassa voor adequaat zuurstof transport naar de perifere weefsels. Er is een verlaagde Hb-concentratie, een verlaagd hematocriet en een verlaagd erytrocyten aantal.

• De WHO criteria voor anemie zijn als volgt: man: Hb < 8.1 en vrouw: Hb < 7.5

• Om te bepalen van welke soort anemie er sprake is kunnen de volgende testen worden uitgevoerd:

  • MCV (mean corpuscular volume): Het gemiddelde volume van de erytrocyt in femtoliter = hematocriet/aantal erytrocyten. (normaal 82-98 fl)

  • MCHC (mean cell hemoglobin concentration): gemiddelde concentratie hemoglobine per erytrocyt in mmol/L = hemoglobine/hematocriet. (normaal 19.3-22.5 mmol)

Kinetische classificatie anemie

• Verminderde rode bloedcel aanmaak: wordt gekenmerkt door een verminderd aantal reticulocyten in het bloed. Oorzaken zijn:

  • Tekort aan foliumzuur of vitamine B12 door dieet of malabsorptie.

  • Tekort aan ijzer door dieet, malabsorptie of chronisch bloedverlies.

  • Beenmergaandoeningen

    • Aplastische anemie: gevolg van een stoornis in de primaire hematopoiese, waardoor er sprake is van pancytopenie (anemie, neutropenie en trombocytopenie). Er kan sprake zijn van een erfelijke/aangeboren vorm of een verworven vorm. De pathogenese is niet geheel opgehelderd. Mogelijk is er sprake van een auto-immuunreactie. Ook speelt beschadiging door virusinfectie (hepatitis B en C) en schadelijke stoffen (benzeen, straling) mogelijk een rol.

    • Myelodysplasie

  • Beenmergsuppressie (medicatie, bestraling, tumorinfiltratie)

  • Tekort aan hormonen die nodig zijn voor de aanmaak van erytrocyten

    • Tekort aan erytropoietine (nierziekte)

    • Tekort aan TSH (hypothyreoïdie)

    • Tekort aan androgenen (hypogonadisme)

  • Chronische ziekte

• Verhoogde rode bloedcel afbraak = hemolyse: wordt gekenmerkt door een verhoogd aantal reticulocyten als gevolg van toegenomen productie. In het beenmerg is dan ook hyperplasie te zien. Daarnaast zijn in het bloed aanwijzingen van afbraak van erytrocyten: hoog LDH, hoog bilirubine, laag haptoglobine. Daarnaast is er een verhoogd urinobilinogeen en een verhoogd feacaal stercobilinogeen. Onder de microscoop zijn soms tekenen van beschadigde erytrocyten te zien: spherocyten en fragmentocyten en verhoogde osmotische fragiliteit.

  • Intrinsieke oorzaken:

    • Hb-pathie (diagnostiek met behulp van morfologie en Hb-ferese)

      • Thalassemie: aanmaak stoornis van hemoglobineketens. De cellen bevatten te weinig normale hemoglobine ketens (hypochroom). De cellen werken hierdoor minder goed en worden sneller afgebroken. Thalassemie erft autosomaal recessief over en komt met name voor rond het middellandse zeegebied.

      • Sikkecelanemie: mutatie in b-globine gen, waardoor HbS i.p.v. HbA wordt gevormd. De cellen leven korter (10-20 dagen). Bij een verlaagde zuurstofspanning ontstaat polymerisatie van het Hb: de cellen krijgen een sikkelvorm en gaan klonteren. Dit wordt een sikkelcelcrisis genoemd. De behandeling van een sikkelcelcrisis bestaat met name uit pijnstilling, hyperhydratie, tromboseprofylaxe en behandeling van de uitlokkende factor. De chronische behandeling van sikkelcelziekte bestaat uit foliumzuur suppletie, preventie van sikkelcelcrisis met hydrea en chronische transfusie, preventie van infecties (vaccinatie en antibiotica), preventie van CVA en voorkomen van complicaties door HbS en ijzerstapeling (oog, endocrien, hart en nier). Sikkelcelanemie erft autosomaal recessief over en komt met name voor bij het negroïde en Aziatische ras.

    • Celmembraanafwijkingen (diagnostiek met behulp van morfologie en osmotische resistentie)

      • Spherocytose: meest voorkomende membraanstoornis waarbij het membraan van de rode bloedcel door een mutatie niet meer de biconcave vorm, maar een bolvorm heeft.

      • Elliptocytose: door een mutatie heeft de bloedcel een sigaarvorm.

      • Stomatocytose: erytrocyten met toegenomen osmotische fragiliteit

    • Enzymdeficiënties

      • G6PD deficiëntie, hexokinase deficiëntie of pyruvaatkinase deficiëntie: probleem in de energievoorziening.

  • Extrinsiek:

    • Mechanisch (door bijvoorbeeld kunsthartkleppen)

    • Antistoffen tegen erytrocyten (aan te tonen met Coombs test. Dit is een test waarbij men probeert aan te tonen of er antilichamen aan de rode bloedcellen zijn gebonden)

      • Auto immuun hemolytische anemie

      • Allo immuun hemolyse (ten gevolge van bloedtransfusie of zwangerschap)

    • TTP/HUS/DIC (micro-angiopathische hemolyse)

• Bloedverlies

  • Acuut bloedverlies door verwonding of trauma

  • Chronisch bloedverlies door bijvoorbeeld occult bloedverlies via de darm

Morfologische classificatie anemie

• Microcytair (<82 fl)

  • Verminderde ijzerbeschikbaarheid (ijzergebrek, chronische ziekte). Er is een laag ferritine, een verlaagd ijzer en een verhoogd transferrine. De erytrocyten zijn hypochroom.

  • Verminderde heemsynthese (sideroblastische anemie, loodvergiftiging)

  • Verminderde globineproductie (thalassemie)

• Normocytair (82-98 fl)

  • Acuut bloedverlies

  • Chronische ziekte: er is sprake van een gestoorde EPO productie, verminderde erytropoiese en een gedisreguleerde ijzerhomeostase. Het ijzer blijft opgeslagen in de macrofaag en enterocyt door hoog hepcidine (hepcidine is een acuut fase eiwit). Het hepcidine bindt aan de ferroportin kanaaltjes, waardoor deze worden afgebroken en het ijzer in de cel blijft zitten. Anemie door chronische ziekte wordt gekarakteriseerd door een laag aantal reticulocyten, laag serum ijzer en lage transferrine saturatie.

  • Beenmergsuppressie of beenmergziekte

  • Chronisch nierfalen (door tekort aan EPO)

  • Endocrien (hypothyreoïdie of hypopituitarisme)

• Macrocytair (>98 fl)

  • Reticulocytose als gevolg van hemolyse: verhoogde aanmaak van rode bloedcellen met als gevolg veel jonge en grotere cellen in de circulatie.

  • Vitamine B12 of foliumzuurtekort: Deze stoffen zijn nodig voor de synthese van thymidine, een van de bouwstoffen van DNA. Door het tekort treedt een stoornis op in de DNA-synthese en daarmee een verstoorde kernrijping. Er komen hierdoor veel onrijpe (grotere) cellen in de circulatie. Als er bij morfologisch onderzoek hypersegmentatie wordt gezien bij neutrofiele granulocyten (meer dan 5 lobben) dan pleit dit voor een vitamine B12-deficiëntie.

    • Pernicieuze anemie: vitamine B12 tekort door auto-immuun gastritis. De productie van intrinsic factor is verstoord, waardoor vitamine B12 minder wordt opgenomen.

  • Abnormale RBC maturatie: myelodysplasie

  • Overige oorzaken: alcohol, leverlijden, HIV-medicatie, hypothyreoïdie.

Stolling

• De vorming van een stolsel is een samenspel tussen bloedplaatjes, stolfactoren en de vaatwand.

• De stolling bestaat uit de primaire en de secundaire hemostase.

  • De primaire hemostase vindt plaats in de eerste 8 minuten na het optreden van schade aan de vaatwand. Er treedt vasoconstrictie op en er wordt een trombocytenplug gevormd. Deze plug houdt circa drie uur stand.

    • Stoornis is de primaire hemostase worden gekenmerkt door slijmvliesbloedingen (neusbloedingen, tandvleesbloedingen, hevige menstruaties). Er is sprake van doorbloeden na letsel. DD:

      • Trombocytopenie (onvoldoende aanmaak of verhoogd verbruik)

      • Trombopathie (bijvoorbeeld ziekte van von Willebrand)

  • De secundaire hemostase stabiliseert de trombocytenplug door vorming van fibrinedraden.

    • Stoornissen in de secundaire hemostase worden gekenmerkt door bloedingen diep in weefsels en in spieren. Er is sprake van nabloeden.

Primaire hemostase

• Primaire hemostase bestaat uit de adhesie, activatie en aggregatie van de trombocyt.

• Bij vaatwandschade komt het collageen van de vaatwand bloot te liggen. Aan dit collageen kan von-Willenbrand factor (vWF) binden.

• Trombocyten rollen over het endotheel en komen het defect met daaraan vWF gehecht tegen. De glycoproteïne Ib (GP-IB) receptor op het membraan van het bloedplaatje kan vervolgens met vWF binden. Hierdoor komt de trombocyt tot stilstand en blijft op de plek van de beschadiging ‘kleven’. Dit proces wordt adhesie genoemd.

• Door het hechten van vWF aan de GP-Ib receptor wordt de trombocyt geactiveerd. Hierdoor verandert de trombocyt van vorm en zal er excretie van de granules plaatsvinden. Hierin zitten stofjes, zoals ADP, die de bloedplaatjes verder activeren.

• Ook wordt glycoproteïne IIb/IIIa receptor geactiveerd. Via deze receptor kan met het brugmolecuul fibrinogeen een volgend bloedplaatje binden. Op deze manier ontstaat een trombocytenplug.

• Er zijn twee positieve feedbackloops om de activatie van de trombocyt te stimuleren:

  • ADP: ADP komt vrij uit de granules van de trombocyt. Via de ADP-receptor op het trombocytenmembraan zorgt het voor verdere activatie.

  • Tromboxaan A2: Bij activatie van de trombocyt komt arachidonzuur vrij. Het COX-1 enzym in de trombocyt kan dit omzetten in tromboxaan A2. Voor deze stof is er ook een receptor op het membraan van de trombocyt. Bij hechting met tromboxaan A2 wordt het bloedplaatje ook verder geactiveerd.

• Er zijn verschillende middelen die aangrijpen op het bovenstaande mechanisme om de tromboseneiging te verlagen. Aspirine remt COX en is doet dit irreversibel. Clopidogrel remt de ADP receptor. Abciximab schakelt de GP IIb/IIIa receptor uit.

Secundaire hemostase                                                                

• De secundaire hemostase bestaat uit de stollingsreactie.

• Bij weefselschade komt tissue factor (TF) vrij. TF bindt met factor VII en vormt een het geactiveerde TF-VIIa complex.

• Het TF-VIIa complex zorgt voor activatie van factor X.

• Factor Xa kan met behulp van cofactor V factor II activeren. Factor II wordt ook wel trombine genoemd.

• Trombine zorg voor de omzetting van fibrinogeen in fibrine.

• Het TF-VIIa complex zorgt ook nog voor activatie van factor IX. Factor IXa kan met behulp van cofactor VIII ook factor X activeren.

• In het stollingssysteem zijn verder meerdere positieve feedbackloops:

  • Factor IIa is in staat om cofactor V en cofactor VIII te stimuleren

  • Factor IIa zorgt voor activatie van factor XI. Factor XIa zorgt voor activatie van factor IXa.

• Om te zorgen dat het stollingsproces niet uit de hand loopt wordt het geremd door:

  • Proteïne C en S: bij activatie van trombine wordt ook proteïne C geactiveerd. Met behulp van proteïne S worden cofactor VIII en cofactor V geremd.

  • Antitrombine: is in staat om factor IIa en factor Xa te binden en remt zo de stolling.

Stollingstesten

• De primaire hemostase kan worden gemeten met behulp van de bloedingstijd. Hierbij wordt er een sneetje of prikje in de onderarm gegeven en wordt gemeten hoe lang het duurt voordat de bloeden stopt. Dit is een handmatige test. Alternatief is de Platelet Function Analyser (PFA). Hierbij wordt een buisje bloed afgenomen en wordt in het laboratorium met een nagebootste opstelling gekeken naar het vermogen van de trombocyten om een gaatje in een membraam te dichten.

• De secundaire hemosatse kan worden gemeten met de aPTT en PT

  • aPTT: Meet de functie van alle stollingsfactoren, behalve factor VII.

  • PT: meet alleen de hoofdroute van de stolling (factor VII, factor X en factor II)

Hemofilie

• Hemofilie is een X-gebonden recessieve aandoening. Het komt bij 1 op de 5000 mannen voor. Bij 33% van de patiënten is hemofilie het gevolg van een spontane mutatie.

• Het klinische beeld bestaat uit gewrichtsbloedingen, spierbloedingen, slijmvliesbloedingen (epistaxis) en subcutane bloedingen. Er is sprake van nabloeden.

• Verschillende vormen hemofilie

  • Hemofilie A: tekort aan factor VIII (85%)

  • Hemofilie B: tekort aan factor IX (15%)

• Afhankelijk van de hoeveelheid factor VII/IX die nog aanwezig is, wordt er onderscheid gemaakt tussen ernstige, matige of milde hemofilie:

  • Ernstig: <1% factor VIII/IX, komt voor in 40% van de gevallen. Bloedingen treden spontaan op. Zonder behandeling treden er 15-20 spontane bloedingen per jaar op. Patiënten hebben vaak gewrichtsbloedingen, met name in de ellebogen, knieën en enkels. Dit zorgt voor destructie van het kraakbeen en chronische synovitis, leidend tot deformaties.

  • Matig: 1-5% factor VIII/IX , komt voor in 10% van de gevallen. Bloeden na een ingreep of trauma en meestal niet spontaan.

  • Mild: >5% factor VIII/IX, komt voor in 50% van de gevallen. Bloeden niet spontaan.

• Behandeling bestaat uit het toedienen van de stollingsfactoren VIII of IX. Dit kan als profylactische therapie gegeven worden of op het moment dat er een bloeding optreedt. Bij profylactische behandeling worden deze factoren 3x per week intraveneus toegediend.

• Vroeger werd plasma gegeven wat vaak infectie met HIV en hepatitis tot gevolg had. Tegenwoordig worden deze factoren gemaakt in het lab.

• Een probleem dat tegenwoordig optreedt is het ontwikkelen van antistoffen tegen factor VIII. Dit kan behandeld worden met immuun tolerantie inductie. Dit is een intensieve therapie waarbij de patiënt dagelijks moet worden geïnjecteerd met een hoge dosis factor VIII.

Ziekte van von Willebrand

• Autosomaal dominant en in sommige gevallen autosomaal recessief overervende stollingsstoornis die zich kenmerkt door een tekort aan von Willebrand factor (vWF).

• Patiënten presenteren zich met spontane bloedingen van de mucosa (neus en tandvleesbloedingen), snel blauwe plekken, excessief bloedende wonden en menorragie bij vrouwen.

• Behandeling bestaat uit toedienen van vWF/factor VIII concentraten (synthetisch of uit plasma) of met anti-fibrinolytica.

Kinderoncologie

• Per jaar worden er in Nederland ongeveer 500 kinderen met kanker gediagnosticeerd.

• De kinderoncologie verschilt op een paar punten met de volwassenoncologie:

  • Prognose van kinderkanker is beter: 80% overleving. Dit hangt samen met de betere behandeling.

  • Bij kinderen komen leukemie, hersentumoren en embryonale tumoren voor.

  • Andere etiologie. Bij kinderen speelt genetische predispositie een belangrijke rol, terwijl bij volwassenen omgevingsfactoren een grote rol spelen.

  • Bij kinderoncologie neemt de zorg voor late effecten van de behandeling een belangrijke plaats in.

• Om de overleving nog beter te krijgen worden therapieën steeds verder verbeterd. Dit kan op verschillende manieren:

  • Stratificeren en behandeling op maat: Het is belangrijk om in te kunnen schatten welk deel van de kinderen een slechte prognose heeft en welk deel van de kinderen een goede prognose heeft. Kinderen waarvan je weet dat zij grote kans hebben op een slechte uitkomst, zou je zwaarder kunnen behandelen. Daarnaast kunnen kinderen met een grote kans op een goede uitkomst minder zwaar behandeld worden.

  • Verbeteren van de behandeling:

    • Optimaal gebruik van geneesmiddelen: Spiegel van medicijnen bepalen en eventueel aanpassen of andere variant geven (therapeutic drug monitoring)

    • New agents based on pathology: Specifieke behandeling richten op bepaald type kanker op basis van genonderzoek.

    • Individual treatment

  • Minder toxiciteit

ALL

• Leukemie vormt 30% van alle maligniteiten op kinderleeftijd (150 kinderen per jaar in Nederland). Bij 80% is er sprake van acute lymfatische leukemie en in 20% van acute myeloide leukemie. Chronische myeloïde leukemie (CML) en juveniele myelo-monocytaire leukemie (JMML) komen zelden voor.

• Kinderen met leukemie hebben een atypische presentatie. Vaak zijn er klachten van moeheid, bleekheid, malaise, anorexie, koorts, botpijn en recidiverende infecties als gevolg van anemie, leucocytopenie en trombocytopenie. Verder kan er sprake zijn van hepato-splenomegalie, lymfadenopathie en ecchymosen/petechiën.

• De piekincidentie van ALL ligt rond het 3-4 levensjaar.

• Het diagnostisch proces bestaat uit laboratorium onderzoek, beenmerg aspiratie/punctie en verder onderzoek om uitbreiding naar extramedullaire organen vast te stellen (X-thorax, Echo lever/milt/testis, CT en lumbaalpunctie.

  • Extramedullaire uitbreiding ALL: centraal zenuwstelsel, leptomeningeal, mediastinum, testis, lever, milt.

  • Extramedullaire uitbreiding AML: weke delen en huid, soms centraal zenuwstelsel.

• In het laboratorium onderzoek wordt meestal een leukocytose gezien. Echter in 25% van de gevallen blijven de blasten alleen in het beenmerg. Er wordt dan gesproken over een aleukemische leukemie.

• ALL is in de meeste gevallen het gevolg van achtereenvolgende genetische beschadigingen. Vaak is de eerste oncogenetische beschadiging (TEL AML) al bij de hielprik detecteerbaar. Slechts een deel van deze kinderen krijgt volgende mutaties en ontwikkelt ALL. In slechts 5% van de gevallen van ALL is er sprake van genetische predispositie (syndroom van Down).

• De overleving bij kinderen is > 80% (bij volwassenen 50-60%). De belangrijkste prognostische factoren zijn:

  • Kwaliteit en respons op de behandeling; het niet in remissie zijn na de inductiebehandeling en de aanwezigheid van minimale residuale ziekte (MRD) na therapie geeft een slechtere prognose.

  • Leeftijd; slechtere prognose bij kinderen onder de 1 jaar en boven de 10 jaar.

  • Hyperleukocytose (>50 x10⁹) geeft een slechtere prognose

  • Immuunfenotype; T-ALL gaat gepaard met een slechtere prognose dan B-ALL.

  • Cytogenetische afwijkingen

    • Gunstig: hyperdiploidie (>50 chromosomen), t (12;21) (=TEL-AML1)

    • Ongunstig: t(9:22) (Philadelphia chromosoom = BCR-ABL), t(4;11)

  • Aanwezigheid van leukemische ziekte in het centraal zenuwstelsel.

• Er zijn verschillende behandelingen voor ALL gebaseerd op kenmerken van de ziekte bij diagnose en op basis van de respons op behandeling. In totaal duurt de behandeling 2-3 jaar.

  • Inductietherapie: prednison en intensieve chemotherapie met vincristine, asparaginase en een antracycline om tot totale remissie te komen. Patiënten worden hiervoor opgenomen en preventief behandeld met antibiotica vanwege aplasie als gevolg van de chemotherapie.

    • Intrathecale chemotherapie om eventuele verspreiding naar het centrale zenuwstelsel te behandelen

  • Consolidatie fase: chemotherapiekuren om de remissie in stand te houden. Eventueel wordt een beenmergtransplantatie gedaan.

  • Onderhoudsbehandeling met opnieuw cytostatica.

  • Stamceltransplantatie wordt alleen gegeven in de volgende gevallen:

    • Hoog risicopatiënten (Philadelphia chromosoom)

    • Snel recidief (binnen half jaar na staken behandeling)

    • Slechte respons op behandeling (geen remissie na inductietherapie)

• Complicaties ten gevolge van de chemotherapie zijn: cardiotoxiteit (antracyclines), neurotoxiciteit en obstipatie (vincristine), osteoporose, cushingoïd uiterlijk, passagiere DM en gedragsproblematiek (prednison) en allergische reacties, trombose en pancreatitis (asparaginase).

Neuroblastoom

• Neuroblastoom vormt 7% van alle maligniteiten op kinderleeftijd.

• Een neuroblastoom ontstaat uit onrijpe neurale lijst cellen. De tumoren bevinden zich dus bij de grensstreng, de ganglia of het bijniermerg.

• Klachten zijn het gevolg van de excessieve aanmaak van catecholaminen door de tumor: transpireren, hypertensie, tachycardie en flush syndroom. Verdere symptomen zijn afhankelijk van de lokalisatie van de tumor:

  • Cervicale grensstreng: syndroom van Horner (ipsilaterale miosis, ptosis, anhydrosis)

  • Thoracaal: ademhalingsproblemen, v.cava-superior

  • Abdomen: palpabele tumor

  • Bekkentumoren: mictie- en defecatieklachten

  • Grensstrengtumoren met intraspinale uitbreiding: neurologische uitval, dwarslaesie

  • Beenmerg- en skeletmetastasen: reumatische klachten

• Bij een deel van de patiënten komt een opsoclonus-myoclonus beeld voor: een combinatie van snelle onrustige bewegingen met de ogen en kortdurende schokjes aan hoofd, arm, been of romp. Dit beeld ontstaat op basis van autoantistoffen.

• Diagnostiek bestaat uit: laboratoriumonderzoek, beeldvorming, urineonderzoek naar catecholaminen (VMA), weefselbiopt, beenmergbiopt en MIBG-scan.

• De behandeling is afhankelijk van het stadium van de ziekte, de leeftijd van de patiënt, de histologische kenmerken van de tumor en aanwezigheid van het MYCN oncogen. Er wordt op basis van deze kenmerken een onderverdeling gemaakt in:

  • Low risk patiënten: Bij hele jonge patiënten (<2 jaar) kan de tumor soms spontaan in regressie gaan. Er wordt dan een wait and see beleid gevoerd. Dit is wel afhankelijk van de lokalisatie, de symptomen en de aanwezigheid van het MYCN oncogen. Bij andere low risk patiënten bestaat de behandeling uit resectie van de tumor. Vaak is geen verdere behandeling nodig. Als de tumor vanwege de locatie niet (geheel) resectabel is dan wordt (aanvullend) chemotherapie gegeven. Wanneer de tumor niet reageert op chemotherapie kan ook radiotherapie gegeven worden.

  • Intermediate risk patiënten: behandeling bestaat uit chemotherapie gedurende 12-14 weken met wanneer mogelijk resectie.

  • High risk patiënten: het behandelingsschema bestaat uit chemotherapie, chirurgische resectie, hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie en radiotherapie. Ook wordt er een onderhoudsbehandeling gegeven met cis retinoic acid. Dit laatste is erop gericht minimale residuale ziekte te eradiceren.

• Een nieuw therapie in ontwikkeling is de MIBG therapie. Dit berust op hetzelfde principe als de MIBG scan. MIBG is een voorlopereiwit van catecholaminen. Het wordt selectief door de tumor opgenomen. Door aan het MIBG radioactief jodium te koppelen, kan de tumor lokaal worden behandeld.

• Gemiddelde vijfjaarsoverleving is 70-90%. Prognostische factoren:

  • Leeftijd ten tijde van de diagnose: hoe jonger, hoe beter de prognose met uitzondering van een pasgeborene.

  • Tumorstadium: distale metastase (beenmerg) geven een slechtere prognose

  • Mate van chirurgische resectie.

  • Histologische kenmerken van de tumor: mate van differentiatie

  • Cytogenetische en moleculaire kenmerken van de tumor: MYCN amplificatie geeft een slechte prognose.

Nefroblastoom/Wilmstumor

• Kinderen presenteren zich meestal met een pijnloze groeiende massa in de buik. Daarnaast kan hypertensie en hematurie voorkomen. 80% van de kinderen presenteren zich voor het 5^de levensjaar. Nefroblastoom vormt 9% van alle maligniteiten op kinderleeftijd.

• Wilms tumoren komen vaak voor in combinatie met syndromen:

  • WAGR syndroom: genetische afwijking die gepaard gaat met het optreden van Willms tumoren, aniridie, genitale afwijkingen en mentale retardatie.

  • Denys-Drash syndroom: genetische afwijking die gepaard gaat met gonadale dysgenesie, diffusie mesangiale sclerose en Willms tumoren.

  • Beckwith-Wiedermann syndroom: genetische afwijking die gepaard gaat met overgroei (hemihypertrofie), macroglossie, omhalocele en Willms tumoren.

• Diagnostiek bestaat uit: laboratoriumonderzoek, urineonderzoek en beeldvorming (x-thorax, echografie, CT). Vaak wordt geen biopt genomen van de tumor vanwege het risico op uitbreiding.

• De tumor kan doorgroeien in lymfeklieren, lever, vena renalis en vena cava. Verder kan er hematogene verspreiding naar de longen en/of de lever plaatsvinden.

• Microscopie biopt tumorweefsel: er zijn verschillende typen weefsel te zien:

  • Stromacomponent: celrijk bindweefselstroma bestaande uit een fijnvezelige tussenstof, waarin verspreid langgerekte spoelvormige cellen liggen.

  • Epitheliale component: bevat kleine buisjes

  • Blasteenhaardjes: tumorcellen die met name uit kernen bestaan.

• Behandeling bestaat uit enkele weken preoperatieve chemotherapie met actinomysine D en vincristine. Vervolgens wordt de tumor geresecteerd. De nabehandeling bestaat uit chemotherapie en/of radiotherapie.

• De prognose is goed. Meer dan 90% overleving. Prognostische factoren:

  • Aan-/afwezigheid van distale metastasen

  • Resectiemogelijkheden initiële tumor

  • Functie contralaterale nier

  • Leeftijd (<2 jaar is beter)

  • Grootte tumor en één of tweezijdige tumor

  • Histologie: de sarcomateuze, anaplastische en clear-cell-variant hebben een slechtere prognose

Osteosarcoom

• Osteosarcomen komen met name voor in de lange pijpbeenderen (met name tibia, knie en femur). Het is een mesenchymale tumor uitgaande van de osteoblasten. De kankercellen zijn in staat om botmatrix te produceren.

• Osteosarcomen komen met name voor bij kinderen van 10-25 jaar. Daarnaast is er nog een tweede leeftijdspiek na 60 jaar.

• De mogelijk presenterende symptomen van bottumoren zijn: pijn, lokale zwelling en functieverlies en soms spontane fracturen.

• Microscopie biopt tumorweefsel: celrijk weefsel met veel mitosefiguren. Cellen hebben grote onregelmatige kernen met prominente nucleoli en een wisselende hoeveelheid cytoplasma. De tumor is in staat om bot te vormen. De kleur van het nieuw gevormd bot is basofiel en de lamellaire architectuur ontbreekt en er zijn grove osteocyten lacunes. Er is een uitgebreide destructieve groei. Door prikkeling van het periost wordt ook reactief bot gevormd.

• Behandeling van het osteosarcoom bestaat uit: Inductiechemotherapie, gevolgd door chirurgische tumorverwijdering met daarna afronding van de chemotherapie.

• De overleving is gemiddeld 60%.

Ewing sarcoom

• Ewing sarcomen komen voor in de spieren en bindweefsel rondom de lange pijpbeenderen en soms in het bot. De tumorcellen hebben hun oorsprong in zenuwweefsel. Het komt met name voor in de ribben, het bekken en het femur.

• De mogelijke presenterende symptomen zijn: pijn, lokale zwelling en functieverlies. Verder is er bij een deel van de patiënten algehele malaise als begeleidend symptoom.

• Behandeling van de primaire tumor bestaat uit chemotherapie, radiotherapie en chirurgie.

• De overleving is gemiddeld 60%.

Rhabdomyosarcoom

• Een rhabdomyosarcoom gaat uit van dwars gestreept spierweefsel en komt voor in de skeletspieren. Bij jongere kinderen gaat het soms ook uit van embryonaal weefsel. Het heet dan een rhabdomyoblastoom en bevindt zich vaker urogenitaal.

• De symptomen zijn afhankelijk van de lokalisatie:

  • Hoofd/nek (30-40%): proptosis, visusstoornissen, nasale obstructie, bloederige neusuitvloed, doofheid, facialisparese.

  • Urogenitaal (20%): dysurie, obstructie, scrotale massa, bloederige vaginale afscheiding.

• Microscopie biopt tumorweefsel: De tumorcellen hebben polimorfe donkere kernen met weinig cytoplasma. Er zijn veel mitosefiguren. Het is een klassiek voorbeeld van een ongedifferentieerde tumor (small bleu round cells) waarbij voor verdere classificatie immunohistochemische technieken nodig zijn. Kleuring tegen MYOD1 zorgt voor bruine aankleuring van de kernen van de tumorcellen. Verdere kleuring met desmine zorgt voor een beperkte bruinkleuring van het cytoplasma. Normaal spierweefsel kleurt wel bruin aan.

• De behandeling is afhankelijk van het stadium van de tumor. Zowel chirurgie als chemotherapie en radiotherapie worden toegepast.

• Het rhabdomyosarcoom is de meest voorkomende orbita tumor bij kinderen. Het komt met name voor bij kinderen van 7-8 jaar. De tumor is zeer snel groeiend. De diagnose wordt gesteld met behulp van CT en biopsie. De behandeling bestaat uit chemotherapie met eventueel daarna chirurgie en bestraling. De vijfjaarsoverleving is meer dan 90%.

Retinoblastoom

• Tumor uitgaande van de retinacellen. Komt voor bij 12-15 kinderen per jaar in Nederland (6% van het totaal aantal tumoren op kinderleeftijd). 1:17.000 geboortes.

• Presenterende symptomen: strabismus of esotropie (oog staat naar binnen), leukocorie (witte doorschemering van de pupil) en visusverlies. Daarnaast kunnen ontstekingsverschijnselen en glaucoom voorkomen. Komt met name voor bij jonge kinderen (< 5jaar).

• Het retinablastoom kan bilateraal (40%) en unilateraal (60%) voorkomen. Bij een bilateraal retinablastoom is er altijd een erfelijke factor. Bij de unilaterale vorm is er in 10% sprake van erfelijkheid.

• De erfelijke vorm van retinablastoom erft autosomaal dominant over met 90% penetratie. Er is sprake van een mutatie in het RB-gen (13q14). Dit is een tumorsuppressorgen dat normaal zorgt voor een stop tussen de G1 en S fase van de celcyclus. Door de mutatie wordt geen stop aangebracht en kunnen de cellen gaan woekeren. Dit gen is ook betrokken bij de etiologie van andere tumoren. Er is daardoor ook een verhoogd risico op het ontstaan van andere tumoren (osteosarcomen, pineoblastoom)

• De diagnostiek bestaat uit fundoscopie, ultrasonografie en MRI.

• Bij tumoren die minder dan de helft van het netvlies innemen wordt focaal behandeld. Opties zijn: plaqueradiotherapie, cryotherapie, laser photocoagulatie of thermo-chemotherapie. Bij grotere tumoren heeft enucleatie (verwijderen van het gehele oog) de voorkeur. Wanneer er tweezijdige tumor is en men wil proberen het zicht te behouden wordt soms ook gekozen voor external beam radiotherapie. Dit heeft echter veel bijwerkingen (groeistoornissen). Daarnaast wordt ook chemoreductie (carboplatine) gegeven.

• De prognose van kinderen met een retinablastoom is gunstig (5jaarsoverleving >90%), tenzij er sprake is van metastasen, pineoblastoom of en tweede primaire tumor. De 5jaarsoverleving daalt dan naar 20%.

Late effecten behandeling

• Steeds meer kinderen overleven kanker door de verbetering in diagnostiek en behandeling. Echter het aantal kinderen met late gevolgen van de behandeling neemt toe. 66-75% van de behandelde kinderen ontwikkelt late effecten. Hieronder vallen:

  • Secundaire maligniteiten

  • Cardiotoxiciteit

  • Endocrinologische effecten

  • Effecten op het centraal zenuwstelsel

  • Longschade

  • Nefrotoxiciteit

  • Ototoxiciteit

  • Schade aan skelet en spieren

  • Steriliteit

  • Psychologische belasting

Week 3

Hoofd-Hals Tumoren

Incidentie, klinische presentatie en pathofysiologie

• 3% van alle tumoren in Nederland is een Hoofd-Hals-tumor (ongeveer 3000 gevallen per jaar). Het is een zeldzame kankersoort en daarom is de behandeling gecentreerd in enkele centra en academische ziekenhuizen.

• Oorzaken Hoofd-Hals tumoren

  • Roken & Alcohol
    Versterken elkaars werking (synergistisch effect, 1+1=3).

  • Virale infecties

    • EBV (geassocieerd met nasofarynx tumoren)

    • HPV type 16 en 18 (geassocieerd met oropharynx tymoren)
      Dit is een gunstige prognostische factor (betere respons op radiotherapie en betere overleving).

  • Voedingsdeficiënties

  • Beroepsfactoren

    • Meubelmakers en leerbewerkers

  • Slechte mondhygiëne

  • Betel nut (India, Sri Lanka, Taiwan)

• Vaak recidieven, bij 15-50%, meestal binnen 2 jaar na behandeling.

• Vaak ontstaan van 2^e primaire tumor, bij 2,5% kans per jaar, in hoofd-hals gebied of in de long. Dit wordt veroorzaakt door ‘field cancerization’. Door alcohol en tabak ontstaan langzaam mutaties in cellen van de mond- en keelholte. Door stapeling van mutaties kan een cel uiteindelijk maligne ontaarden. Er zijn dus meerdere ‘gemuteerde cellen’ die nog niet maligne zijn, maar dit wel kunnen worden. De overleving na diagnose van een 2^e primaire tumor is vaak slecht, gemiddeld 12 maanden.

• Symptomen Hoofd-Hals tumoren.
  Een deel van de symptomen is erg aspecifiek, waardoor er een delay in diagnostiek kan optreden. Mogelijke symptomen zijn:

  • Heesheid

  • Veranderde stem/hete aardappelspraak

  • Oorpijn (eenzijdig); via prikkeling van de n. vagus of n. glossopharyngeus.

  • Eenzijdige doofheid

  • Slikklachten

  • Afvallen

  • Gevoel dat er iets in de keel zit

  • Verslikken

  • Verstopte neus

  • Bloedneuzen

  • Prothese past niet meer

  • Dyspnoe/stridor (laat symptoom)

• Verspreiding via de lymfeklieren van een carcinoom in het hoofdhalsgebied is voorspelbaar:

  • IA: mondbodem, onderlip

  • IB: mondholte, voorste neusholte

  • II: mondholte, neusholte, nasopharynx, oropharynx, hypopharynx, larynx, parotis

  • III: mondholte, neusholte, nasopharynx oropharynx, hypopharynx, larynx

  • IV: hypopharynx, cervicaal oesophagus, larynx

  • V: nasopharynx, oropharynx, schildklier

Diagnostiek

• Inspectie keel, neus en oor. Beoordeel het oppervlak van de slijmvliezen.

• Lichamelijk onderzoek:

  • m.b.v. flexibele laryngoscopie mobiliteit van stembanden beoordelen (belangrijk voor stadiëring; bij ingroei is er sprake van T4 tumor)

  • beoordeling van de lymfeklieren: palpatie is echter niet betrouwbaar genoeg

• Onderzoek onder narcose (subtotoscopie): inspectie (mogelijke 2^e primaire tumor)en afnemen van een biopt voor histopathologisch onderzoek.

• Beeldvormend onderzoek naar primaire tumor: MRI/CT/FDG-PET/echo-hals

  • MRI: in geval van oro- en nasopharynxcarcinomen (op een CT lastig van normaal weefsel te onderscheiden).

  • CT: bij andere type Hoofd-Hals tumoren.

  • FDG-PET: bij positieve lymfeklieren en onbekende primaire tumor

• Aanvullend onderzoek naar lymfeklieren

  • CT: beoordeling van lymfeklieren (>1cm met centrale necrose is verdacht voor maligniteit).

  • Echo hals en cytologische punctie van vergrote lymfeklieren. Geen biopt i.v.m. kans op entmetastasering. Bij verdenking op Hodgkin wordt de klier er in zijn geheel uitgehaald.

• Aanvullend onderzoek naar afstand metastasen:

  • X-thorax bij alle patiënten (soms CT-thorax bij hoge kans longmetastasen)

  • Vanaf N2 hals status wordt er een FDG-PET/CT gemaakt om dit uit te sluiten (tumoren >4-5 cm worden hierop zichtbaar).

• Belang van locoregionale controle is groot! Tumoren zaaien pas laat uit, maar kunnen locoregionaal erg groot groeien.

TNM stadiëring:

• T: afmeting van tumor en invasie van omliggende structuren

  • T1: tumor van < 2 cm

  • T2: tumor van 2-4 cm

  • T3: tumor van > 4 cm

  • T4: invasie in diepe en omliggende structuren zoals bot/kraakbeen/huid

• N: aantal, lokalisatie en afmeting van positieve lymfeklieren
  De kans op metastasering richting de lymfeklieren is afhankelijk de histologie, tumorgrootte en de lokalisatie. Tongbasis-, nasopharynx- en hypopharynxcarcinomen hebben een grote kans op lymfekliermetastasen (>75%), terwijl de kans bij een neusbijholte tumor klein is (<10% is).

  • N0: geen kliermetastasen

  • N1: 1 klier kleiner dan 3cm

  • N2a: 1 klier groter dan 3 cm

  • N2b: 2 of meer klieren aan een kant in hals kleiner dan 6 cm

  • N2c: bdz kliermetastasen kleiner dan 6 cm

  • N3: kliermetastase groter dan 6 cm

• M: afstandsmetastasen (meestal in longen, lever en botten)
  De kans op afstandsmetastasen is afhankelijk van het soort tumor en het stadium. De kans op metastasen is het grootst bij naso- en hypopharynxcarcinomen (>20%) en het kleinst bij mondholte- en neusbijholtecarcinomen en bij glottische larynxcarcinomen (<10%).

  • M0 = geen metastasen op afstand

  • M1 = metastasen op afstand

Behandeling

• Afhankelijk van:

  • Het stadium van de ziekte

• • • Indien M0 -> tumor in opzet curatief te behandelen

    • Indien M1 -> palliatieve behandeling (symptoom verlichting)

• • Patiëntfactoren: leeftijd, comorbiditeit, algehele conditie, voorkeur.

  • Tumorfactoren: lokalisatie, groeipatroon, gevoeligheid voor behandeling

• Behandeling van primaire tumor:

  • Vroeg stadium / kleine tumor:

    • Radiotherapie of chirurgie afhankelijk van de lokalisatie van de tumor

      • Mondholte -> chirurgie

      • Oropharynx -> radiotherapie

  • Laat stadium / grote tumor

    • Combinatie van chirurgie en radiotherapie (eventueel chemotherapie of cetuximab).

• Behandeling van lymfeklieren/hals

  • Geen aangetoonde lymfekliermetastasen:

    • Kleine kans op microscopische lymfekliermetastasen -> lymfeklieren niet weggehaald, wel controle door echografie.

    • >15-20% kans op microscopische lymfekliermetastasen -> electieve lymfeklier behandeling (chirurgie of bestraling). Hierbij worden 2-3 aansluitende lymfeklier niveaus weggehaald of bestraald.

  • Aangetoonde lymfekliermetastasen

    • Pre-operatief aangetoonde lymfekliermetastasen -> gemodificeerde radicale halsklier dissectie (er wordt geprobeerd meer structuren te behouden t.o.v. de radicale dissectie) of bestraling (hogere dosis in vergelijking met electieve bestraling).

    • Bij zeer grote klieren (≥N3) -> radicale halsklier dissectie (lymfeklieren, n. XI, vena jugularis interna en de sternocleidomastoïdeus worden verwijderd)

• Postoperatieve radiotherapie wordt gedaan bij:

  • Hoog risico:

    • Irradicale resectie

    • Lymfekliermetastase met kapseldoorbraak/extranodale groei (ook chemotherapie)

    • 2 of meer positieve klieren

Bij 1 of meer van deze kenmerken wordt bestraald

• • Intermediair risico:

    • Krappe resectiemarge (<5 mm)

    • Perineurale groei

    • Sprieterige groei

    • Klieren > 3 cm

    • T3/T4 tumoren

Bij 3 of meer van deze kenmerken wordt bestraald.

• Chemotherapie indicaties:

  • Inductie chemotherapie (voorafgaand aan chirurgie, om de tumor te verkleinen)

  • In combinatie met radiotherapie (bij inoperabele tumoren en hoog stadium tumoren)

  • Als adjuvante therapie na chirurgie/radiotherapie

  • Als palliatieve therapie

• Bijwerkingen van radiotherapie:
  afhankelijk van dosis, de veldgrootte, het schema en de organen/anatomische gebieden die bestraald worden:

  • Acute bijwerkingen: mucositis, oedeem, smaakverlies, droge mond (xerostomie), dik/taai/schuimig speeksel, vermoeidheid, haartuival, huidreacties (blaren/verkleuring), slikpijn, haarverlies, opticusatrofie, myelumschade.

  • Late bijwerkingen: oedeem, droge mond (xerostomie), fibrose, trismus, slikstoornissen, smaakverlies, osteoradionecrose van de mandibula.
     

Mondholtetumoren

• Meest voorkomende hoofdhalstumor in Nederland.

• Lokalisatie: tong (32%), mondbodem (30%), wangmucosa (15%), gingiva (12%) het palatum durum (harde gehemelte, 9%), processen alveolaris (waar je tanden in zitten) en het trigonum retromolare (achter de achterste kiezen).

• De grens van de mondholte/overgang naar oropharynx is het denkbeeldige vlak door de tongbasis, ter hoogte van de papillae circumvallate, de voorste pharynxbogen en het palatum molle.

• Symptomen mondholtetumoren:

  • Prothese die niet meer past

  • Zelf een zweertje in de mond gezien

  • Moeilijker eten

  • Pijn: echter een laat symptoom

  • Onduidelijker spreken

  • Zwelling in de hals

  • Soms geen symptomen, maar ziet de tandarts het als eerste. In dat geval wordt de patiënt doorgestuurd naar de kaakchirurg.

  • Sensibiliteitsstoornissen: bij botinvasie kan de n. alveolaris/n.mandibularis/n. trigeminus worden aangetast (perineurale groei).

• Etiologie: langdurige bloodstelling aan carcinogenen (roken/alcohol) leidt tot mutaties in alle cellen van het slijmvlies (pre-cancerous field). Uit één van deze cellen kan door verdere mutaties een invasief carcinoom ontstaan. De kans op een tweede primaire tumor is groot.

• Voorlopers van mondholtecarcinoom:

  • leukoplakie = witte niet wegschraapbare afwijking in de mucosa. Kans op maligne ontaarding 1-2% per jaar. Geen bewijs dat behandeling kanker voorkomt.

  • Erythroplakie = rode verkleuring in de mucosa. Microscopisch bij 85% van de gevallen dysplasie aanwezig, 5-36% kans op progressie tot carcinoom.

• Behandeling:

  • Primair tumor: chirurgisch

    • Kleine primaire tumoren (T1/T2) = curatieve chirurgie, met op indicatie postoperatieve radiotherapie.

    • Grote primaire tumoren (T3/T4), botaantasting of lymfekliermetastasen: chirurgie (commandoresectie) en radiotherapie.

    • Wanneer de tumor te groot is om chirurgisch te opereren: chemoradiatie

Larynxcarcinomen

• Twee na meest voorkomende hoofhalstumor in Nederland

• Twee lokalisatie:

  • Glottisch carcinoom

    • op de stembanden

    • 450 gevallen per jaar, met name bij mannen (gemiddeld op jongere leeftijd dan supraglottische carcinomen).

    • Heesheid is een vroeg symptoom (bij >3 weken bestaande heesheid, doorverwijzen!). Hierdoor bij 60% van de gevallen in stadium 1 herkend.

    • <5% kans op lymfekliermetastasen. <10% kans op afstandmetastasen

  • Supraglottisch carcinoom

    • Boven de stembanden

    • 200 gevallen per jaar, met name bij vrouwen

    • Vager klachten patroon: slijm in de keel, slikklachten, rauwe keel, referred otalgie (oorpijn), droge keel, zwelling in de hal (bij > 6 weken bestaande klachten doorverwijzen!). Hierdoor slechts bij 10% van de gevallen in stadium 1 herkend.

    • Referred otalgie: ontstaat via de n. laryngeus superior (lift mee met n. vagus) kan via het ganglion de nervus auricularis worden geprikkeld.

    • Slechte prognose (later stadium ontdekt en verspreidt zich snel lymfogeen). 30% kan op lymfekliermetastasen. 10-20% kans op afstandsmetastasen (longen en skelet).

• Behandeling:

  • Radiotherapie, tenzij:

    • Groei door kraakbeen (extreem grote tumor)

    • Bedreigde ademweg

    • Aspiratie door tumor

    • Recidief

• -> Dan chirurgie = laryngectomie (TLE). Hierbij wordt de larynx verwijderd. Er wordt een tracheostoma aangelegd (verbinding trachea-hals), daarnaast wordt er een nieuwe voedselweg geconstrueerd en wordt er tussen de slokdarm en trachea een spraakprothese geplaatst. Hierdoor is spraak (weliswaar monotoon) weer mogelijk. Een andere optie is slokdarmspraak.

• Bij zeer oppervlakkige tumoren (T1a), beperkt tot 1 stemband (niet in het scharnierpunt)

• -> Dan lasertherapie CO2

• Complicaties bestraling (en chirurgie):

  • Korte termijn: schildklier verwijdering/bestraling leidt tot hypothyreoïdie, daarnaast heesheid, oedeem, slikklachten, mucositis, benauwdheid, enz.

  • Lange termijn: CVA’s door intima verdikking van de a. carotis, secundaire tumoren, necrose kraakbeenskelet, fibrose, stemproblemen.

Hypofarynx carcinoom

• Vrij zeldzaam carcinoom, komt meestal voor bij mannen > 50 jaar

• Hypofarynx = net boven de slokdarm gelegen.

• Symptomen zijn:

  • pijn die soms uitstraalt naar de oren,

  • problemen bij het slikken,

  • brok in de keel

  • heesheid

  • zwellingen in de hals

• Behandeling:

  • Vroeg stadium: radiotherapie

  • Vergevorderd stadium, doorgroei in kraakbeenskelet: totale laryngectomie

  • Vaak wordt er postoperatief chemoradiatie gegeven.

• Deze tumoren hebben een veel slechtere prognose in vergelijking met larynx carcinomen (presenteren zich vaak laat).

Nasopharynx

• Zeldzaam in Nederland

• Komt met name voor bij mensen van Marokkaanse, Turkse, Chinese, Noord-Afrikaanse en Indonesische afkomst (virale (EBV), genetische en dieetfactoren (nitrosaminen in gezouten vis) spelen een rol.

• Symptomen:

  • Zwelling in de hals

  • Verstopte neus

  • Neusbloedingen

  • Dichte oren door dichtdrukken buis van eustachius (ook eenzijdige doofheid!)

• Behandeling: radiotherapie (al dan niet gecombineerd met chemotherapie)

  • Vroeg stadium (I-II): uitwendige radiotherapie (soms brachytherapie). De prognose is goed (70-90% 5jrs overleving).

  • Laat stadium (III-IV): chemoradiatie. Slechtere prognose.

Oropharynx

• Wordt vaak pas ontdekt in een laat stadium (vaker voorkomend bij mannen).

• Incidentie stijgt door HPV (type 16 en 18). Gunstigere prognose t.o.v. etiologie door roken/alcohol.

• Lokalisatie in tonsil, het palatum molle, uvula, de pharynxbogen, de tongbasis en de vallecula.

• Behandeling:

  • Vroeg stadium: meestal radiotherapie (of chirurgie).

  • Gevorderd stadium:

    • Chemotherapie en bestraling

    • Chirurgie (commandoresectie, waarbij de mandibula ook deels wordt verwijderd) met (chemo)radiatie

  • Irresectabel: chemoradiatie of radiotherapie+cetuximab.

Neus en neusbijholte carcinomen

• Risicogroep: hardhout en leerbewerkers (meubelwerkers); met name adenocarcinomen.

• Symptomen:

  • enkelzijdige neusverstopping

  • epistaxis = neusbloeding

  • sinusitis

• Lokalisaties van deze tumoren:

  • Vestibulum nasi -> behandeling door middel van brachytherapie (radioactieve implantatie) indien de tumor klein is.

  • Sinus maxillaris, sinus ethmoidalis of sinus sphenoidalis -> behandeling bestaat uit chirurgische debulking en postoperatieve radiotherapie.

Schildkliercarcinomen

• Schildkliernodi kennen een hoge incidentie (tegenwoordig ook vaak per toeval gevonden op beeldvormend onderzoek = incidentaloom).

• Slechts een klein deel van deze nodi zijn het gevolg van schildkliercarcinoom (a-priori kans van 5%). Schildkliercarcinoom kent een veel lagere incidentie.

• We onderscheiden 4 groepen tumoren:

  • Adenomen: benigne tumoren (kunnen groot worden, maar niet invasief)

    • Niet-toxisch adenoom: vergrote schildklier t.g.v. genetische en omgevingsfactoren (bv: enzymdefecten, jodiumdeficiëntie, ontsteking). De patiënt is euthyreoot (normale schildklierfunctie). Er wordt behandeld indien er mechanische klachten zijn; I-313 therapie.

    • Toxisch adenoom: goedaardige zwelling, die teveel schildklierhormoon produceert.

    • Folliculair adenoom: Een folliculair schildklieradenoom is een in gedrag goedaardige haard met folliculaire kenmerken en een fibreus kapsel. Vaak puntmutaties in de TSH-receptor. (geen duidelijke scheiding met folliculair schildkliercarcinoom).

  • Carcinomen: maligne (invasief)

    • 75% papillair: goed gedifferentieerd, vaak mutatie in RET-RAS-RAF-signaaltransductie route. Goede prognose (metastaseert alleen naar lymfeklieren in de directe omgeving); 10jaars overleving 90-95%.

    • 10% folliculair: goed gedifferentieerd. Pathogenese is complex (loss of heterozygoty of chromosome 7q) Prognose is iets slechter (metastaseert ook hematogeen, waardoor kans op metastasen op afstand, meestal naar longen en botten); 10jaars overleving 60-70%.

      • Hurthle cel carcinoom is een variant. Dit type tumor neemt geen jodium op en daarom is I-131 niet werkzaam.

    • 5-10% medullair: slechtere prognose, gaat uit van de C-cellen (produceren calcitonine). Het komt sporadisch voor en in het kader van MEN2-syndroom.

      • Sporadische vorm (75%): de novo mutaties in het RET-proto-oncogen

      • Erfelijk/familiair (25%): autosomaal dominant MEN-IIa mutatie (RET-proto-oncogen)

De tumorcellen produceren calcitonine en vaak ook andere hormoonachtige stoffen, welke zorgen voor klachten. Het carcinoom kan lymfogeen (hals) en hematogeen (lever, longen, skelet) metastaseren. Tumormarkers: calcitonine en carcino-embryonaal antigeen.

• • • 5% anaplastisch: zeer slecht gedifferentieerd, groeit zeer snel, slechte prognose. Ten tijde van diagnose is vaak al uitgebreide locale doorgroei in omgevende structuren aanwezig. Het carcinoom manifesteert zich door plotseling snelle groei, het optreden van mechanische bezwaren (gevoel van druk en slikklachten) en stembandparalyse. Erg zeldzaam. Er wordt aangenomen dat het ontstaat uit een folliculair of papillair schildkliercarcinoom na verlies van p53-tumorsuppressor genen door een mutatie in p53. De tumoren zijn sterk gededifferentieerd en nemen geen jodium op. Behandeling is meestal palliatief, gericht op locale controle. Deze carcinomen zijn resistent tegen vrijwel alle vormen van therapie. De overleving is slechts enkele maanden (slechts 3-36 maanden), met een 10jaarsoverleving van <5%.

    • Andere tumoren of Thyroïd lymfoom 5%

  • Cysten

  • Overige groepen:

    • Inflammatoir

    • Congenitale afwijkingen (bv dermoïd cyste)

Stadiëring:

• Papillair en folliculair schildkliercarcinoom: sterk afhankelijk van leeftijd

  • Bij patiënten onder de 45 jaar wordt alleen stadium I en II (gunstige tumor) onderscheiden.

    • Stadium I: ongeacht diameter van de primaire tumor (T) en eventuele lymfekliermetastasen (N).

    • Stadium II: met afstandsmetastasen (M1)

  • Bij patiënten boven de 45 jaar wordt er wel een uitgebreidere stadiëring gehanteerd.

    • Stadium I: T1N0M0: diameter <2cm zonder metastasen naar lymfeklieren en op afstand.

    • Stadium II: T2N0M0: tumor van 2-4cm en beperkt is tot de schildklier zonder metastasen naar lymfeklieren en op afstand.

    • Stadium III: T3N0M0 of T1-3N1aM0: tumor >4 cm en beperkt tot de schildklier en/of met regionale lymfekliermetastasen op niveau VI.

    • Stadium IV: T4 of N1b of M1: tumor groeit buiten de schildklier (kapseldoorbraak), lymfekliermetastasen buiten niveau VI, bilateraal of contralateraal en/of metastasen op afstand.

• Medullair schildkliercarcinoom

  • Stadium I: microcarcinoom <1cm en beperkt tot de schildklier

  • Stadium II: tumor >1cm en lokale invasieve groei buiten de schildklier.

  • Stadium III: regionale lymfeklieren positief.

  • Stadium IV: metastasen op afstand.

• Anaplastisch schildkliercarcinoom: Ongeacht leeftijd of uitbreiding altijd stadium IV.

Diagnostiek en behandeling:

• Anamnese:
  Kans op maligniteit verhoogd bij:

  • voorgeschiedenis met bestraling hals

  • familiaire schildkliercarcinoom/syndromen (bijvoorbeeld: familiaire adenomateue polyposis coli, syndroom van werner voor folliculair schildkliercarcinoom en MEN2 syndroom voor medullair schildklier carcinoom)

  • leeftijd <20 jaar, leeftijd >60 jaar

  • nieuwe nodus of duidelijke groei nodus

  • heesheid (druk op n. reccurens laryngeus)en/of stridor (bij inademing)

  • cervicale lymfadenopathie

Vraag ook naar B-symptomen en hyper- en hypothyreoïdie symptomen.

• Lichamelijk onderzoek:
  hals, schildklier en lymfeklieren. Met name palpatie is belangrijk (grootte, consistentie, oppervlak, mobiliteit, temperatuur)

• Laboratorium onderzoek: TSH. Een nodus die schildklierhormoon produceert, zorgt voor hyperthyreoïdie en daarmee onderdrukking van TSH. Producerende nodi zijn zelden maligne.

• Scintigrafie

  • Koude nodus -> geen opname van radiofarmacon. Kans op maligniteit neemt toe met 30%.

  • Hete nodus -> kans op maligniteit neemt af met 50% (in dit geval is verdere diagnostiek niet meer nodig en wordt er behandeld als toxisch adenoom).

• Echografie:
  Echografische kenmerken die de kans op een maligniteit vergroten: solide uitgesproken echoarme massa, irregulair begrensd, microcalcificaties, voornamelijk intranodulair vasculair patroon (centraal versterkte flow).

• FNAC (fine needle aspiration cytology) = gouden standaard:
  echogeleid puncteren, echter wordt er vaak onvoldoende materiaal verkregen voor adequate beoordeling. Voor beoordeling van de cytologie wordt de Bethesda classificatie gebruikt:

  • 1. Niet diagnostisch: Cyste-inhoud/Acellulair preparaat/Overig (klontering, bloed)

  • 2. Benigne: Passend bij een benigne folliculaire nodus

  • 3. Atypie van onzekere betekenis (AUS) of folliculaire laesie van onzekere betekenis (FLUS)

  • 4. Folliculaire neoplasie - verdacht voor folliculaire neoplasie:

  • 5. Verdacht voor maligniteit: Verdacht voor papillair schildkliercarcinoom, medullair schildkliercarcinoom, metastase, maligne lymfoom, overige

  • 6. Maligne: Papillair schildkliercarcinoom, slecht gedifferentieerd schildkliercarcinoom, medullair schildkliercarcinoom, ongedifferentieerd (anaplastisch) schildkliercarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, metastase, non-Hodgkin lymfoom, overig

• In het geval van een schildklier incidentaloom wordt aanvullende diagnostiek alleen aanbevolen indien: de nodi te palperen is, de nodi groter is dan 1 cm, bij risico verhogende factoren en wanneer er bij toeval PET-CT positiviteit wordt gevonden.

• Lymfekliermetastasen worden meestal gezien op niveau III (mid jugulair) en IV (laag jugulair). Soms ook VI (centraal). Metastasen op deze niveaus heeft nog een redelijke prognose. Verdere niveaus of contralaterale metastasen heeft slechtere prognose.

• De behandeling bestaat uit:

  • Totale threoïdectomie (alleen bij T1a kan worden volstaan met hemithyrectomie)

Complicaties van chirurgie zijn:

• • • Hypoparathyreoïdie (en daarmee hypocalciëmie): indien de bijschildklieren niet worden gespaard.

    • N. reccurens letsel (en daarmee heesheid)

  • Unilaterale halsklier dissectie bij pre- of peroperatief aangetoonde lymfogene metastasen.

  • Radioactief jodium (I-131) ablatie: Het achtergebleven schildklierweefsel wordt behandeld met I-131 om zoveel mogelijk restschildklierweefsel en micrometastasen aan te pakken. Het verlaagd de recidief kans en mortaliteit.
    Met een hoge ablatie dosis kan een body-scintigram worden gemaakt om afstandsmetastasen op te sporen.

  • Levothyroixine substitutie / TSH suppressie therapie:

    • De schildklier functie moet worden overgenomen of worden gesubstitueerd.

    • Om TSH te onderdrukken wordt er teveel schildklierhormoon gegeven (hyperthyreoïdie). TSH is namelijk een groeifactor voor schildklier(kanker)cellen. Er wordt gestreefd naar TSH kleiner dan 0,1 in de eerste 2 jaar. Dit wordt levenslang vervolgd bij high-risk patiënten (met een verhoogd thyreoglobuline).

  • follow up

    • Thyreoglobuline (tumormaker) wordt gemonitord. Een verhoogd thyreoglobuline is een risicofactor voor recidief schildkliercarcinoom / persisterende tumor. Tyroglobuline wordt gemaakt door de schildklier om schildklierhormoon aan te koppelen; wanneer dit aanwezig is weet je dat er ergens nog schildklierachtige cellen zijn.

    • Stimulatie met recombinant humaan TSH na 1 jaar, waarna meten van thyreoglobuline.

    • palpatie hals

    • 6-12 maanden na operatie echografie hals

    • Op indicatie mogelijk opnieuw scintigrafie, PET, CT, MRI etc.

• Er is een laag risico op een recidief (na 5 jaar 0,9% kans) indien:

  • T1 of T2 tumor & N0 of N1A (zonder extranodale groei)

  • Negatieve Thyreoglobuline antistoffen

  • Alleen opname in schildklierbed op ablaties scan

  • TSH Gestimuleerde Thyreoglobuline < 1ng/ml

Bij deze laag-risico groep stopt de follow-up na 5 jaar.

• Bij een recidief wordt behandeld met chirurgie (node-picking) en hoge dosis I-131 therapie (nadeel hiervan is beenmergsuppresie en mogelijk tumor resistentie). Eventueel kunnen er externe radiotherapie en tyrosinekinase remmers worden gegeven.

MEN syndromen = multiple endocriene neoplasie syndroom

• MEN type 1

  • In meerdere hormoonproducerende organen ontstaan tumoren (goedaardig en kwaadaardig). Al het endocrien weefsel is aangedaan (schildklier, bijschildklier, hypofyse, pancreas, maag/duodenum, bijnier, thymus, longen en schildklier).

  • Er is een mutatie in tumorsuppressorgen op chromosoom 11. Autosomaal dominant.

• MEN 2a

  • Voornamelijk in de bijschildklier en bijnier maar kan ook in de schildklier. Zorgt voor medullair schildkliercarcinoom of chromocytomen in de bijnier. Wanneer er sprake is van dit type, wordt de schildklier vaak al op jonge leeftijd verwijdert.

  • Er is een mutatie in RET proto-oncogen. Autosomaal dominant.

• MEN 2b

  • agressiever en kwaadaardiger. Al op kinderleeftijd ontstaan tumoren. De schildklier is hierbij bijna altijd betrokken. Een groot deel van de patiënten krijgt ook tumoren in de bijnieren. Er ontstaan geen afwijkingen aan de bijschildklier. Verder komen er ganglionneuromen voor van tong en lip en soms een marfanoid fenotype.

  • Er zit een mutatie in het RET proto oncogen. Autosomaal dominant.

Speekselklier tumoren

• Speekselklieren anatomie:

  • Glandula parotis: De nervus facialis loopt door de glandula parotis heen. In de klier splitst de zenuw zich in de plexus parotideus waarmee de klier verdeelt wordt in een pars superficialis en een pars profunda.

  • Glandula submandibularis

  • Glandula sublingualis

Daarnaast ook veel kleine speekselklieren in het slijmvlies

• Syndroom van Frey = ontstaat na operatie/verwonding van de gl. parotis, waardoor er kortsluiting in de zenuwtakjes ontstaat. De N. auroculotemporalis bestaat uit sympathische vezels (innerveren de pre-auriculaire zweetkliertjes) en parasympathische vezels (innerveren de gl. parotis). Beide hebben een cholinerge prikkelgeleiding. Door beschadiging van de zenuw worden beide vezels tijdens de maaltijd geprikkeld. Dit geeft klachten van een rode/transpirerende wang tijdens de maaltijd.

• Speekselklier tumoren: (zeldzaam)

  • Benigne (70%)

    • Pleiomorf adenoom

    • Monomorf adenoom

    • Warthin tumor

  • Maligne (30%)

    • Mucoepidermoid carcinoom

    • Acinysceltumor

    • Adenoïd-cysteys carcinoom

    • Carcinoom ex pleiomorf adenoom

    • Plaveiselcelcarcinoom

    • Ongedifferentieerd carcinoom

Tumoren bevinden zich met name in de gl. parotis (85%) (slechts 10% in de gl. submandibularis, 10% in de kleinere speekselklieren en 1% in de gl. sublingualis). Over het algemeen geldt: hoe kleiner de speekselklier waar de tumor vanuit gaat, hoe groter de kans op een maligniteit.

• Prognostische factoren:

  • Histologie: mucoepidermoidcarcinoom heeft een lage maligniteitsgraad en een 5jaarsoverleving van 90%, adenoïdcarcinoom met een hoge maligniteitsgraad heeft echter slechts een 5jaarsoverleving van 15%.

  • Lokale uitbreiding en grootte van de tumor

  • Pijn, zenuwuitval en ingroei in de huid: indien voor de behandeling reeds zenuwuitval bestond, dan is de prognose slechter.

  • Aantal halskliermetastasen

  • Kwaliteit van de behandeling

• Behandeling:

  • Chirurgie:

    • Benigne tumoren:

      • Subtotale (oppervlakkige) parotidectomie voor in de pars superficialis gelegen gezwellen; totale (de N. facialis conserverende) parotidectomie voor tumoren in de pars profunda;

      • excisie van de gehele Gl. submandibularis of Gl. sublingualis.

      • Er wordt ook één halslymfeklier meegenomen, om te controleren of de tumor echt benigne is.

    • Voor maligne tumoren geldt eenzelfde aanpak.

    • Echter wanneer er al sprake is van uitval van de n. Facialis of de zenuw niet gespaard kan worden, wordt een radicale parotidectomie uitgevoerd.

    • Daarnaast wordt ook een lymfeklier verwijderd, bij aangetoonde lymfekliermetatstasen ook een halsklier dissectie uitgevoerd.

  • Postoperatieve radiotherapie:

    • Niet bij benigne tumoren

    • Bij maligne tumoren volgt postoperatieve bestralingsbehandeling van het primaire tumorgebied. Behalve bij muco-epidermoïdcarcinomen, goed gedifferentieerde adenocarcinomen en acinuscelcarcinomen van een lage maligniteitsgraad die chirurgisch volledig zijn verwijderd.

Pleiomorf adenoom

• Meest voorkomend, met name bij vrouwen.

• Benigne tumor, maar kan na 10-20 jaar maligne ontaarden (10% kans). Presenteert zich als pijnloze en langzaam groeiende massa (meestal in de gl. parotis). Het is een goed afgrensbare, gelobde tumor, die door een kapsel wordt omgeven.

• Behandeling: gehele tumor verwijderen. Indien niet radicaal verwijderd, nabestralen om recidief te voorkomen.

• Een recidief is een groot probleem: multifocale uitbreiding en kans op maligne ontaarding.

Tumoren van het oog

• Intra-oculaire tumoren = tumoren in het oog (binnen de oogbol)

• Intra-orbitale tumoren = tumoren binnen de oogkas (drukken van buitenaf op het oog)

• Tumoren van de adnexen = alles om het oog heen (oogleden, traanklieren, etc.)

Intra-oculaire tumoren

• Retinoblastoom: belangrijkste intra-oculaire tumor bij kinderen; behandeld in week 2.

• Uvea melanoom: belangrijkste intra-oculaire tumor bij volwassenen

  • Ontstaat uit de gepigmenteerde cellen van de uvea (melanocyten).

  • De uvea (vaatvlies) bestaat uit: iris, corpus ciliaire en choroidea.

    • Iris melanoom: komt relatief weinig voor. 5% kans op groei in 5 jaar, daarom vaak expectatief beleid. Behandeling kan bestaat uit bracytherapie en lokale resectie.

    • Choroidea melanoom / Posterior uveal melaloon:

      • komt relatief veel voor. Met name bij volwassenen na 5^e decade (minder voorkomend bij negroïde ras).

      • Vaak asymptomatisch. Later kunnen klachten van visusvermindering, gezichtsvelddefecten, floaters, lichtflitsen, pijn en roodheid ontstaan.

      • Diagnostiek bestaat uit: fundoscopie, gezichtsveldonderzoek, FAG (fluorescentie angiografie), ultrasonografie, FNAB (fijne naald biopsie), CT en MRI (bij vermoeden op doorgroei in de sclera).

      • Kan hematogeen uitzaaien (met name naar de lever). Daarom testen van leverenzymen, X-thorax en echo bovenbuik.

      • Behandeling: enucleatie, lokale resectie, brachytherapie, uitwendige radiotherapie en adjuvante transpupillaire thermotherapie.

      • Prognose: afhankelijk van tumorgrootte, celtype (spoelcel A en spoelcel B relatief gunstige prognose, epitheliale vorm relatief slechte prognose) en de aanwezigheid van infiltratie. De 10jaarsoverleving is 50% met 5% kans op metastasen. Cytogenetisch is er een slechte prognose bij monosomie 3 (agressieve vorm, 95% kans op metastasen).

Intra-orbitale oncologie

• Symptomen: bolle ogen, dubbelzien/dubbelbeelden of juist wazig zien, gezichtsvelddefecten, gestoord kleurenzien, verminderde visus, pijn/irritatie aan de ogen of asymmetrie van het gelaat.

• Intra-orbitale tumoren bij kinderen:

  • Rhabdomyosarcoom: behandeld in week 2

  • Dermoidcyste: goedaardige tumor bestaande uit epitheel en adnexale structuren, voornamelijk in de nasale en temporale bovenkwadrant. Behandeling met radicale excisie.

  • Capillair hemangioom: goedaardige endotheel proliferatie. Heeft de neiging aanvankelijk te groeien en vervolgens te verschrompelen (zo niet, injectie met steroïden).

• Intra-orbitale tumoren bij volwassenen

  • Non-Hodgkin lymfoom: zalmkleurige zwelling onder de conjunctiva (salmon patch). Diagnostiek d.m.v. punctie/biopt en stadiëring door hematoloog. Behandeling met lokale radiotherapie en systemische cytostatica.

  • Maligne traankliertumoren

• Metastasen in de oogkas/orbita

  • Kinderen: met name metastasen van neuroblastoom of leukemie.

  • Volwassenen :met name metastasen van longcarcinomen, mammacarcinoom en prostaatcarcinoom.

  • Diagnostiek d.m.v. cytologie en bioptie.

  • Behandeling afhankelijk van primaire tumor; vaak palliatieve bestraling.

• Lokale doorgroei/secundaire tumoren:

  • Basaalcelcarcinoom

  • Plaveiselcelcarcinoom:

  • Maligne tumoren van de adnexen van het oog.

Maligne tumoren van de adnexen

• O.a. traanklieren, oogleden, conjunctiva en huid.

  • Basaalcelcarcinoom van de huid: bolronde, glimmende tumor met ulceratie in het midden, daarnaast teleangiëctasiën en madarosis (verlies van wimpers). Vaak pijnloos. Behandeling bestaat uit lokale verwijdering met 2 mm marge. Metastaseert niet. Prognose gunstig.

  • Plaveiselcelcarcinoom: minder voorkomend. Klachten van proptosis en dubbelzien. Diagnostiek CT, MRI.

  • Maligne traankliertumoren:

    • Pleiomorf adenoom: goedaardige tumor, maar kan maligne ontaarden in een adenocystisch carcinoom. Diagnostiek op CT toont een goed begrensde zwelling. Geen biopt van nemen en niet gedeeltelijk weghalen, vanwege kans op recidieven en maligne ontaarding!

    • Adenocystich carcinoom: >40 jaar, kan leiden tot pijn en botdestructie. Zeer maligne en vaak al perineurale uitbreiding bij diagnose. Behandeling: en-bloc verwijderen tumor (alles in de oogkas+oogleden verwijderen). Bij kleinere tumoren kan er lokale resectie en brachytherapie worden aangeboden.

Pathologie

• Histopathologisch wordt er onderscheid gemaakt tussen:

  • Andere afwijkingen: reactief, ontsteking, congenitale afwijking.

  • Goedaardige tumoren: met name papillomen (plaveiselcelepitheel) en adenomen (klierbuisepitheel).

  • Preneoplastische laesies

  • Maligniteiten

Preneoplastische laesies:

• met name dysplasie

• Klinisch worden er twee presentaties gezien:

  • • Leukoplakie*: histologisch wordt er hierbij hyperplasie en keratinisatie gezien (verbreding en toename van verhoorning). Er wordt hierbij zelden dysplasie gevonden (0,2-1%).

    • Erytroplakie*: histologisch is de mucosa erg verdund en er wordt vaak dysplasie gezien

* dit zijn klinische termen, geen histologische termen.

• Dysplasie gradering:

• • Normaal

  • Hyperplasie zonder dysplasie: verbreding van het epitheel

  • SIN-1: geringe dysplasie: geringe verstoring van de uitrijping in de onderste laag.

  • SIN-2: matige dysplasie: verstoring van de uitrijping tot over de helft van het epitheel, met een verhoogde delingsactiviteit.

  • SIN-3: ernstige dysplasie/carcinoma in situ: sterke verstoring van de uitrijping tot aan het oppervlak van het epitheel.

• Deze gradatie vind plaats op basis van:

  • Architecturele criteria:

    • Onregelmatige epitheel opbouw

    • Verlies van polariteit basale cellen

    • Verbreding basale cellaag

    • Druppelvormige retelijsten

    • Toename mitosen

    • Abnormale mitosen

  • Cytologische kenmerken:

    • Abnormale variatie kerngrootte en vorm (anisonucleose; polymorfie)

    • Abnormale variatie in cel grootte en vorm (anisocytose; polymorfie)

    • Hyperchromasie

    • N/C ratio verhoogd (relatief grotere kernen en minder cytoplasma)

De beoordeling van dysplasie is er sprake van intra- en interobserver variatie.

Maligniteiten

• Plaveiselcelcarcinoom (90-95% van de hoofdhalstumoren)

• De pathologische kenmerken zijn:

  • Squameuze differentiatie (plaveiselcellige differentiatie)

    • Hoornparelvorming

    • Individuele cel verhoorning

    • Desmosomen (door krimpartefact van weefsel is te zien dat de cellen aan elkaar blijven zitten met bruggetjes/cel-cel verbindingen)

    • Expressie van epitheliale markers (keratinen)

  • Invasieve groei

    • Verstoring van basaalmembraan en ingroei in onderliggend stroma.

    • Desmoplastische stroma reactie: het lichaam reageert op deze invasieve groei middels stimulatie van (myo)fibroblasten, inflammatie/ontstekingsinfiltraat en het afscheiden van verschillende factoren als reactie op de tumorcellen. Er ontstaat compact en dik stroma. Deze reactie van het lichaam tracht de tumorcellen tegen te houden.

• Adenocarcinoom (met name uitgaande van de speekselklieren)

Morfologie pleiomorf adenoom speekselklier (bestaande uit 2 componenten):

• • Epitheliale component: meestal glandulair en soms sqaumeus, spoelcellig of ovaal met grote hyperchromatische kernen en myoepitheliale basale laag. Deze component is rood-roze van kleur omdat de cellen relatief veel cytoplasma bevatten. De cellen liggen in groepjes of maken rolletjes, bestaat uit epitheel en myoepitheel. Het is heel celrijk en er worden ook bloedvaten aangetroffen.

  • Mesenchymale component: secundaire fenomeen door reactie van het stroma, stroma is myxoid, hyalien, chondroid en zeldzaam van bot of vetweefsel. Deze component is wit-blauw van kleur en minder celrijk, wordt overheerst door de aanwezigheid van extracellulaire matrix met onder andere proteoglycanen.

• Neuro-endocriene tumoren - De tumoren produceren hormoonachtige stoffen en zijn erg vaatrijk. De tumor kleurt CD56 aan (neuro-endocriene differentiatie). Bij neuro-endocriene tumoren is kernatypie geen kenmerk voor een maligniteit. Bij deze tumor zijn kapseldoorbraak, vaso-invasieve groei en metastasen de belangrijkste tekenen van een maligniteit.

• Papillair schildkliercarcinoom: de naam papilair schildklier carcinoom is gebaseerd op cel-eigenschappen: vergrote cellen, dichter bij elkaar liggend, elkaar overleggend/kern overlap, staan onregelmatig ten opzichte van elkaar. Orphan annie eyes (optisch lege kern) en kerngroeves (als koffieboontje; kern met streepje)

Inhoud van PA-verslagen

• Histologische diagnose

• TNM stadiering: tumor diameter en dikte

• Groeipatroon: cohesief/expansief

  • Cohesief: goed afgeronde celgroepen die zich voortduwen = pushing margins

  • Sprieterig/infiltratief: agressiever beloop, tumorsprieten in het stroma: met strengetjes en/of individuele tumorcellen.

• Perineurale groei, met name aan het front van de tumor. Perineurale groei is een slecht kenmerk, omdat de tumor zich gemakkelijk kan uitbreiden naar andere plekken.

• Botaantasting: arrosie versus invasie

• Vasoinvasieve groei

• Radicaliteit: de minimale marges tot resectieranden, deze zijn van belang voor de nabehandeling (specifieke marges voor hoofd-halstumoren:

  • > 5 mm is vrij

  • 1-5 mm is krap (mogelijk indicatie voor postoperatieve radiotherapie)

  • < 1 mm is niet vrij

• Mate van dysplasie, ook in de resectieranden: dit bepaalt de kans op recidief (met name ernstige dysplasie is ongunstig).

• Lymfekierstatus (extranodale groei): belangrijkste factor die de prognose bepaald bij deze tumoren.

• HPV geassocieerd; geeft een betere prognose.

• P53-mutatie is ongunstiger (gerelateerd aan roken)

• De differentiatie van het plaveisecelcarcinoom (goed, matig, slecht, ongedifferentieerd) heeft weinig prognostische waarden.

Week 4

Palliatieve zorg

• In het zorgproces kunnen verschillende fasen worden onderscheiden:

  • Curatieve fase: behandeling gericht op genezing

  • Palliatieve fase: behandeling gericht op de kwaliteit van leven. De palliatieve fase breekt aan als genezing niet meer mogelijk. Wordt verder onderverdeeld in de ziekte gerichte palliatie (behandeling die erop gericht is om de ziekte te rekken) en symptoom gerichte palliatie (behandeling die erop gericht is om symptomen te verminderen). Naarmate de palliatieve fase vordert wordt het aandeel van de ziektegerichte behandeling steeds kleiner en het aandeel van de symptoomgerichte zorg steeds groter.

  • Terminale fase: behandeling gericht op kwaliteit van sterven. Deze fase gaat in ongeveer een week tot enkele dagen voor het overlijden.

• Behandeling kan zich richten op de oorzaak (ziektegerichte behandeling), zoals chirurgie, bestraling, etc. of op de gevolgen van de ziekte (symptoombehandeling).

• Definitie van palliatieve zorg van de WHO: “Palliatieve zorg is een benadering die de kwaliteit van leven verbetert van patiënten en hun naasten, die te maken hebben met een levensbedreigende aandoening door het voorkomen en verlichten van lijden door middel van vroegtijdige signalering en zorgvuldige beoordeling en behandeling van pijn en andere problemen van lichamelijke, psychosociale en levensbeschouwelijke aard”

Symptoombestrijding

• Symptomen: alle door de patiënt aangegeven klachten op lichamelijk, psychosociaal en levensbeschouwelijk gebied.

• De mate van het lijden als gevolg van de symptomen, wordt bepaald door de subjectieve betekenis die de patiënt aan het symptoom toekend.

• Symptomen kennen verschillende dimensies:

  • Pathofysiologische dimensie: het mechanisme wat tot het symptoom leidt = de oorzaak.

  • Sensorische dimensie: de subjectief beleefde gewaarwording van het symptoom. Wordt beïnvloed door:

    • Affectieve dimensie: de emotionele problemen die veroorzaakt worden door, samengaan met of van invloed zijn op het symptoom = het gevoel.

    • Cognitieve dimensie: de betekenis van het symptoom = de gedachten.

    • Gedragsmatige dimensie: wat mensen doen of nalaten vanwege het symptoom.

• De symptoom analyse bestaat uit: anamnese gericht op bovenstaande dimensies, meetinstrumenten op de intensiteit van de klachten te bepalen (VAS-score), lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek.

• De principes van goede symptoombestrijding zijn:

  • Gestructureerd en methodisch inventariseren

  • Van elke klacht de onderliggende mechanismen en oorzaken analyseren

  • Definiëren van een werkhypothese

  • De bestaande standaard aanpassen aan de individuele situatie en de complexiteit van het probleem

Symptomen en syndromen bij kanker

Belangrijke symptomen en syndromen van kanker zijn:

• Pijn

• Anorexie en gewichtsverlies

• Misselijkheid/braken

• Dyspnoe

• (Andere) complicaties van botmetastasen:

  • Hypercalciëmie

  • Dwarslaesie

  • Pathologische fractuur

• Pleuravocht

• Ascites

• Obstipatie

• Delier

• Depressie

• Angst

Anorexie en gewichtsverlies

• Ondervoeding: voedingstoestand waarbij een tekort (of disbalans) van energie en eiwit en/of andere voedingsstoffen leidt tot aantoonbaar nadelige effecten op lichaamssamenstelling, functioneren en klinische resultaten.

• Anorexie-cachexie syndroom: multifactorieel syndroom als gevolg van een onderliggende ziekte, dat wordt gekenmerkt door een combinatie van:

  • Anorexie: gebrek aan eetlust.

  • Asthenie: algemene zwakte, lichamelijke vermoeidheid en psychische uitputting). Samen kunnen zij leiden tot ondervoeding.

  • Cachexie: complex metabool syndroom als uiting van onderliggende ziekte, gekenmerkt door ernstig gewichtsverlies en sarcopenie.

  • Sarcopenie: verlies van spiermassa en spierkracht (eiwitverlies).

• Of anorexie en/of gewichtsverlies optreedt is afhankelijk van het stadium van de kanker (15-40% in vroeg stadium, 85% kort voor overlijden) en van het soort kanker (36% bij mammacarcinoom, 55% bij colon/bronchus/prostaatcarcinoom, 85% bij prostaatcarcinoom).

• Oorzaken voor gewichtsverlies bij kanker:

  • Algemene en gastro-intestinale symptomen zoals pijn, vermoeidheid, depressie, misselijkheid en diarree leiden tot verminderde inname, verminderde resorptie, verhoogd verlies en verhoogd verbruik van nutriënten.

  • Het chronisch ontstekingsproces met de productie van cytokinen zoals IL-1, IL-6, TNF-alfa en interferon-gamma leidt tot een metabole verandering waardoor anorexie en asthenie optreden.

• Behandeling:

  • Medicamenteus

    • Progestativa (megestrolacetaat, medroxy-progesteronacetaat) hebben bewezen effect op anorexie en gewichtsverlies op de lange termijn (maanden).

    • Corticosteroïden (prednison en dexamethason) hebben bewezen effect op anorexie en algemeen welbevinden op de kortere termijn (weken).

  • Voedingsinterventies:

    • Adequate voeding: gericht op handhaven van de voedingstoestand, hierbij kan gebruik maken van: energie- en eiwitrijke drinkvoeding en kunstvoeding (sondevoeding, totale parenterale voeding).

    • Palliatieve voeding: primair gericht op welbevinden en het verlichten van klachten, handhaven van de voedingstoestand is geen doel meer.

  • Begeleiding van de patiënt en naasten: Dit bestaat uit een gesprek om de wensen en verwachtingen te inventariseren. Daarin dient adequate informatie gegeven te worden over de zin en onzin van voeding. Uiteindelijk worden samen met de patiënt en naasten doelen geformuleerd. Deze begeleiding kan gericht zijn op acceptatie van het gewichtsverlies en het voorkomen van gevoelens van machteloosheid bij patiënten en naasten.

• Mensen gaan niet dood omdat ze ophouden met eten, maar houden op met eten omdat ze dood gaan. Het is een uiting van het normale stervensproces.

Misselijkheid en braken

• Misselijkheid en braken ontstaat door prikkeling van het braakcentrum in de hersenstam. Dit centrum krijgt input vanuit 4 gebieden:

  • Mechano- en chemoreceptoren in de tractus digestivus en het peritoneum via de n. vagus: meestal ontstaat prikkeling van deze receptoren door vertraagde maaglediging als gevolg van gastroparese, compressie/obstructie door de tumor of door gastritis. Ook kan de oorzaak visceraal/serosaal zijn bijvoorbeeld door obstipatie, ileus, peritonitis carcinomatosa of levermetastasen.

  • Chemoreceptor trigger zone in de hersenstam: reageren op metabole veranderingen zoals medicatie, nierinsufficiëntie en hypercalciëmie.

  • Vestibulaire centra (evenwichtsorgaan): kunnen reageren op medicatie

  • Hogere centra: ten gevolge van hersenmetastasen, meningitis carcinomatosa of psychische factoren (reuk, spanning of pijn etc.).

• Behandeling kan bestaan uit het aanpakken van de oorzaak (correct the correctable), bijvoorbeeld gerichte anti-tumorbehandeling en medicatie aanpassing. Daarnaast kan symptomatisch behandeld worden:

  • Niet-medicamenteus: voedingsadviezen, leefregels, maagsonde bij obstructie/gastroparese en psychologische technieken.

  • Medicamenteus: richt zich vaak op de betrokken receptoren en neurotransmitters (serotonine, dopamine, histamine, acetylcholine).

    • Prokinetica: dopamine-antagonisten die ook helpen ook bij maagontlediging (domperidon, metoclopramide)

    • Dopamine-antagonisten (domperidon, metoclopramide, haloperidol)

    • Serotonine-antagonisten (ondansetron, granisetron, tropisetron)

    • Corticosteroïden: werkingsmechanisme hierbij niet goed bekend. (dexamethason, prednison)

    • Anticholinergica en antihistaminica (cyclizine, scopolamine, butylscopolamine)

    • Psychofarmaca zoals levomepromazine en olanzapine (off label gebruik)

Dyspnoe

• Dyspnoe = bemoeilijkte ademhaling. Dit is een subjectieve beleving (symptoom). Je kunt hierbij objectieve signs (tachypnoe, cyanose, hulpademhalingsspieren, lage zuurstofspanning) zien, maar dat hoeft niet. Ook is het geen maat voor de ernst van de dyspnoe, want dat is de ernst die de patiënt aan geeft.

• Factoren die de ademhaling beïnvloeden zijn: het zuurstofgehalte, het koolzuurgehalte en de pH-waarde. Daarnaast zijn ook spierkracht en receptoren in de long, intercostaalspieren en diafragma van belang.

• Oorzaken van dyspnoe (bij kanker) zijn:

  • Obstructie van de luchtwegen

  • Verminderde longfunctie: pneumonie, longoedeem, lymfangitis carcinomatosa, longmetastasen, COPD of ten gevolge van chirurgie, radiotherapie of chemotherapie.

  • Afgenomen thoraxwand functie: spierzwakte, deformatie en/of diafragmahoogstand.

  • Afgenomen bloedflow: anemie, longembolie, hartfalen, pericarditis carcinomatosa en het vena cava superior syndroom

  • Psychologische factoren

• Behandeling kan gericht zijn op de oorzaak: antibiotica bij pneumonie, diuretica bij hartfalen, chemotherapie of radiotherapie tegen de tumor, bronchusverwijders bij COPD, bloedtransfusie of erytropoëteine bij anemie, antistolling bij longembolie, punctie/drainage bij pleuravocht, ascites of pneumothorax en stent bij vena cava superior-syndroom.

• Behandeling kan ook symptomatisch zijn:

  • Niet medicamenteus: adviezen over houding/ademhalingstechniek (fysiotherapeut), het geven van zuurstof (alleen effectief bij aanwezigheid van hypoxemie), verkoeling, luchtbevochtiging, uitleg en geruststelling, goede doseringen inspanning-rust.

• Medicamenteus:

  • Opïoden: met name van morfine is de effectiviteit aangetoond.

  • Corticosteroïden: idicaties bij lymfangitis carcinomatosa, vena cava superior syndroom, pneumonitis door radiotherapie of chemotherapie.

  • Anxiolytica en sedativa

  • Mucolytica/slijmverdunners

Botmetastasen

• Gevolgen van botmetastasen kunnen zijn: botpijn, hypercalciëmie en pathologische fracturen.

• Behandeling bestaat uit pijnstilling volgens de WHO pijnladder, radiotherapie, chemotherapie, bisfosfonaten (remmen osteoclasten).

• Hypercalciëmie kan leiden tot algehele malaise, gewichtsverlies, anorexie, dehydratatie met polydipsie en polyurie, jeuk, vermoeidheid, spierzwakte, hyporeflexie, nausea, braken en constipatie/obstipatie.

• Ernstige gevolgen zijn: nierinsufficiëntie, convulsies, coma, bradycardie of atriale en ventriculaire ritmestoornissen

• Hypercalciëmie wordt behandeld met hyperhydratie, diuretica en bisfosfonaten.

Obstipatie

• Obstipatie is het weinig frequent en met moeite produceren van ontlasting.

• De oorzaak in de palliatieve fase is meestal multicausaal: te weinig beweging, opiaat gebruik, te weinig vochtinname, mechanische aandoeningen, pijn, etc.

• Behandeling bestaat uit: voldoende vocht intake, vezelrijk dieet, beweging, het voorkomen van pijn of het tegengaan van pijn bij de ontlasting en preventief middels laxantia (movicolon etc.).

Pleuravocht

• Verschijnselen: pijn op de borst bij inademing, kortademigheid en droge hoest.

• Behandeling geschiedt middels een pleurapunctie en indien er snel een recidief optreedt is pleuradese de behandeling van keuze: verkleving van de pleurabladen.

Ascites

• Verschijnselen: zwelling van de buik, buikpijn, ademhalingsproblemen, eversie van de navel en hernia van de buikwand.

• Behandeling bestaat uit: zoutbeperking, diuretica, ontlastende ascitespunctie en/of continue drainage.

Delier

• Een delier kenmerkt zich door een aandachts- en bewustzijnsstoornis met verandering in cognitie en waarneming (hallucinaties en wanen). Er is een acuut begin. De ernst kan over de dag sterk fluctueren.

• Er is een lichamelijke oorzaak. Uitlokkende factoren van een delier zijn: medicamenten, infecties, hypoxie, hersenmetastasen, elektrolytstoornissen, onttrekking van alcohol, nicotine of medicamenten.

• De behandeling is afhankelijk van het uitlokkende moment: het belangrijkste is het wegnemen van de oorzaak. Daarnaast kan ook symptomatisch behandeld worden door het creëren van rustige en stabiele omgeving. Medicamenteus kan je haloperidol geven. Eventueel kan daarbij ook midozalam gegeven worden.

• Delier bij kanker treedt met name op vlak voor het overlijden

Pijn

• Pijn: een onplezierige, sensorische en emotionele ervaring die gepaard gaat met feitelijke of mogelijke weefselbeschadiging of die beschreven wordt in termen van een dergelijke beschadiging.

• Pijnmodel volgens Loeser:

  • Nociceptie: niveau waar de prikkel binnenkomt. Dit is zuiver somatisch en objectief.

  • Pijngewaarwording: prikkel wordt doorgegeven aan het brein. Bewustwording.

  • Pijnbeleving: dit vindt plaats in het limbische systeem, het geeft emotie aan de pijn: psychologisch dimensie.

  • Pijngedrag: wat doet iemand uiteindelijk door de pijn. Sociale dimensie.

• Total pain: lijden in al zijn facetten onafhankelijk van de oorzaak: fysiek, sociaal, emotioneel, existentieel, psychologisch en spiritueel.

• Nociceptieve vs. Neuropatische pijn

  • Nociceptieve pijn:

    • Somatische pijn: wordt veroorzaakt door weefselbeschadiging, scherp/stekend/zeurend/ kloppend van aard, constant aanwezig en goed lokaliseerbaar.

    • Viscerale pijn: veroorzaakt door rek in of druk op holle organen. Het staat onder invloed van het autonome zenuwstelsel en gaat daarom gepaard met flauwvallen, misselijkheid, zweten etc. De pijn is moeilijk te omschrijven (niet met 1 vinger aan te wijzen), krampend en constant/golvend aanwezig. Het kan worden aangegeven in gerefereerde gebieden.

  • Neuropathische pijn: Pijn ten gevolge van beschadiging van, druk op of ingroei in zenuwen, zenuwplexus, wortels, ruggenmerg of hersenen. Deze pijn is brandend, schietend, tintelend van aard en gaat gepaard met 3 vrij specifieke symptomen:

    • Allodynie: normaal niet pijnlijke prikkels zijn pijnlijk

    • Hyperalgesie: normaal licht pijnlijke prikkel is erg pijnlijk

    • Paresthesieen: raar, tintelend, brandend, doof gevoel of het gevoel van mieren onder de huid.

• Acuut vs. Chronisch

  • Acute pijn is pijn die korter dan 3 maanden duurt.

  • Chronische pijn is pijn die langer dan 3-6 maanden aanhoudt of die langer aanhoudt dan je op basis van de schade zou verwachten.

• Benigne vs, maligne pijn = veroorzaakt door een benigne/maligne proces.

• Lichamelijke vs psychische pijn = lichamelijke of psychogene factoren als oorzaak van de pijn.

• Diagnostiek bij pijn bestaat uit een anamnese op basis van ALTIS (aard, lokalisatie, tijd, intensiteit (NRS/VAS) en samenhang).

Pijn bij kanker

• Pijn is een veelvoorkomend symptoom bij kanker. Bij 30-40% is het aanwezig bij de diagnose, bij 40-70% tijdens het behandeltraject en bij 70-90% in het terminale stadium. Of pijn optreedt is afhankelijk van het soort kanker.

• Oorzaken van de pijn bij kanker kunnen liggen bij de tumor zelf door druk op omgevende structuren of infiltratie in botten, organen of zenuwen. Daarnaast kan het een gevolg zijn van de behandeling met chirurgie, radiotherapie, chemotherapie of medicatie. Ook kunnen patiënten met kanker last hebben van bijkomende aandoeningen als doorligplekken of als gevolg van comorbiditeit. Psychische problematiek kan de pijnbeleving beïnvloeden.

• Bij 65% van de kankerpatiënten met pijn is er sprake van nociceptieve pijn en bij 10% van neuropatische pijn. Bij de overige 25% is er sprake van een mengvorm.

• Bij kanker wordt er onderscheidt gemaakt tussen een basis/achtergrond pijn die constant aanwezig is en plotseling optredende, tijdelijke, vaak hevige doorbraakpijnen.

Pijnbehandeling

• Pijnbehandeling kan bestaan uit causale behandeling (chirurgie, radiotherapie, chemotherapie, hormonale therapie) of uit symptomatische behandeling.

• Basisprincipes bij het instellen van een medicamenteuze symptomatische behandeling:

  • Geef zo mogelijk een oorzakelijke behandeling van de pijn

  • Kies een middel dat past bij de oorzaak van de pijn.

    • Nociceptief somatisch: WHO pijnladder

    • Nociceptief visceraal: WHO pijnladder, spasmolytica, corticosteroïden

    • Neuropatische pijn: tricyclische antidepressiva (amitryptiline), anti-epileptica (gabapentine, pregabaline, carbamazepine, clonazepam), NMDA-antagonisten (ketamine, methadon).

  • Kies een vast doseerschema

  • Kies een adequate toedieningsweg

  • Stel escape medicatie in

  • Anticipeer op bijwerkingen

• WHO pijnladder: men gaat een stap hoger op de pijnladder wanneer er onvoldoende effect is bij goede dosering (stap 1, 2 en 3) of wanneer er teveel bijwerkingen optreden (stap 3).

  • Stap 1: Paracetamol en/of NSAID (diclofenac/naproxen/ibuprofen/celecoxib)

    • Paracetamol: werkt analgetisch en antipyretisch. Exacte werkingsmechanisme is onbekend. Werking houdt 3-5 uur aan. Heeft nauwelijks bijwerkingen. Max 4000 mg/dag, anders levertoxiciteit.

    • NSAID: werkt analgetisch, antipyretisch en anti-inflammatoir. Remt cyclo-oxygenase, waardoor er minder prostaglandines vrijkomen. Bijwerkingen: irritatie van maagslijmvlies, bloedingsneiging, nierinsufficiëntie.

  • Stap 2: Stap 1 + zwak werkend opioïd (tramadol/codeïne)

  • Stap 3: Stap 1 + sterk werkend opioïd (morfine/oxycodon/fentanyl/methadon)

  • Stap 4: parenterale toediening (subcutaan of intraveneus) / invasieve pijnbehandeling

• Richtlijn pijn bij kanker: stap 2 overslaan

• Opioïden werken via de μ-receptoren in het perifere en centrale zenuwstelsel. Ze hebben per persoon een zeer variabele werking. Daarom dient een individuele dosisaanpassing plaats te vinden. Er is geen maximumdosering.

• Bij kanker wordt altijd een langwerkend opioïd, voor continue analgesie, en een kortwerkend opioïd, voor bij doorbraakpijn, voorgeschreven.

• Bijwerkingen van opioïden zijn: obstipatie (altijd laxantia), misselijkheid/braken, sedatie, hallicunaties/delier, jeuk en ademdepressie (alleen bij nieuw hoge dosering).

• Er is vaak onderbehandeling van pijn wegens angst voor bijwerkingen, verslavingsangst en onbekendheid met de mogelijkheden.

• Verslavingsangst kan met wegnemen door het verschil tussen verslaving (psychische afhankelijkheid) en gewenning (fysieke afhankelijkheid) uit te leggen. Bij pijnbehandeling bij kanker is er nooit sprake van verslaving.

Anesthesie/invasieve pijnbehandeling

• Ongeveer 5-15% van de kankerpatiënten komen in aanmerking voor invasieve pijnbehandeling.

• Algemene indicaties: onvoldoende reactie op opiaten of teveel bijwerkingen. Er dient een levensverwachting van tenminste vier weken te zijn.

• Algemene contra-indicaties: stollingsstoornissen (kan door bloedingen leiden tot een dwarslaesie) en infecties (kan leiden tot meningitis).

• Vormen van invasieve pijnbehandeling

  • Medicamenteus = toediening van medicatie bij het centrale zenuwstelsel

    • Spinale katheter

    • Epidurale katheter

  • Neurodestructief: onderbreken van de zenuwgeleiding.

    • Plexus coeliacusblokkade

    • Plexus hypogastricusblokkade

    • Zadelblok

    • Chordotomie

Spinale katheter

• Maakt het mogelijk om opiaten rechtstreeks in de liquor toe te dienen, waardoor slechts lage doseringen nodig zijn. Kan langdurig gebruikt worden (maanden).

• Indicaties: onvoldoende effect opiaten, teveel bijwerkingen of behoefte aan toediening van lokaal anestheticum/clonidine.

• Procedure: Patiënt steriel op OK in zijligging. De spinale katheter wordt onder niveau L1-L2 ingebracht. Er wordt met een naald tussen de processi spinosi door geprikt totdat men de dura mater is gepasseerd en in de liquor cerebrospinalis is. Hierin wordt de katheter opgevoerd. De katheter wordt onder de huid door naar de flank geleid (ter hoogte van de onderste rib), waar het wordt aangesloten op een port-a-cath. Deze wordt vastgehecht aan de fascie. De port-a-cath kan vervolgens voor gebruik worden aangeprikt met een grippernaald. Via het reservoir aan deze naald kunnen de middelen worden toegediend. De grippernaald moet iedere week vervangen worden.

• Contra-indicaties: stollingsstoornis, infectie, verhoogde ICP, uitgebreide tumorinvasie t.p.v. priklokatie, gestoorde communicatie, onvoldoende verzorging.

• Bijwerkingen: ademhalingsdepressie, urineretentie, obstipatie, jeuk, misselijkheid en braken.

• Complicaties: infecties, fibrose (alleen epiduraal), liquorlekkage (bij spinaal), zelf-intoxicatie en tolerantie.

Plexus coeliacus blokkade

• Het aanbrengen van een neurolytische destructie aan de plexus coeliacus, wat leidt tot een reductie van pijn en opioïd consumptie. Wordt bij voorkeur vroeg in het ziekteproces toegepast.

• Indicaties: viscerale pijn in de bovenbuik en/of rug ten gevolge van een tumor in de bovenbuik (bijvoorbeeld pancreascarcinoom, retroperitoneale klieren, levermetastasen)

• Procedure: patiënt ligt in buikligging en is eventueel onder sedatie. Ter hoogte van L1 wordt van twee kanten naalden langs het wervelcorpus ingebracht. Onder röntgendoorlichting en met behulp van contrast worden de naalden gepositioneerd. Ter controle wordt geaspireerd. Wanneer er geen bloed terugkomt, wordt fenol ingespoten.

• Contra-indicaties: stollingsstoornissen, slechte algemene conditie.

• Bijwerkingen: toename darmperistaltiek, tijdelijke bloeddrukdaling.

• Bij een truncus coeliacus blokkade treedt minder snel neuropatische pijn op, omdat er sprake is van destructie van sympatische vezels.

Plexus hypogastricus blokkade

• De plexus hypogastricus blokkade lijkt heel erg op de plexus coeliacus blokkade, maar wordt alleen lager (niveau L5-S1) uitgevoerd. De techniek is wel hetzelfde. Het wordt uitgevoerd bij pijn in onderbuik (rectumcarcinoom, blaascarcinoom, uteruscarcinoom).

Neurolytisch zadelblok

• Ook wel het lower end block genoemd. Bij deze ingreep worden de laagste zenuwwortels beschadigd door middel van een intrathecale injectie met fenol. Het effect van de procedure is wisselend.

• Indicatie: perineale pijn bij tumoren in het kleine bekken (blaas, rectum)

• Contra-indicatie: intacte blaas- en rectumfunctie, stollingsstoornissen, infectie, uitgebreide tumorinvasie ter plaatse, levensverwachting > 6 maanden (i.v.m. risico op neuropatische pijn).

• Bij de ingreep zullen ook de vezels beschadigd worden die zorgen voor het gevoel van aandrang en die een rol spelen bij sfincterfunctie. Het wordt daarom in principe alleen uitgevoerd bij patiënten die al een urinekatheter/stoma en een AP stoma in situ hebben.

• Procedure: op niveau L4-L5 naar de liquor cerebro-spinalis prikken. Wanneer men in de liquor zit, wordt fenol ingespoten. Fenol is zwaarder dan liqour en zakt hierdoor naar het laagste punt in de wervelkolom. Hierdoor worden alle zenuwen onder niveau L5 beschadigd.

• Complicaties: sensibiliteitsverlies en dysthesiën van de benen en/of het zitvlak, verlies van blaas en/of anusfunctie, spierzwakte/parese van de benen (meestal tijdelijk)

Chordotomie

• Bij een chordotomie wordt de tractus spinothalamicus onderbroken ter hoogte van C2 door middel van een radiofrequentie thermolaesie. Wordt alleen uitgevoerd bij een beperkte levensverwachting van 6-12 maanden.

• De tractus spinothalamicus verstuurt sensibele impulsen naar de hersenen. De sensibele informatie uit de rechter lichaamshelft komt binnen in het ruggenmerg, kruist over en wordt vervolgens via de linker tractus spinothalamicus naar de hersenen gestuurd. Er wordt dus altijd aan de contralaterale zijde behandeld. Boven het niveau C5 is de kruising niet volledig, dus heeft deze procedure geen zin.

• De procedure is mogelijk omdat de vezels van de tractus spinothalamicus somatotopisch geordend liggen. Dit wil zeggen dat de vezels van dorsaal naar ventraal gerangschikt zijn. Ventraal liggen de vezels vanuit de benen, dorsaal de vezels vanuit de nek.

• Men kan slechts één van de tracti spinothalamici beschadigen. Bij tweezijdige beschadiging bestaat het risico dat het ademcentrum in verdrukking komt door oedeemvorming.

• Indicatie: unilaterale pijn onder niveau C5

• Procedure: patiënt is bij bewustijn en ligt plat op de rug met het hoofd in steunen. Vlak onder het oor, ter hoogte van C2 (vanwege het ontbreken van facetgewricht) wordt een naald geprikt tot in de liquor. Met contrast worden van binnen naar buiten drie lijnen aangekleurd: myelum – ligamentum denticulatum – dura mater. Onder doorlichting kan de naald aan de hand van deze lijnen gepositioneerd worden. Bij goede positie, wordt de naald elektrisch gestimuleerd. Wanneer de patiënt aangeeft de pijn te voelen waarvoor hij behandeld wil worden, wordt de naald verhit tot 90 graden. Daarna wordt door opnieuw elektrisch te stimuleren, gecontroleerd of het litteken voldoende is.

• Effect: verlies van pijn- en temperatuurzin contralateraal van de kant van de ingreep. De tast en propriocepsis blijven intact. Heeft bij 70-80% effect.

• Contra-indicaties: een niet coörperatieve patiënt, stollingsstoornissen en ICP verhoging.

• Complicaties: krachtsvermindering, mictieproblemen, ademdepressie (zelden), dysthesiën en unmasking van andere pijn.

Psychosociale problematiek bij kanker

• Kanker is meer dan een fysiek probleem. Zo spelen psychische problemen bij 87% van de patiënten een rol. Daarnaast komen problemen in de relatie (50%), problemen rond de verleende medische zorg (40%) en financiële en praktische problemen (20%) voor.

• Veel patiënten ervaren kanker als een trauma. Het wordt ervaren als een schokkende en ingrijpende gebeurtenis, waarbij de lichamelijke integriteit in gevaar komt en er confrontatie/dreiging is met de dood. Daarbij is er sprake van een intens gevoel van machteloosheid. Er is een bedreiging van binnen.

• Mensen hebben een bepaald evenwicht in het leven, die door de diagnose kanker geheel verstoord wordt. Vanzelfsprekendheden worden aangetast. Er is verlies van gezondheid, zelfbeeld, emotioneel welbevinden, autonomie, werk en sociale contacten.

• Kanker heeft impact op verschillende gebieden:

  • Somatische gevolgen van ziekte en behandeling: pijn, vermoeidheid, misselijkheid, invalidatie, amputatie, haaruitval

  • Psychologische gevolgen: angst, onzekerheid, machteloosheid, depressie, verdriet en woede

  • Sociale gevolgen: problemen met relatie, gezin, werk en financiën.

• Er kunnen drie ziekte fasen worden onderscheiden:

  • Acute fase: periode van vermoeden, diagnostiek en behandeling. Deze fase bestaat uit verstoringen van het normale leven. De hoofd psychische taak in deze fase is het hoofd bieden aan de verstoring. De patiënt moet door de behandeling heen komen,

  • Chronische fase: fase na de behandeling waarin met de lichamelijke gevolgen van de ziekte en behandeling bemerkt. Daarnaast wordt deze fase gekenmerkt door de angst voor een recidief. De hoofd psychische taken van deze fase zijn dus: verwerken van de ervaringen van de acute fase (normaliseren), re-integratie, omgaan met angst voor recidivering.

  • Palliatief-terminale fase: fase met toename van de lichamelijke klachten en een naderend levenseinde. Periode gekenmerkt door: afwegen van mogelijkheden, somatische klachten en emoties verdragen, integratie van de slechte prognose en omgaan met verdriet van naasten. De hoofd-psychische taak van deze fase zijn dus: omgang met dreigend naderend sterven.

• Coping is de manier waarop iemand gedragsmatig, cognitief en emotioneel op de situatie reageert. Meest effectieve coping strategieën bij kanker zijn: berusten, bagatelliseren, cognitieve vermijding, positieve wending geven en sociale vergelijking naar beneden.

• Door ontkennen en vermijden kan de verwerking stagneren. Lichte ontkenners hebben echter vaak een betere kwaliteit van leven. Risicofactoren voor ontkenning: man, hoge leeftijd, culturele factoren, kanker met een oorzaak gerelateerd aan gedrag. Als ontkenning wordt vermoed, moet worden nagegaan of hiervoor een organische oorzaak is (delier), of hiervoor sociaal-culturele redenen zijn, of de patiënt wel adequate informatie heeft gehad en of er geen sprake is van valse hoop.

Psychosociale problemen

• Signalen van psychosociale problemen: angst, somberheid, moeheid, slecht slapen, piekeren, prikkelbaarheid, concentratieproblemen, chronische pijn, wanhoop, greep kwijtraken, etc.

• Bij het vragen naar psychosociale problemen kan het gebruik van een schaal (0-10) helpen. Een voorbeeld is de lastmeter. Dit is een instrument dat bedoelt is om met de patiënt in gesprek te raken over de psychosociale problematiek.

• Risicofactoren voor psychische klachten: lichamelijke klachten en verlies van autonomie, comorbiditeit, eerdere depressieve of angstige episoden, beperkt steunkader, ineffectieve coping en geen werk.

• Veel voorkomende psychosociale klachten bij kanker zijn:

  • Depressie (20%). Kanker roept vaak sombere gevoelens op, maar dit hoeft niet tot een depressie te leiden. Er is pas sprake van een depressie, wanneer de gevoelens chronisch woorden. Diagnostiek van een depressie gebeurd aan de hand van DSM-criteria. Kenmerken van een depressie zijn onder andere: slechte eetlust, gewichtsverlies, slapeloosheid, concentratiestoornissen, afname intresse, anhedonie, apathie, agitatie, schuldgevoel en gedachten aan de dood/suïcide. Behandeling bestaat uit cognitieve gedragstherapie en eventueel antidepressiva.

• • Angststoornis (40%). Ontstaat wanneer de gevoelens van angst buiten proportioneel en/of chronisch aanwezig zijn. Angst kun je herkennen door:

  • Somatische kenmerken: tremor, lichamelijke spanning, hartkloppingen, droge mond, duizeling, tintelingen, etc.

  • Psychische kenmerken: beklemd gevoel, gespannen, geprikkeld, nerveus, concentratieproblemen, etc.

  • Gedragskenmerken: extreme aandacht opeisen, aanklampen, geruststelling zoeken en/of vermijden.

                Behandeling bestaat uit psycho-educatie (erkenning en normalisatie), cognitieve gedragstherapie al dan niet in combinatie met medicatie.

• • • PTSS: angstklachten als gevolg een ingrijpende gebeurtenis met als gevolg intens psychisch leiden, herbeleving en nachtmerries. Er is vaak sprake van vermijdingsgedrag, prikkelbaarheid en angst. Behandeling bestaat uit exposure therapie en EMDR.

  • Ernstige vermoeidheid (25%) - Bij 90% van de patiënten is er tijdens de behandeling sprake van vermoeidheid. Bij 25-30% wordt dit chronisch. Deze vermoeidheid is anders dan de gezonde vermoeidheid. Het komt plotseling op, is niet gerelateerd aan een bepaalde inspanning, is extreem en uitputtend en herstel duurt veel langer. In stand houdende factoren van de vermoeidheid zijn: angst voor terugkeer, geen goede verwerking van de ziekte, catastrofale ideeën over de vermoeidheid, gestoord slaap-waak ritme en de reactie op de vermoeidheid (verminderen van normale bezigheden of juist overactiviteit). Behandeling van vermoeidheid bestaat uit cognitieve gedragstherapie.