Samenvatting bij de colleges bij Gezonde & Zieke Cellen 2 (GZC), week 4

Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

HC 8 – Colorectaal carcinoom

Het colorectaal carcinoom leidt tot een aanzienlijke mortaliteit in de westerse wereld. Het is de 2^e doodsoorzaak ten gevolge van kanker in Nederland, met 10.000 nieuwe gevallen per jaar. De 5-jaarsoverleving is 40-45%. De incidentie zal de komende jaren verder stijgen. Men verwacht dat er in 2015 14.000 nieuwe gevallen zullen zijn. Iedereen heeft een levenslang risico op het colorectaal carcinoom (CRC) van 5-6%.

Een coloncarcinoom ontwikkelt zich uit een poliep. De overgang van poliep naar CRC zal gemiddeld in een periode van 10 tot 15 jaar na het optreden van de poliep plaatsvinden. 30-50% van alle­ volwassenen in Nederland ontwikkelt adenomateuze poliepen, en ongeveer 10% van deze poliepen zal zich ontwikkelen tot een CRC. In de ontwikkeling van de normale situatie naar een poliep en uiteindelijk naar een carcinoom treden mutaties op in het DNA. Meestal treedt de ontwikkeling van normaal darmslijmvlies naar poliep op door een mutatie in het APC-gen (tumorsuppressorgen). Deze poliep ontwikkelit zich verder tot een carcinoom door een mutatie in het p53 gen(het verlies van apoptose met als gevolg ongeremde groei).

25% van de poliepen komen voor in rectum, 25% in het sigmoïd, 20% in het colon descendens, 10% in het colontransversum, 10% in het colon ascendens en 10% in het caecum. Linkszijdige carcinomen komen dus vaker voor dan rechtzijdige carcinomen. In totaal zijn 70% van de coloncarcinomen linkszijdig.

De kans dat een persoon een poliep ontwikkelt neemt toe met de leeftijd. Ook het voorkomen van coloncarcinoom neemt toe met de leeftijd. Het verwijderen van een poliep leidt tot een reductie in het risico op een CRC. Je verwijderd de afwijking, nog voordat het kanker is geworden. De poliep kan endoscopisch verwijderd worden, dit heet poliepectomie. De manier van verwijderen is afhankelijk van de soort poliep. Wanneer de poliep een duidelijke steel heeft, kan er een metale lis omheen gelegd worden. Vervolgens wordt de steel doorgebrand door stroom door deze lis te laten gaan. De poliep kan vervolgens voor histologisch onderzoek/pathologisch onderzoek worden aangeboden. Wanneer er sprake is van een poliep zonder steel wordt de mucose met behulp van een blauwe kleurstof opgespoten, waardoor deze gelicht en verwijderd kan worden. Ook dit weefsel kan worden opgestuurd voor pathologisch onderzoek.

Een poliep is een slijmvlies-uitsteeksel met een steel (gesteelde poliep) of zonder steel met een brede basis (sessiele poliep). Het gaat om een premaligne aandoening van het colon.

Het belangrijkste is onderscheid tussen twee soorten poliepen:

• Niet pre-maligne. Deze zijn per definitie altijd goedaardig en worden dus nooit maligne. Hier hoef je dus niets aan te doen. Deze kunnen worden onderscheiden in vijf hoofdgroepen:

  • Ontstekingspoliepen. Een ontsteking wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van granulatieweefsel.

  • Pseudopoliepen. Deze ontstaan met name bij patiënten met een ernstige collitis ulcerosa. De poliepen zijn resten van slijmvlies bij ernstige ulceratie, bijvoorbeeld bij IBD.

  • Hyperplastische poliepen. Deze hebben een overmatige slijmproductie. Ze zijn bekleed met slijmbekercellen met enorme slijmvacuolen (hyperplasie). Ze rijpen normaal uit, maar ze maken veel te veel slijm en delen snel.
    Microscopisch beeld. De slijmbekercellen zijn groter en er zijn er meer van.

  • Hamartomateuze poliepen (Juveniele / Peutz-Jeghers). Dit zijn aangeboren afwijkingen.
    Microscopisch beeld bij juveniele poliepen: de crypten zijn verwijd met ingedikt slijm. Er is veel stroma.
    Microscopisch beeld Peutz-Jegers syndroom: gladde spiervezels in stroma.

  • Mesenchymale poliepen. Deze gaan uit van steunweefsel: vet (lipoom) en spierweefsel (leiomyoom). Ze bestaan uit weefsel dat daar niet hoort te zitten, er zitten mesenchymale componenten in. Er zijn vaak ook andere delen van de TD in terug te vinden, ze bestaan uit allerlei soorten weefsel maar zijn volstrekt goedaardig.

• Pre-maligne. Deze worden altijd maligne als je ze maar lang genoeg laat zitten. Deze laesies moeten dus verwijderd worden.

Het belangrijkste en ook het enige verschil met de goedaardige poliepen is dat er op microscopisch niveau atypie en dysplasie te zien is. Ze ontstaan door de-differentiatie van het epitheel door opvolgende mutaties in het cellulaire DNA. Door multipele genetische hits gaan de cellen sneller delen, rijpen ze niet meer uit, is er geen apoptose meer en wordt DNA schade niet meer hersteld. De mutaties die meestal optreden worden de adenoom-carcinoom sequentie genoemd. De mutaties die hierbij een rol spelen zijn de mutaties in het APC, K-ras en p53 gen.

In het normale epitheel van de dikke darm zijn slijmbekercellen (slijmvacuolen) te zien en buisjes (crypten), er zijn ook enterocyten aanwezig. De lamina propria ondersteunt de crypten en de epitheliale bekleding. In de lamina propria zitten vaten. De gehele slijmlaag berust op de muscularis mucosae, daaronder ligt de submucosa (vettig bindweefsel). De dikke darm resorbeert vocht. Het gaat bij de pathologie met name om de slijmbekercellen. Deze normale slijmbekercellen zijn allemaal geörienteerd naar het lumen, de kernen liggen basaal en zijn klein, rond en uniform.

Wanneer gesproken wordt over atypie, dan wordt gekeken op cel- en kernniveau. De cel lijkt niet meer op wat hij oorspronkelijk was. De kernen zijn groter, opgeblazen, ze hebben meer chromatine dat in brokken en stukken ligt, ze zien er donkerder uit, er zijn grote nucleoli, meer (pathologische) celdelingen en er is pseudostratificatie te zien. In het cytoplasma is een verlies van uitrijpingskenmerken te zien, is het volume relatief kleiner en is er minder tot geen slijmproductie of juist veel meer ophoping van slijm. Dit laatste is een kenmerk van zegelringcellen, dit is een ernstige vorm van de-differentiatie.

Dysplasie is op weefselniveau. De cellen zijn hun oriëntatie en cohesie kwijt. De rangschikking van cellen is verloren. Er is verlies van polariteit en oriëntatie, de slijmbekercellen zijn omgekeerd en de basaalmembraan verdwijnt (interactie tussen tumorcellen en omgevend stroma, waardoor begrenzing van crypte verdwijnt). Verder kan er cribriforme groei optreden (honingraatstructuur), kunnen er sliertjes te zien zijn of kunnen de cellen in rijtjes groeien in plaats van in buisjes. Ook kunnen er losse cellen voorkomen door verlies van cohesie.

Er zijn verschillende soorten adenomen. Adenomen zijn per definitie een poliep met dysplasie (clonale expansie) en dus altijd premaligne. De dysplasie kan verdeeld worden in hooggradig en laaggradig, afhankelijk van de ernst van de afwijkingen. Er zijn drie typen adenomen:

• • Tubulaire adenomen, deze maken voornamelijk buisjes, meer dan 75% tubulaire component. Deze vorm komt in 80% van de gevallen voor.

  • Tubulo-villeuze adenomen, de maken buisjes met vingervormige uitstulpingen (25-75% villeuze component). We denken dat deze eerder hooggradig dysplastisch worden. Ze zitten meer distaal in het colon en het rectum.Ze komen in 5-15% van de gevallen voor.

  • Villeuze adenomen. Deze liggen nooit op een steel en kunnen aanleiding geven tot een carcinoom. Het gaat om voornamelijk villeuze partijen (<75% villeuze component). Deze vorm komt in 5-15% van de gevallen voor.

Alleen een pathorloog kan onderscheid maken tussen een niet-neoplastische en een neoplastische poliep. Poliepen moeten dus altijd worden weggehaald of worden gebiopteerd. Na verwijderdering wordt het weefsel in een potje met formaline gestopt en naar de afdeling pathologie gestuurd. De uitkomst van het onderzoek bepaald het verdere beleid van de MDL-arts. De patholoog beoordeeld het weefsel op de aanwezigheid van een adenoom, kijkt of er sprake is van een laaggradige of hooggradige dysplasie, beoordeelt de mate van invasie en kijkt of de afwijking radicaal verwijderd is.

Criteria om alsnog een resectie van de darm te doen zijn een irradicaal verwijderd adenocarcinoom in adenoom, een radicaal verwijderd tumor, maar met vaso-invasieve/lamfangio-invasieve groei, een radicaal verwijderde tumor met invasie tot in de submucosa, of als het om een slecht gedifferentieerde adenocarcinoom (geen kenmerken meer van colonslijmvlies) gaat. Het kritische verschil tussen laaggradige/hooggradige dysplasie en adenoom is invasieve groei.

De meeste tumoren komen voor in het recto-sigmoïd (links).Het linkszijdige deel van het colon geeft veel sneller symptomen dan het rechtszijdige deel. De tumoren zijn vaak ulcererend en groeien vaak de wand in. Dit omdat het rechtszijdige colon natuurlijk veel meer kan uitrekken, het heeft een grotere diameter omdat het ook als reservoir dient. Tumoren worden daar vaak veel groter en groeien het lumen in. Er treden hierdoor pas later klachten op. De groei is wel minder stricturerend in de wand, waardoor de prognose beter is.
 

TNM-classificatie

Kliniek

Klinische presentatie van de patiënt.
De patiënt komt in de meeste gevallen met buikpijn en een veranderd defecatiepatroon. Andere klinische kenmerken zijn bloed bij de ontlasting, moeheid, anemie en gewichtsverlies.

Sommige mensen hebben meer risico op coloncarcinomen dan anderen. Het risico voor mensen met een familiair of erfelijk coloncarcinoom is ongeveer 3 keer hoger dan dat van de algehele bevolking. Bij 75% van de mensen (dus de overgrote meerderheid) is geen duidelijke familiaire belasting en ontstaat het coloncarcinoom bij toeval door een opeenstapeling van mutaties (foutieve hits).

Bij 1% van de patiënten is er sprake van een kiembaanmutatie in het APC-gen wat leidt tot FAP. Deze mutatie erft autosomaal dominant over.. FAP geeft al op zeer jonge leeftijd poliepen (adenomen) van het colon. De patiënten hebben op hun 20-30 levensjaar gemiddeld al 100-1000 poliepen. Op het 40^ste levensjaar heeft 95% reeds een carcinoom ontwikkelt.

1% van de patiënten heeft inflammatoir darmlijden, zoals de ziekte van Crohn of collitis ulcerosa. Deze mensen hebben ook een significant hoger risico op een maligniteit van het colon en worden gescreend.

5% van de patiënten met coloncarcinoom heeft HNPCC. Dit syndroom wordt ook wel het Lynch syndroom genoemd. Er is sprake van een autosomaal dominant overervende aandoening. Het is de meest frequente vorm van erfelijke darmkanker. Er is een mutatie in mismatchrepairgenen, zoals hMSH2 en hMLH1. Dit heeft als gevolg dat het genoom instabiel wordt. De gemiddelde leeftijd waarop dikke darmkanker voorkomt is 45 jaar en het komt vaker rechtszijdig voor dan linkszijdig. Aan HNPCC gerelateerde tumoren zijn tumoren van het endometrium, het ovarium, de maag, de dunne darm, de pancreas, de tractus hepatobilliaris, de hersenen, het nierbekken en de ureter.

Wanneer moet je alert zijn op HNPCC (bethesda criteria)?

• CRC <50 jaar

• synchrone of metachrone CRC of HNPCC-geassocieerde tumoren, ongeacht de leeftijd

• CRC met MSI-_H-histologie (door de patholoog is veel microsatelliet instabiliteit te zien door de patholoog) <60 jaar

• CRC of HNPCC-geassocieerde tumor in minimaal 1 1e graads familielid <50 jaar

• CRC of HNPCC-geassocieerde tumor op elke leeftijd bij 2 of meer 1e of 2e graadsfamilieleden.
   

Het is belangrijk dat familieleden van een patiënt met HNPCC (syndroom van Lynch) gescreend worden. Dit omdat er dan een daling plaatsvindt in het voorkomen van CRC en het overlijden aan CRC kan worden voorkomen.
Er wordt 1x per 2 jaar een colonoscopie verricht vanaf 20-25 jaar.
Daarnaast moeten de vrouwen 1x per jaar naar de gynaecoloog vanaf 30-35 jaar, vanwege een verhoogd risico op endometriumcarcinoom.
Als blijkt dat er ook in de familie bij 2 of meer familieleden tumoren in de maag zijn gevonden, doe je ook een gastroscopie 1x per 2 jaar.
Als er 2 of meer familieleden nierbekken, of urineleider carcinoom hebben ontwikkeld, moet je ook urinecytologie verrichten 1x per jaar.
Als je in een vroeg stadium kanker ontdekt, wordt een subtotale colectomie uitgevoerd. Een ileorectale anastomose kan overwogen worden. De surveillance van het rectum dient dan gecontinueerd te worden (1x per 1-2 jaar).
 

Heel soms wordt er een volledige darmoperatie verricht bij patiënten die wel mutatiedragers zijn, maar nog geen kanker hebben. Soms moet je ook een baarmoederverwijdering overwegen. Dit is bijvoorbeeld bij MSH6 dragers. Daarnaast kun je overwegen om een bilaterale salpingo-oophorectomie te verrichten bij families waar ovariumcarcinomen in voorkomen. Daarbij worden de ovaria verwijderd.
 

Bevolkingsonderzoek darmkanker
Vanaf 2014 zullen mannen en vrouwen van 55-75 jaar gevraagd worden om mee te doen aan het bevolkingsonderzoek voor darmkanker. Dit houdt in dat er 1x per 2 jaar een immunochemische faeces occult bloed test wordt uitgevoerd. De doelgroep krijgt een potje waar ze wat faeces in moeten doen. Als er op microscopisch niveau bloedresten in de faeces te zien zijn, wordt de persoon opgeroepen voor verder darmonderzoek in de vorm van colonoscopie.
 

De verwachte deelname is 60%. Er wordt ook verwacht dat bij 1 op de 20 deelnemers een verwijzing nodig zal zijn voor colonoscopie. Daarnaast wordt bij 1 op de 2 colo's verwacht dat er poliepen te zien zijn en bij 1 op de 12 zelfs coloncarcinomen. Dit heeft als gevolg dat verwacht wordt dat er daarmee 1400 CRC-doden voorkomen kunnen worden.

HC 9 – colon chirurgie en oncologische principes

Het doel van een oncologische operatie is een radicale resectie van de tumor met een adequate lymfklier dissectie. De lymfekliervoorziening van de darm volgt in grote lijnen de vaatvoorziening. De resectie is dus hiervan afhankelijk. Van belang is dat het deel van het colon met de tumor wordt verwijderd, inclusief de bloedvoorziening van dat gebied in het mesenterium met bijbehorende lymfeklieren. Het is van belang dat de rest van de vascularisatie behouden wordt.

Het is dus van groot belang om goede kennis te hebben van de bloedvoorziening van het colon. Het colon wordt van bloed voorzien door de a. mesenterica superior en de a. mesenterica inferior. Deze arteriën zijn aftakking van de aorta. Vervolgens zullen beide arteriën zich in verschillende takken splitsen, die allen een deel van het colon van bloed voorzien.

De a. mesenterica superior splitst zich in:

• a. ileocolica, die het ceacum van bloed voorziet

• a. colica dextra, die het colon ascendens van bloed voorziet

• a. colica media, die het colon transversus van bloed voorziet

De a. mesenterica ingerior splitst zich in:

• a. colica sinistra, die het colon descendens van bloed voorziet

• aa. sigmoidae, die het sigmoïd van bloed voorziet

Op basis van deze kennis kan bepaald worden bij resectie van welk stuk van de darm, welke vaten meeverwijderd moeten worden:

• hemicolectomie rechts: Verwijdering van het ceacum, het colon ascendens en een deel van het colon transversus. De a. ileocolica en de a. colica dextra met de omliggende lymfeklieren worden verwijderd.

• resectie colon transversus: verwijderen van het colon transversus met het bovenste deel van het colon ascendens en descendens. Hierbij wordt in ieder geval de a. colica media verwijderd. Ook kunnen de a. colica dextra en sinistra worden verwijderd.

• Hemicolectomie links: verwijderen van het colon descendend met een deel van het colon transversus. Hierbij wordt de a. colica sinistra verwijderd met de omliggende lymfeklieren.

• Sigmoïd resectie: verwijderen van het sigmoïd met de aa. sigmoïdae en de omliggende lymfeklieren.

Bij verwijdering van een deel van het colon zijn er een aantal anastomosen mogelijk:

• Side to side.

• End to end.

• End to side.

Zie afbeelding 1

Er kunnen complicaties optreden tijdens de operatie. De mortaliteit bedraagt 1,3% voor het coloncarcinoom en 0% voor het rectumcarcinoom. Er is wel in beide gevallen sprake van een flinke morbiditeit, zoals het risico op naadlekkage, een intra-abdominaal abces en een wondinfectie.

Bepaalde structuren moeten beschermd worden: de ureter, de autonomische zenuwen en de aanvoerende vaten. Verder kan er een lymfadenectomie worden uitgevoerd en een intra-abdominale mobilisatie en resectie.

De mortaliteit bij laparoscopische of open procedures is niet significant verschillend, de morbiditeit wel. Het percentage naadlekkages is niet verschillend. De open procedure gaat vele malen sneller dan een laparoscopische procedure. Bij patiënten die een laparoscopische ingreep hebben ondergaan zijn de darmen eerder op gang en kunnen ze eerder naar huis..

HC 5 – Oncolytica – Werkingsmechanismen en aangrijpingspunten

Continu zijn er processen in je lichaam aan de gang die te maken hebben met celgroei. Celgroei is normaal gesproken goed gereguleerd. Dit wil zeggen dat de aanmaak van weefsel en de afbraak van weefsel goed wordt gecontroleerd. In volwassen weefsel is de celgroei in evenwicht. Er zijn stamcellen aanwezig. Deze zijn ongedifferentieerd en heeft proliferatieve eigenschappen. Dit wil zeggen dat ze kunnen groeien, bijvoorbeeld als de huid defect is, kan een wond dichtgroeien. Op het gebied van het CZS is er weinig tot zeer trage proliferatiemogelijkheid.
Anormale celgroei wordt gekenmerkt door een niet gereguleerde groei. Er is geen evenwicht tussen celafbraak en celaanmaak. Er is verminderde apoptose en toegenomen celaanmaak. Er sprake van dedifferentiatie, Er is sprake van autonome celgroei.

Kanker is een vorm van ongereguleerde groei. Deze kan veroorzaakt worden door een genetische afwijking. Er kunnen ook nieuwe afwijkingen ontstaan, door mutaties, amplificaties en deletie van tumor suppressiegenen. Op het moment dat een fout in het DNA niet wordt gerepareerd en wordt doorgegeven, kan er kanker ontstaan.
 

Een klinisch karakteristiek van kanker is dat het infiltrerend groeit. Zolang ze binnen de celmembraan zit, gaat het om een carcinoom in situ, het is dan nog geen kanker. Daarnaast hebben kankergezwellen die neiging om te metastaseren. Verspreiding van kankercellen kan via de bloedbaan, dit is hematogeen, of via de lymfebaan (lymfogeen).
Bij normaal epitheel zijn de cellen goed gedifferentieerd. De cellen lijken op elkaar en liggen op een rij bovenop de basaal membraan. Bij de ontwikkeling tot een kanker zal er dysplasie van het normale epitheel ontstaan. De cellen lijken nog steeds op elkaar, maar liggen niet meer zoals de normale structuur. Ook zijn de minder goed gedifferentieerd. De basaal membraan is nog wel intact. Als de cellen verder dysplastisch worden ontstaat het carcinoma in situ. De cellen zijn zeer atypisch en lijken niet meer op elkaar. De basaalmembraan is nog wel intact. Zodra de cellen door de basaal membraan heenbreken is er sprake van een invasief carcinoom.
 

De celcyclus bestaat uit een aantal fasen:

1. G0-fase: rustfase. In deze fase zijn alle cellen (dus ook de tumorcellen) in rust. Ze zijn dan niet vatbaar voor chemotherapie (medicatie die snelle celdeling remt).

2. G1- fase. Deze fase volgt op de G₀ (=rust-) fase. In deze fase groeit de cel en worden bepaalde enzymen gevormd. De cel wordt dan groter.

3. S-fase. In deze fase wordt het DNA gesynthetiseerd en vindt verdubbeling van het genetische materiaal plaats als voorbereiding op de celdeling. De overgang van G₁ naar de S-fase is van groot belang omdat cellen een soort drempel over moeten om de S-fase te bereiken, dit wordt het restrictiepunt genoemd.

4. G₂-fase. In deze fase bereidt de cel zich voor op de mitose. Dit is een checkpunt, waar bepaald wordt of de cel wel of niet gaat delen.

5. M-fase. In deze fase vindt de mitose en de cytokinese plaats. De cel deelt zich.

In de G1, S, G2 en M fase zijn de cellen wel vatbaar voor chemotherapie. De celcyclus is de reden waarom er altijd meerdere chemokuren worden gegeven.

De behandeling van kanker kan op twee manieren. De tumor kan locoregionaal behandeld worden of systemisch. Onder de locoregionale behandeling vallen operatie en bestraling. Onder de systemische behandeling vallen de hormonale therapie, chemotherapie en targeted therapie. Vaak wordt een combinatie van beide toegepast.

Chemotherapie is de behandeling van kanker met middelen die de celdeling remmen. Deze middelen worden cytostatica genoemd. Er moet geen verwarring ontstaan met het begrip oncolytica. Oncolytica zijn alle geneesmiddelen die bij kanker gebruikgt worden. Cytostatica zijn hier dus een subgroep van.

Er zijn 7 groepen oncolytica, ingedeeld op basis van werkingsmechanisme: de antimetabolieten, de alkylerende stoffen, de radicaal- en superoxidevormers, de topo-isomerase remmers, de antimitotische stoffen, de signaaltransductieremmers en de overige cytostatica. De laatste twee zijn geen cytostatica.
Het dubbelstrengs DNA met de bouwstenen (perimidines en purines) zitten aan elkaar vast. Het helicase-enzym maakt de DNA-strengen los door de waterstofverbinding te verbreken. Het topo-isomerase enzym staat dit toe. Vervolgens kunnen er nieuwe DNA-bouwstenen aan de losse strengen gekoppeld worden door DNA-polymerase. Dit enzym zorgt ervoor dat er een langs de oude streng een nieuwe dochterstreng gevormd wordt.

Het volgende plaatje is afkomstig uit het college en geeft een mooi overzicht van waar welke middelen aangrijpen in de cel(cyclus).

Zie afbeelding 2

1. Antimetabolieten

Deze middelen zorgen voor vervalsing of remming van de synthese van natuurlijke bouwstenen van het DNA. Deze middelen zijn vooral actief in de S-fase. Purine antagonisten en pyrimidine antagonisten zijn middelen die een ander bouwmiddel maken in het DNA en zo het proces van celdeling remmen. Deze middelen worden veel toegepast bij darmkanker.

2. Alkylerende stoffen.

Deze stoffen zorgen voor de vorming van een dwarsverbinding of cross-linking tussen de twee DNA strengen. De DNA strengen kunnen hierdoor niet uit elkaar gaan. Dit zorgt ervoor dat het DNA niet kan worden gerepliceerd. Dit gebeurt niet alleen bij kankercellen, maar ook bij sneldelende gezonde cellen. Deze specifieke groep van cytostatica geven dus veel bijwerkingen, zoals nefrotoxiciteit en neurotoxiciteit. Voorbeeld van een alkylerende middellen zijn cyclofosfamide en temozolomide.

3. Radicaal- en superoxidevormers

Deze groep wordt ook wel de anti-tumor antibiotica genoemd. Het middel wordt geproduceerd door micro-organismen. Het kan reageren met DNA en bepaalde breuken veroorzaken. Een belangrijk cytostaticum binnen deze groep is bleomycine. Dit middel was ooit als antibioticum op de markt. Het wordt geproduceerd door de mycobasterie Streptomyces Verticillus. Een bijwerking van dit middel is pneumonitis en cardiaal falen. Dit wordt onder andere toegepast bij testiscarcinomen en mammacarcinomen.

4. Topo-isomerase remmers

Topo-isomerase is een enzym dat gecontroleerd breuken aanbrengt in het DNA, die noodzakelijk zijn voor DNA replicatie. De topo-isomerase remmers zorgen voor een verstoring van het replicatieproces door stabilisatie van het DNA. Dit Deze groep wordt onder andere gebruikt bij darmkanker. Een voorbeeld is irinotecan. Dit middel kan diarree op laten treden en zorgt voor kaalheid.

5. Antimitotische stoffen

Deze groep middelen werkt specifiek op de microtubuli. Microtubuli vormen in een normale situatie een netwerk dat een bepaalde stevigheid en vorm verleent aan de cel. Bij de celdeling hechten de microtubuli aan chromosomen en zorgen ervoor dat ze naar het midden van de cel gaan en trekken ze vervolgens uit elkaar. Wat de antimitotische stoffen doen is de overgang van metafase naar anafase niet laten plaatsvinden. Een voorbeeld zijn de taxanen. Bijwerkingen zijn allergische reacties (waar mensen zelfs aan kunnen overlijden), kaalheid (alopecia), neuropathie en beenmergtoxiciteit. Bij eigenlijk alle chemotherapie is er een invloed op het beenmerg, er kan dan leukopenie of trombopenie ontstaan.

6. Signaaltransductieremmers

Signaaltransductieremmers worden ook wel de molecular targeted therapeutics genoemd. Het zijn geneesmiddelen die specifiek aangrijpen op de ontregelde groeisignaaltransductiepaden in de tumorcel. De groep wordt onderverdeeld in: de tyrosinekinaseremmers, de monoklonale antilichamen en de mTOR-remmers. Een voorbeeld is het gebruik van herceptin (trastuzamab) bij mammacarcinoom. Sommige mammacarcinomen hebben een vergroot aantal Her-2-neu receptoren op het celmembraan.. Dit zijn groeireceptoren, die bij binding van het ligand een signaal naar de kern geven die celdeling stimuleert. Herceptin blokkeert deze receptor, waardoor de celdeling geremd wordt.

De oude therapie grijpt aan op het DNA. De middelen die hiervoor gebruikt worden komen uit de natuur en zijn vaak per toeval ontdekt. De middelen worden intraveneus toegediend. Tegenwoordig grijpen medicijnen steeds vaker aan in de signaaltransductiepaden. Deze middelen worden synthetisch ontwikkelt en zijn rationeel ontworpen. De middelen worden intraveneus of oraal toegediend,

Er zijn een aantal vereisten voor chemotherapie:

• Je moet een histologisch of cytologisch biopt hebben waarin de aanwezigheid van een maligniteit is aangetoond,

• De desbetreffende kanker moet gevoelig zijn voor de gekozen middelen

• Er moet expertise zijn van het behandelteam

• Evulatie van het effect moet mogelijk zijn, omdat je moet kunnen zien wat de chemotherapie doet met de tumor.

• De behandelwens van de patiënt moet duidelijk zijn

• De patiënt moet een goede lichamelijk toestand hebben. Dit wordt ook wel performance status genoemd. Het wordt beoordeeld aan de hand van de WHO performance status
  WHO status 0: geen klachten.
  WHO status 1: symptomatisch; volledig ambulant (je voelt de tumor wel zitten).
  WHO status 2: symptomatisch; ligt minder dan 50% van de dag op bed
  WHO status 3: symptomatisch: niet volledig bedlegerig, maar ligt >50% van de dag op bedlegerig
  WHO status 4: volledig bedlegerig.

Je wilt het liefst chemotherapie geven aan WHO 0 en 1. En soms in in WHO 2. Bij WHO 3 en 4 zijn wordt geen chemotherapie meer gegeven.
Het is belangrijk om te weten of je een curatieve of palliatieve behandeling toepast. Als je in de curatieve setting zit, wil je wat agressiever handelen, omdat je streeft naar genezing. Bij palliatieve behandeling is genezing niet meer haalbaar. Het heeft grote gevolgen voor de intensiteit van behandeling of de patiënt in palliatieve, of curatieve setting zit.

Een adjuvante behandeling is een behandeling die na de lokale behandeling (heelkunde of radiotherapie) wordt gegeven. De lokale behandeling bij kanker houdt chirurgische ingrepen of radiotherapie in. Het doel van adjuvante therapie is het elimineren van klinisch niet detecteerbare metastatische ziekte. Hierbij wordt gebruikt gemaakt van een multidisciplinaire behandelingsstrategie.
 

Je kunt chemotherapie ook neo-adjuvant toepassen. Dit doe je als de tumor te groot is om chirurgisch te verwijderen. Het doel van de chemotherapie is om de tumor te verkleinen, zodat je deze vervolgens wel kunt opereren en de kans op radicaliteit groter is. Het is niet nodig om daarna nog adjuvante therapie toe te passen. Het voordeel van de neo-adjuvante therapie is dat je goed kunt zien wat het effect van de behandeling is, je ziet namelijk de tumor wel of niet krimpen. Daaraan kun je zien of de chemotherapie aanslaat bij de patiënt. Het nadeel is dat de chemotherapie soms ook niet zal aanslaan en daardoor kostbare behandeltijd verloren gaat. Neo-adjuvante therapie wordt ook toegepast bij veel locoregionale vergrootte lymfeklieren. Het doel van deze behandeling is het beschermen van de patiënt tegen afstandsmetastasen.

Dan is er nog de combinatie van chemotherapie en radiotherapie. Dit is een zeer doeltreffende therapie, omdat de chemotherapie het effect van de radiotherapie versterkt. Daarnaast is er een effect op de primaire tumor en op eventuele micro-metastasen. Het wordt onder andere gebruikt bij maligniteiten in hoofd-hals, anus, slokdarm en baarmoederhals.
Een palliatieve behandeling kan verbetering en handhaving van de kwaliteit van leven geven. Daarnaast kan het de levensduur verlengen. In een normale situatie wordt het ziekteproces bij een carcinoom gekenmerkt door een beloop waarin in eerste instantie weinig achteruitgang in het functioneren wordt bemerkt tot een bepaald punt. Vanaf dit punt is er een periode van snelle achteruitgang met uiteindelijk overlijden van de patiënt. Palliatieve therapie zal deze achteruitgang afvlakken.

Chemotherapie kan intraveneus of oraal worden toegediend. Wanneer iemand al vele kuren chemotherapie achter de rug heeft, kan het zijn dat het prikken van een infuus niet meer gemakkelijk gaat. Er zien hier verschillende oplossingen voor. Er kan een PICClijn worden aangelegd. Hierbij wordt er in de elleboogsplooi een holle draad in de vena basilica aangebracht. Deze lijn blijft aanwezig. Hierop kunnen de infuuszakken worden aangesloten, zonder dat er elke keer opnieuw geprikt moet worden. Een aderen oplossing is het aanleggen van een port a vath.VIT. Hierbij wordt er een soort reservoirtje onder de huid op de borst geimplanteerd met een afvoerende draad in de vena subclavia. In dit reservoir kan gemakkelijk geprikt worden. Het middel komt dan via dit reservoir in de circulatie.
De chemotherapie wordt gecontinueerd wanneer response is op de behandeling of er verbetering van de kwaliteit van leven is. Dit alles mits de patiënt gemotiveerd blijft. De response van de patiënt wordt beoordeeld door 1x per 9-12 weken beeldvorming te maken. Dit wordt beoordeeld volgens RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Wanneer beoordeling van de respons door middel van beeldvorming niet mogelijk is wordt dit klinisch gedaan. De beoordeling kan de volgende conclussies hebben:

• Complete remissie: volledig verdwijnen van alle klinisch aantoonbare ziekten (CR)

• Partiële remissie: meer dan 50% reductie in tumorvolume (PR)

• Stabiele ziekte (SD)

• Progressieve ziekte (PD)

Een reden om de gekozen therapie te staken is resistentie tegen de behandeling. Bij resistentie reageert de tumor niet, of niet meer op de therapie. Je kunt een onderscheid maken in primaire en secundaire resistentie. Er zijn verschillende oorzaken voor het optreden van resistentie, zoals een inadequaat gekozen dosering, of schema, een verkeerde toedieningsweg, of de tumor bevindt zich in een rustfase (sanctuary), waardoor de therapie niet aan kan grijpen.

Een andere reden om de gekozen behandeling te staken is het optreden van bijwerkingen. Alle cytostatica hebben namelijk bijwerkingen, omdat ze op sneldelende cellen werken (dus niet selectief op tumorcellen) en in het lichaam ook gezonde sneldelende cellen voorkomen. De aard en ernst van de bijwerkingen is afhankelijk van de soort middelen en de gevoeligheid van de individu.
 

De belangrijkste bijwerkingen van chemotherapie zijn misselijkheid en braken, haaruitval, vermoeidheid, invloed op de bloedaanmaak, slijmvliesbeschadiging (mond en darm), orgaanbeschadiging (long, hart, nier, blaas, geslachtsorganen, zenuwen).

Misselijkheid en braken
Dit is afhankelijk van de gekozen chemotherapie en van de individu. Er is een onderscheid te maken tussen acuut optreden (<24 uur na toediening), vertraagd optreden (>24 uur na toediening), anticipatoir optreden (voorafgaand aan toediening).

De grootste gevolgen van misselijkheid en braken zijn de verminderde levenskwaliteit, verslechterde voedingstoestand en lichamelijke conditie en uitstel of weigering van de behandeling. Je kunt de misselijkheid en het braken voorkomen door anti-emetica oraal of intraveneus toedienen voorafgaand en na de behandeling met cytostatica. Een andere mogelijkheid is de dosering en de aard van de middelen aanpassen.
Haarverlies
Dit is ook afhankelijk van de gekozen chemotherapie en kan geheel, niet of gedeeltelijk optreden. Het is een tijdelijke bijwerking, want het haar komt weer terug na de therapie. Je kunt het oplossen door een haarstuk (pruik), een hoofddoekje of niks te dragen. Het is ook mogelijk om de coldcap te gebruiken, dit werkt in 50% van de gevallen. De werking is erop gebaseerd dat door het koelen van het hoofd voorafgaande en na de chemotherapie er vasoconstrictie in het hoofd plaatsvindt, waardor de cytostatica daar niet werkt met als gevolg dat de haarfollikels niet worden aangetast en het haar niet uitvalt. Het nadeel is dat de patiënt het gedurende de chemotherapie ontzettend koud heeft en er een kleine kans is dat micro-metastasen blijven bestaan als ze in dat gebied zich bevinden.
Vermoeidheid
Dit is de meest voorkomende bijwerking, de intensiteit en de duur is zeer wisselend. Er zijn vaak ook andere factoren, zoals bloedarmoede.

Stomatitis
Dit zijn heel veel aften die heel pijnlijk zijn en de mogelijkheid te eten soms erg moeilijk maken.
Bloedaanmaak

• Anemie (tekort aan rode bloedlichaampjes)
  Dit ontstaat geleidelijk in de loop van een aantal kuren. De klachten die ontstaan zijn vermoeidheid, algehele malaise, kortademigheid en duizeligheid. Je past alleen een behandeling toe bij een laag Hb gehalte (<5-6 mmol/L) en je geeft in dat geval bloedtransfusies of eventueel erythropoietine.

• Trombonpenie (tekort aan trombocyten)
  Dit is niet bij alle cytostatica, het dieptepunt treedt meestal 1-2 weken na toediening op. De symptomen zijn spontane huid- of neusbloeding, versterkte menstruatie, bloedverlies met urine of ontlasting, of zelfs een hersenbloeding. Trombocytentransfusie wordt toegepast bij een sterk verlaagd trombocytengetal, of bij bloeding.

• Leukopenie (tekort aan witte bloedcellen)
  Dit is niet bij alle cytostatica, het dieptepunt treedt meestal 1-2 weken na toediening op. Met name het aantal neutrofielen is van belang (bacteriële afweer) en het optreden van koorts is een alarmsignaal. Een infectie door neutropenie is mogelijk levensbedreigend en leidt tot opname en intraveneuze toediening van antibiotica. Een antibiotica profylaxe is niet effectief. Wat wel effectief is, is een injectie met G-CSF. Dit is een groeifactor die zorgt voor de aanmaak van neutrofielen. De injectie kost echter heel veel geld (€1172,32), waardoor het alleen wordt gegeven bij het optreden van neurtropene koorts bij curatieve chemotherapie.

Bij patiënten die met de huidige behandelingsmogelijkheden niet meer geholpen kunnen worden, kan overwogen worden om nieuwe medicamenten te geven, die nog onderzocht worden.

Aan de ontwikkeling van medicijnen gaat al een heel proces aan vooraf. Het begint bij de selectie, vervolgens formulering en productie, daarna screening (o.a. dierproeven), daarna klinisch onderzoek. Ook hierin zijn verschillende fasen (fase 1 t/m 3). Daarna pas kan het medicijn werkelijk worden toegepast in de dagelijkse praktijk.
Fase 1: dosering, uitscheiding, toediening en bijwerkingen.
Fase 2: effectiviteit bij specifieke vormen van kanker, bijwerkingen.
Fase 3: Vergelijking met de standaardbehandeling met betrekking tot effectiviteit en bijwerkingen. Daarna wordt door middel van studie de effectiviteit bevestigd.
In de toekomst zal er analyse van de tumor zijn bij de start van de behandeling, door afname van biopten van de tumor. Het DNA uit deze tumor wordt geisoleerd en geanalyseerd in vergelijking met normaal DNA. Aan de hand hiervan wordt geprobeerd om de beste behandeling afgestemd op de soort tumor toe te passen.

MTE 4 – Lever, galwegen en pancreas

Dysfagie

Meneer de Vries, 50 jaar, sinds 2 maanden toenemende last met eten. Hij heeft wel een goede eetlust, maar het gewicht is ondanks dat toch afgenomen van 100 naar 80 kg.

Vragen die je aan meneer wilt stellen zijn:

• Heeft u moeite met slikken of gaat het slikken goed maar zakt het eten niet?

• Hoest u of verslikt u zich? Dit is gericht op het slikmechanisme.

• Heeft u problemen met vast voedsel of met vloeibaar voedsel? Of met beiden? Een probleem met vast voedsel duist op een mechanische obstructie. Wanneer er problemen zijn met vast voedsel en vloeibaar voedsel denk je eerder aan een motorisch probleem als achalasie (probleem onderste slokdarmspier, die niet meer relaxeert en daarnaast is de peristaltiek van de slokdarm volledig verdwenen)

• Nemen de klachten snel toe? (Hoe progressief zijn de klachten?).

• Kunt u aanwijzen waar volgens u het voedsel blijft hangen?

• Is er sprake van neurologische aandoeningen of uitvalverschijnselen? Zeker bij slikklachten moet er aan neurologische aandoeningen gedacht worden.

• Heeft u in het verleden radiotherapie ondergaan? Radiotherapie kan de oesophagus beschadigen, maar ook de zenuwen kunnen beschadigd worden door radiotherapie.

• Drinkt u veel alcohol of rookt u? Dit verhoogt de kans op slokdarmkanker. Vooral het plaveiselcelcarcinoom is geassocieerd met roken en alcoholgebruik.

• Heeft u last van zuurbranden (= refluxklachten)? Deze zijn geassocieerd met Barrett oesofagus en dit is weer geassocieerd met een adenocarcinoom.

• Wat zijn de verdere klachten? moeheid, afvallen, nachtzweten, bloed bij de ontlasting zijn alarmsymptomen voor een carcinoom.

Meneer de Vries geeft aan dat het slikken zelf wel goed gaat, maar dat hij het idee heeft dat het eten onderaan de slokdarm blijft hangen. Ongeveer onderaan de borst. Hij verslikt zich niet en hoest ook niet. De klachten treden vooral op bij vast voedsel. De klachten zijn 2 maanden geleden begonnen, maar sinds 1,5 week gaat het echt niet meer. Meneer heeft geen neurologische ziekten en heeft nooit radiotherapie ondergaan.

Dysfagie is een term die aangeeft dat er moeite is met eten. In de differentiaaldiagnose voor dysfagie horen de volgende aandoeningen thuis:

• Oropharyngeaal. Hieraan moet gedacht worden wanneer de patiënt moeite heeft met slikken. Vaak gaan de klachten gepaard met hoesten en verstikking.

  • Tumoren in de pharynx.

  • Myogene oorzaken.

  • Neurogene oorzaken.

• Oesophagus. Hieraan moet gedacht worden wanneer de patiënt het gevoel heeft dat het eten niet zakt.

  • Anatomische afwijkingen.

    • Tumor.

    • Divertikel.

    • Peptische stenose.

    • Oesophagitis.

    • Eosinofiele oesophagitis. Dit wordt steeds vaker gezien, ook op jongere leeftijd. We weten nog steeds niet hoe het ontstaat. Bij biopten zijn er enorm veel eosinofielen te zien. Het is een motiliteitsprobleem maar er treedt ook vaak stenosering van de oesophagus op.

  • Motiliteitsstoornissen.

    • Achalasie. Dit is een aandoening waarbij de onderste slokdarmsfincter (LES) niet goed kan relaxeren. Eerst relaxeert altijd de bovenste waardoor peristaltiek op gang komt en net voordat de voedselbrok bij de maag aankomt relaxeert de onderste. Normaal is de LES natuurlijk gesloten omdat er anders maagzuur in de slokdarm terecht kan komen. Als de LES gesloten blijft omdat hij niet goed kan relaxeren blijft het eten erboven staan en dit geeft klachten van dysfagie.
      Patiënten hebben deze klachten voor zowel vloeibaar als vast eten. Dit geldt eigenlijk voor alle motaliteitsstoornissen. Het is vaak intermitterend en kan langzaam progressief zijn.

    • Sclerodermie.

    • Diffuse spasmen. Vooral bij neurogene oorzaken het geval.

Het standaard onderzoek bij oesophageale dysfagie is endoscopie. Als er dan afwijkingen gezien worden, worden hier biopten van genomen. Als er geen afwijkingen gezien worden en de klachten wel verdenkt op motiliteitsstoornissen kan daar gericht onderzoek naar gedaan worden (manometrie).

Bij meneer de Vries wordt een bloedende verdikte afwijking in de slokdarm gevonden, verdacht voor oesofaguscarcinoom.

De slokdarm is normaal bekleed met meerlagig, niet-verhoornend plaveiselepitheel. Tot de slijmvliesovergang naar de maag is er dus plaveiselepitheel te zien. In de biopten van meneer de Vries wordt een rommelig beeld gezien, het oppervlakte epitheel breidt zich uit in de diepte en bestaat niet meer uit normaal uitgerijpt plaveiselepitheel maar uit hele grote cellen met grote kernen en donker chromatine en soms met nucleoli. De cellen liggen in de vorm van kleine nesten in het stroma. De conclusie van de PA luidt dan ook: matig gedifferentieerd plaveiselcelcarcinoom.

Er zijn twee typen carcinomen die gevonden kunnen worden in de slokdarm:

• Plaveiselcelcarcinoom. Deze gaat uit van het plaveiselepitheel boven de slijmvlies-overgang van de maag en wordt geassocieerd met roken en drinken, of het eten van weinig groenten en fruit. Ook kunnen ze ontstaan als gevolg van door radiotherapie. Mensen met een chronische obstructie door bijvoorbeeld achalasie of andere motiliteitsstoornissen kunnen een ontsteking van de darm ontwikkelen en hebben daardoor een verhoogde kans op het ontwikkelen van een plaveiselcelcarcinoom. Ze kunnen goed, matig of slecht gedifferentieerd voorkomen.

• Adenocarcinoom. Deze bevinden zich meestal op de slijmvlies-overgang naar de maag. Ze zijn geassocieerd met het ontstaan van een Barrett-oesophagus onder invloed van reflux. Er ontstaat dan metaplasie: goed uitgerijpt weefsel op de verkeerde plaats. Er is sprake van een intestinale metaplasie gekenmerkt door de aanwezigheid van slijmbekercellen. Een adenocarcinoom kan ook een opgroeiend maagcardia carcinoom zijn. Daarvan is de pathogenese weer heel anders. Heel zeldzame tumoren gaan uit van de slijmkliertjes van de oesophagus zelf. Dit zijn vaak hele typische vormen. Ook hier kan sprake zijn van een goed, matig en slecht gedifferentieerde vorm.

Andere zeldzame tumoren die kunnen worden gevonden zijn de slokdarm zijn: leiomyoom, gastro-intestinale stroma-tumor en lipoom.

Het Barrett epitheel is de naam van intestinale metaplasie in de slokdarm. Het kan herkend worden door slijmbekercellen. Er zit dus darm slijmvlies in de slokdarm. Dit is een risicofactor voor het ontwikkelen van oesofaguscarcinoom. Gewone maagmetaplasie in de slokdarm is geen pre-maligne conditie. Het bestaat uit maagslijmvlies en slijmvormend epitheel.

Meneer heeft een plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm.. De vraag is natuurlijk of de patiënt in aanmerking komt voor een curatieve behandeling of dat hij een ander traject in moet. Ook is de wil van de patiënt belangrijk.

Eerst wordt er stadiëringsonderzoek gedaan. Dit bestaat uitr een CT-thorax en een CT_abodomen, een echo van de hals en een echo-endografie. Met de endo-echo kan bepaald worden hoever deze doorgoeit in de slokdarm en de omliggende structuren. De CT wordt gemaakt om te kijken naar metastasen op afstand. Een echo van de hals wordt gebruikt om hier de lymfeklieren te bekijken en te beoordelen op metastasen.

Voor oesophaguscarcinomen geldt de TNM-classificatie. De grootte van de tumor speelt een rol, alsmede de ingroei in de wand.

T₁ is doorgegroeid naar de mucosa en een beetje in de submucosa

T₂ al in de spierlaag

T₃ door de spierlaag

T₄ groeit in een omliggend orgaan, zoals het hart, de aorta of de longen

T4a doorgroei in de pleura, pericard of diafragma. Dit is nog opereerbaar. T4b ingroei in de aorta, wervel, trachea.

Daarnaast zijn de lymfeklieren van belang voor de classificatie.

N₀ houdt in dat er geen lokale lymfekliermetastasen zijn

N₁ houdt in dat er 1-2 lymfekliermetastasen zijn

N₂ houdt in dat er 2-6 lymfeklier metastasen zijn

N₃ houdt in dat er 7 of meer lymfekliermetastasen zijn

M₀ houdt in dat er geen metastasen op afstand zijn gevonden

M₁ houdt in dat er metastasen op afstand zijn. Er wordt nog onderscheid gemaakt tussen M1a (metastasen in cervicale klieren) en M1b (metastasen op afstand).

Een patiënt kom in aanmerking voor een in opzet curatieve behandeling wanneer de tumor gestadieerd is als een T1-T3 tumor met N0-N1 en M1-M1a. Een palliatieve behandeling wordt dus toegepast bij patiënten met een T4 tumor en een M1b status. Ook wanneer er sprake is van een recidief na eerdere operatie, kan alleen nog palliatief behandeld worden.

Bij meneer is er sprake van een T₃N₁ oesophaguscarcinoom. Er wordt dus een in opzet curatieve behandeling gestart.

Om de behandeling te bepalen is het type tumor van belang. Bij een plaveiselcelcarcinoom wordt er resectie toegepast. Bij een adenocarcinoom bestaat de behandeling uit neo-adjuvante chemotherapie, resectie en postoperatieve chemotherapie. De kans op radicaliteit na operatie is met neo-adjuvante chemotherapie een stuk groter.

De oesophagus wordt onderverdeeld in een aantal onderdelen (1/3, 2/3, en 3/3 deel). Het bovenste derde deel is tot aan de carina, het middelste deel volgt daarna en daaronder ligt het meest distale deel. De meeste tumoren van het type adenocarcinoom bevinden zich distaal (door de reflux). De plaveiselcelcarcinom hebben een hele andere etiologie en bevinden zich vooral in de mid-oesophagus.

De curatieve therapie bestaat dus voornamelijk uit chirurgie. De palliatieve therapie kan bestaan uit het plaasten van een stent, het geven van radiotherapie of het geven van chemotherapie. Wanneer je kiest voor verbetering van kwaliteit van leven is een stent de beste optie, kies je voor verlenging van leven dan is chemotherapie de beste optie. De stent heeft ook meteen dezelfde dag nog resultaat. Bij een lange levensverwachting kiezen we voor radiotherapie en bij een beperkte levensverwachting door metastase in de lever of longen voor een stent. De stent geeft spanning op de wand en kan een perforatie veroorzaken.

De oesophagus heeft een nauwe relatie met de trachea, de pleura en het hart. Zowel in het mediastinum als in de kleine curvatura van de maag en in de hals kunnen lymfekliermetastasen voorkomen aangezien er een zeer uitgebreid lymfekliernetwerk rond de oesofagus ligt. Bij chirurgie wordt geprobeerd om zoveel mogelijk van deze klieren te verwijderen.

Bij operatie wordt de tumor met de gehele de slokdarm verwijderd en wordt de grote curvatura van de maag vervolgens gebruikt als slokdarm. De patiënt heeft dan geen maag meer en dus ook geen reservoir waardoor hij geen grote maaltijden meer kan eten. Hij moet dus minder eten, anders komt het voedsel direct in de dunne darm terecht wat veel buikpijn geeft.

Het belangrijkste bij de chirurgie van het slokdarmcarcinoom is: radicaliteit. Dit is echter moeilijk door de omliggende structuren. Ook is het van belang dat er genoeg lymfeklieren worden meegenomen. Hiervoor moet het omliggende vetweefsel worden verwijderd. Oesophagus carcinomen hebben een onvoorspelbaar lymfogeen verspreidingspatroon. Daarom worden ook de klieren rond de truncus coeliacus verwijderd. Soms worden ook de cervicale lymfeklieren verwijderd.

Er zijn twee operatietechnieken:

• Transhiataal. De transhiatale techniek is een techniek met zo min mogelijk morbiditeit. Door het middenrif wordt de tumor verwijderd. Het andere deel wordt via de hals gestript. Het is een blinde procedure en je laat de lymfeklieren zitten. Er is geen thoracotomie nodig.

• Transthoracaal. Bij deze procedure heeft de chirurg een veel beter zicht, het hele gebied wordt vrijgemaakt. Het is een grote ingreep die wordt gecombineerd met een anastomose in de hals. Wordt tegenwoordig bijna alleen nog maar toegepast. De ingreep is ingrijpender en gaat gepaard met meer complicaties, maar er wordt wel een betere overleving bereikt.

Ongeveer 60% van de patiënten met een transthoracale operatie krijgt complicaties, vaak longontstekingen. Ook liggen ze veel langer op de intensive care en lang in het ziekenhuis. Gelukkig is er geen hoge mortaliteit (2-4%). Al met al zijn er meer complicaties, maar het levert ook wat op. Na 5 jaar is nog 40% in leven, terwijl na een transhiatale procedure nog maar 30% in leven is.

Prognostische factoren zijn:

• De T-status. Dit geeft de mate van tumorinvasie aan.

• De R-status. Dit geeft de mate van radicaliteit aan, het circumferentieel klievingsvlak. R1 wil zeggen dat de resectie microscopisch niet radicaal was en R2 dat de resectie macroscopisch niet radicaal was. R0 geeft aan dat de resectie wel radicaal was.

• De N-status. Dit geeft de mate van lymfekliermetastasering aan. Het aantal is heel belangrijk. De ratio tussen het aantal lymfeklieren die positief zijn ten opzichte van het totaal aantal wat je weghaalt is een hele belangrijke prognostische factor. Daarnaast wordt gekeken naar extracapsulaire groei, maar dit heeft meer prognostische waarde dan beleidsconsequenties.

• De M-status. Dit geeft de mate van metastasering op afstand aan, zowel lymfeklieren op afstand als hematogene metastasen (lever, long, hersenen, etc.). Wanneer dit laatste het geval is, heeft de patiënt eigenlijk niet zo heel veel kansen meer.

De resultaten van operatie kunnen verder verbeterd worden via een kijkoperatie. Op deze manier heb je de voordelen van een thoracotomie, namelijk dat je een goede lymfeklierdissectie en oesofagusresectie kan uitvoeren, maar worden de pulmonale complicaties verminderd. Een kijkoperatie geeft minder bloedverlies, minder complicaties, minder pijn, sneller hersten en een beter cosmetisch resultaat.

Voor deze procedures wordt ook steeds meer een robot gebruikt. De chirurg bedient deze en dit biedt voordelen: er is een driedimensionaal veld, en er is geen last meer van een beperkte reikwijdte. De chirurg bedient de instrumenten met een polsgewricht en deze kunnen dus ook de tremor uitwissen. Bovendien geeft dit apparaat en 10 keer vergroot beeld.

Bij het resectie preparaat kijkt de patholoog naar het type carcinoom, maar de grootte van de tumor, naar de differentiatiegraad, naar de diepte van de tumor in lagen (voor de TNM-classificatie), naar de radicaliteit, naar lymfogene metastasering, naar vaso-invasieve tumorgroei en naar perineurale tumorgroei.

Er wordt bij meneer de Vries een tumor gezien met een groot ulcererend gebied met stolsels erin.. Er worden hoornparels gezien wat wijst op een plaveiselcelcarcinoom. De tumorcellen hebben donkere kernen en oesoinofiel cytoplasma. Er is een goed gedifferentieerde component en een slecht gedifferentieerde component. De conclusie van PA-onderzoek is dat het om een overwegend slecht gedifferentieerd plaveiselcelcarcinoom gaat met afmetingen van 3,2x2,2 cm. Er is sprake van tumordoorgroei tot op 1 mm van het mediastinale klievingsvlak en er is dus sprake van T₃. Er zijn 3 locoregionale lymfekliermetastasen gevonden (peri-oesophageaal) en 1 tumorpositieve lymfeklier in het omentum minus van de maag. Er worden 28 tumornegatieve lymfeklieren gevonden. Verder is er geen perineurale groei, maar wel vaso-invasieve groei in de lymfespleten. Het proximale en het distale snijvlak van de tumor zijn tumor-negatief.

Pijnloze icterus

Icturus kan verschillende oorzaken hebben. Het kan veroorzaakt worden door leverfalen of de obstructie van de afvloed van gal door bijvoorbeeld een steen of door periampullaire tumoren. Tumoren die icterus kunnen veroorzaken zijn:

• Het pancreaskop carcinoom. Als een carcinoom van de pancreas icterus veroorzaakt zit het in de kop. Dit is de meest voorkomende lokalisatie van een pancreascarcinoom. De ductus pancreaticus loopt door de kop van de pancreas heen.

• Papilcarcinoom.

• Distaal galwegcarcinoom.

• Duodenum carcinoom.

De pancreas ligt op een lastige plek. Er is een zeer nauwe relatie met het duodenum. Er is een uitgebreide vascularisatie in de buurt van het pancreas. Vooral het hele drainagesysteem dat samenkomt in de vena portae speelt een hoofdrol. De v. portae wordt gevormd in een confluens gebied waar allerlei structuren samenkomen. Dit is goed te zien op de onderstaande afbeelding.

Zie afbeelding 3

Pancreascarcinomen zijn relatief zeldzaam maar ze vertonen wel een stijging in incidentie, 9/100.000 per jaar. Het komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen (1,5:1) en het gaat vooral om oudere personen (70-74 jaar) die zich ermee presenteren. Het zijn bijna allemaal adenocarcinomen, dus van exocriene afkomst (95%) en ze zijn voor het merendeel (75%) in de kop gelokaliseerd. Dat is een klein voordeel. In een ander deel van de pancreas geeft het namelijk nog later stadium klachten dan in de kop.

De stille icterus ontstaat, omdat de ductus choledochus wordt dichtgedrukt. Een stille icterus is een icterus zonder koliekpijnen die doet denken aan stenen. De tumor geeft pas symptomen als hij zo groot is geworden dat hij ingroeit in de omgeving of andere problemen veroorzaakt.

Vaak zijn er al lymfekliermetastasen aanwezig op het moment dat de diagnose wordt gesteld, bij een tumor die kleiner is dan 2 cm is in meer dan 80% van de gevallen al sprake van regionale kliermetastasen. Papilcarcinomen van dezelfde diameter hebben een betere prognose en hebben zelden kliermetastasen. Peri-ampullaire carcinomen (distaal d. choledochuscarcinoom, papil van Vater carcinoom, duodenumcarcinoom) ontstaan via het voorstadium van adenomen.

De klachten van een pancreascarcinoom zijn vaak aspecifiek: anorexie, vermagering, pijn in de regio epigastrica of rugpijn, misselijkheid en braken. Hierdoor onstaat vaak een delay. Meer specifiek zijn de klachten van de (koliek)pijnloze obstructieve icterus die vaak gepaard gaat met jeuk. Een recent ontstane diabetes mellitus is ook verdacht, zeker in combinatie met icterus. In een klein gedeelte van de gevallen (5%) presenteren mensen zich met een pancreatitis.

Bij diagnostiek wordt daarom ook vaak weinig specifieks gevonden. Er kan een icterus te zien zijn en/of krabdefecten. Verder kan er sprake zijn van supraclaviculaire klierzwelling (teken van Virchow), kan er hydrops zijn van de galblaas (teken van Courvoisier) of kan er ascites optreden en kunnen bij rectaal toucher metastasen gevoeld worden in de ruimte van Douglas. De tumor zelf is zelden palpabel. Wanneer je metastasen vindt weet je van tevoren al dat er heel weinig te halen is uit de behandeling.

Bij het laboratoriumonderzoek kan er sprake zijn van anemie, een verhoogd glucose, een verhoogd amylase, een verhoogd bilirubine en alkalisch fosfatase. Het bepalen van tumormarkers is niet betrouwbaar. Bij een grote tumorload kan het CA 19-9 verhoogd zijn.
 

Er zijn verschillende mogelijkheden voor beeldvormende diagnostiek. De echografie is niet erg betrouwbaar, omdat in 15-20% van de gevallen lucht en adipositas het beeld verstoren. Op een CT van het abdomen kun je metastasen en het proces in relatie tot de vaten zien. Er wordt ook vaak een ERCP verricht: een endoscopisch retrograad cholangio pancreaticografie. Dit is een techniek waarbij je endoscopisch via de mond de papil van Vater opzoekt en daar naar binnen gaat. Je spuit contrast in de ductus choledochus. Als zowel de ductus choledochus als de ductus pancreatius gedilateerd zijn wijst dit op een tumor: het ‘double-duct-sign’.

Endoscopisch kan ook een plastic stent ingebracht worden die het probleem tijdelijk oplost. Zo zijn mensen van de jeuk af en kunnen ze beter eten. Daarnaast kan er een biopt genomen worden van het duodenum of van de papil van Vater tumor, maar meestal is de beeldvormende diagnostiek al duidelijk genoeg en is PA niet nodig. Het kan zelfs voor fout-negatieve waarden zorgen, omdat het moeilijk is om de tumor juist aan te prikken (sampling error). Als laatste kun je om longmetastasen uit te sluiten een CT-thorax laten maken.
Het is belangrijk te beseffen dat de sensitiviteit van CT ten aanzien van mogelijke resectabiliteit slechts 70-80% is, er op de beeldvorming reactieve vergrote lymfeklieren te zien kunnen zijn en dat vaatingroei in de vena portae of vena mesenterica superior geen contra-indicatie is voor resectie.

De whipple is een subtotale pancreatoduodenectomie en dat is tegenwoordig een pylorus sparende pancreaticoduodenectomie (PPPD). Bij de klassieke whipple wordt het antrum van de maag ook meegenomen, samen met de pancreaskop, het duodenum en de distale ductus choledochus en de galblaas. Daaromheen worden bovendien ook lymfeklieren meegenomen. Vervolgens vindt er een reconstructie plaats waarbij de dunne darm (het jejenum) via dezelfde route naar boven gehaald en geanastomiseerd wordt aan de distale pancreas en aan de ductus choledochus of ductus hepatica voor de gal en daarna aan de pylorus. De aansluiting waar we het meest beducht op zijn is die aan de pancreas. Deze produceert immers enzymen die ons voedsel verteren en zeer schadelijk kunnen zijn voor hun omgeving. Als ze lekken kunnen ze het hele gebied verteren en in de buik terecht komen om daar vervolgens voor problemen te zorgen. Dit kan een peronitis veroorzaken waardoor ook andere organen aangedaan raken. Gelukkig treedt dit maar in een klein aantal van de gevallen op (5-10%). In de meeste gevallen kan dit met een drainage worden opgelost. Als dit echter niet zo is moet je een nieuwe operatie doen en soms het hele pancreas verwijderen.

We vinden dit één van de grotere buikoperaties die we kennen, met name omdat er aan het pancreas gesneden wordt. Het pancreas is een gevaarlijke structuur vanwege de lekkage van enzymen. Adjuvante chemotherapie is effectief bij pancreaskopcarcinomen, adjuvante radiotherapie is nog niet bewezen effectief. Helaas is de vijfjaarsoverleving na resectie van een pancreascarcinoom variërend van 0-30%. Een carcinoom van de papil van Vater is 6-50% en een carcinoom van de distale choledochus is 0-33% en van een duodenumcarcinoom 7-41%.

WG 7 – Colorectaal carcinoom
 

De tekst uit de casus is afkomstig uit het Blokboek Gezonde en Zieke Cellen II, Bacheloropleiding Geneeskunde CRU2006, jaar 2, cursusjaar 2011-2012.

Casus 4.1

Een 61-jarige patiënten wordt wegens een heupfractuur opgenomen op de afdeling orthopedie. Bij laboratoriumionderzoek blijkt het Hb 4,9 mmol/L te zijn. Een normaal Hb ligt tussen de 7,5-10 mmol/L. Deze mevrouw heeft dus een anemie. Er wordt verder onderzoek ingezet. Allereerst wordt het MCV bepaald. Dit geeft de gemiddelde volume van de erytrocyten in het bloed aan. Normale waarden van het MCV varieren van 80-100 fl. Bij mevrouw is het MCV 61 Fl. Dit is dus verlaagd. Een MCV hoger dan de normaalwaarden duidt op een anemie door B12 gebrek. Een MCV lager dan de normaalwaarden duidt op een anemie door ijzergebrek. Er is dus bij deze patiënt sprake van een microcytaire anemie als gevolg van ijzergebrek. De ontlasting wordt getest op ocult bloedverlies, hetgeen negatief blijkt uit te vallen. De patiënte ontvangt 2 eenheden erythrocyten concentraat en wordt geopereerd aan haar heup.

Vervolgens wordt de patiënt verwezen naar de internist om de oorzaak van de ferriprieve anemie te onderzoeken. Haar medische voorgeschiedenis is blanco. Zij heeft geen klachten, met name geen bovenbuik bezwaren of veranderd ontlastingspatroon. Er is geen melaena of bloedbijmenging bij de ontlasting. Ook klaagt zij niet over vaginaal bloedverlies. In de rechter onderbuik wordt een dubieuze zwelling gepalpeerd. Het rectaal toucher is niet afwijkend.

Er wordt gastroscopie verricht die, behalve een hiatus hernia oesofagi en een milde antrumgastritis, geen afwijkingen aan het licht brengt. Bij coloscopie komt de endoscopist een gesteelde poliep van 1 cm in het sigmoïd tegen. In het ceacum treft hij een makkelijk bloedende poliepeuze tumor aan. Er worden biopten genomen en op de terugweg wordt de poliep verwijderd en opgevangen.

Histologisch onderzoek van de biopten uit het ceacum leveren ewen adenocarcinoom op. De poliep is een tubulovileus adenoom met een laaggradige dysplasie. Een CT-scan van het abdomen en een X-thorax laten geen afwijkingen zien

De patiënte wordt voorgesteld aan de chirurg, die een hemilectomie rechts uitvoerd.

Het histologisch onderzoek op het operatie preparaat toont een maligne, exofytisch groeiende tumormassa van 5,5 bij 4,5 cm met doorgroei tot in de subserosa. Alle 28 onderzochte lymfeklieren zijn tumor-negatief. De tumor wordt geclassificeerd als een pT3N0M0.

Het postoperatief beloop is ongestoord. De patiënte wil nader geïnformeerd worden over haar prognose en de verdere behandeling. De voor en nadelen van adjuvante chemotherapie worden met haar besproken, maar hiervan wordt afgezien. Bij coloscopie een jaar na de operatie wordt een gave anastomose alsmede opnieuw een polipe in het sigmoïd gezien. Ook deze poliep wordt endoscopisch verwijderd. Histologisch lijkt het opnieuw te gaan om een laaggradige dysplasie. Het Hb blijft normaal. Het CEA was postoperatieg genormaliseerd 1,5 ng/ml (normaal tot 3 ng/ml). Zij blijft onder controle en 4 jaar na de operatie gaat het CEA langzaam stijgen tot 60 ng/ml. De overige laboratoriumtesten laten een verhoogd alkalisch fosfatase van 202 E/ml (normaal 30-115) en een verhoogd ASAT van 240 E/ml (normaal 10-41) zien. Een echografie toont nu meerdere voor metastasen verdachte laesies in de lever.

Leeropdrachten
1 anatomie van het colon en rectum

Zie afbeelding 4

Teniae coli, haustra coli, apendices epiploicae.

De darmwand is opgebouwd uit:

• tunica mucosa (epitheel met slijmbekercellen, lamina propria mucosae, lamina muscularis mucosae)

• submucosae

• muscularis propria, tunica muscularis (stratum circulare, statum longitudinale)

• tela subserosa (vet)

- tunica serosa (peritoneum)

Het colon heeft drie longitudinale spierlagen die de taeniae coli worden genoemd. Doordat de taeniae coli korter is dan het colon ontstaan er plooien die de haurta coli worden genoemd. Lang het colon zijn daarnaast meerdere vetvormige uitstulpingen te vinden die de apendicis epiploicae worden genoemd.

De darmen worden van bloed voorzien door de a. mesenteria superior en inferior die aftakken van de aorta abodominalis. De a. mesenterica vertakt in de a. ileocolica, a. colica detra en de a. colica media. Deze voorzien het ceacum, het colon ascendens en een deel van het colon transversus. De a. mesenteria inferior vertakt in de a. colica sinistra en de aa. sigmoïdae. De s. colica sinistra voorziet een deel van het colon transversus en en het colon descendens. Het sigmoid wordt van bloed voorzien door de aa. Sigmoïdae. Het rectum wordt voorzien door de aa. Rectalis. Het bloed van de darm wordt via de vena portae afgevoerd naar de lever. Dit geldt alleen niet voor het rectum. Deze drainneert direct op de v. cava inferior.

De lymfevaten lopen met de arteriën mee in het mesenterium (mesocolon).

2. Bepaal aan de hand van de anatomie welke resecties mogelijk zijn om een colorectaal carcinoom adequaat te behandelen.
Tumor in caecum/colon ascendens → hemicolectomie rechts waarbij de a. ileocolica, a. colica dextra en rechtertak van de a. colica media centraal worden verwijderd. (mesenterium wordt ook verwijderd)
Tumor in colon descendens → hemicolectomie links waarbij de linkertak van de a. colica media en de a. colica sinistra worden verwijderd. (mesenterium wordt ook verwijderd)
Tumor in sigmoïd → sigmoïdresectie waarbij de takkken van de aa. Sigmoideae worden verwijderd. (mesenterium wordt ook verwijderd)

En bloc resectie: wanneer er doorgroei is naar een ander orgaan, wordt dit ook verwijderd.

Zie afbeelding 5

Problemen die kunnen optreden bij colonresectie zijn:

• Naadlekkage (lekken van ontlasting in de buikholte, waardoor peritoneale prikkeling ontstaat)

• Necrose door aantasten van de bloedvoorziening van de rest darm

3. Wat is de definitie van een poliep, welke soorten zijn er en wat zijn de klinische consequenties?
Definitie poliep: een poliep is een oneffenheid in het slijmvlies → slijmvliesuitstulping. Er is een onderscheid te maken in poliepen met steel en zonder steel (sessiel).

Soorten poliepen
– niet-pre-maligne poliepen: deze poliepen zijn altijd goedaardig, worden nooit maligne en hier hoef je in principe dus niets aan te doen. Hieronder vallen de:

- ontstekingspoliepen (granulatieweefsel dat te snel groeit),

- pseudopoliepen (door ontsteking van de dikke darm (IBD: inflammatoir bowle disease) blijft een deel van het slijmvlies staan, het is in feite een rest van de pre-existente darmmucosa)

- hyperplastische poliepen (hypermucineuze poliepen die geen enkele kwaadaardige kenmerken hebben en nooit tot kanker leiden),

- hamartomateuze poliepen (misvormsels in de darm die wel polipeus gevormd zijn, maar niet kwaadaardig slijmvliesweefsel bevatten, vooral bekend in het kader van gastrotestinale polipoze syndromen (kiembaanmutatie) bekendste Peutz-Jeghers en Juveniele poliep (ook afwijkende kenmerken van slijmweefsel).
- Mesenchymale poliepen (vetweefsel dat teveel aanwezig is: lipoom, ook bekend in de huid, goedaardige tumor bestaande uit vetweefsel, leiomyoom (glad spierweefsel dat leidt tot polipeus vormsel in de darm).

– pre-maligne poliepen: worden altijd maligne als je ze maar lang genoeg laat zitten. Daarom moeten deze poliepen verwijderd worden.Pre-maligne poliepen zijn onder te verdelen in:

- Tubulaire adenomen: klein en dysplastische crypten zijn nog steeds tubulair (als buisjes) zichtbaar.

- Tubulo-villeus adenoom: koraalrif/bladeren aan een boom

- Villeus adenoom: naarmate je verder komt in deze sequentie (villeus) is de kans op maligne ontaarding groter.

Adenomen komen meer voor in het linker colon (distaal)

Het verschil tussen een adenoom en een poliep kan alleen histologisch gemaakt worden.

4. Vergelijk adenomen en hyperplastische poliepen wat betreft microscopische aspecten.
Het microscopische verschil tussen adenomen en hyperplastische poliepen is dat bij een adenoom het epitheel atypsich en dysplastisch is. De organisatie/architectuur is dus veranderd. Er is sprake van dedifferentiatie van het epitheel door (aangeboren en/of) opvolgende mutaties in het cellulaire DNA.

Een hyperplastische poliep is opgebouwd uit normale darmcellen. Deze cellen zijn dus niet atypisch en hebben een normale organisatie.
 

5. Beschrijf de adenoom-carcinoom sequentie en betrek hierbij de sequentie van DNA mutaties.
Een poliep ontstaan meestal als gevolg van een APC mutatie. Het poliep kan zich ontwikkelen tot een carcinoom wanneer er ook een mutatie optreedt in het P53 gen. (second hit)

Adenomen hebben meestal een laaggradige dysplasie (85%). Een adenoom is niet hetzelfde als een carcinoom. Er is pas sprake van een carcinoom, als er infiltratie door de basaal membraan heen is.
6. Wat is de relatie tussen de groottte van het adenoom en het risico op adenocarcinoom?
poliepen tussen 10-20 mm met hun kans op maligne ontaarding
- tubulair adenoom 10%
- tubulair villeus adenoom 7%
- villeus adenoom: 10%
poliep groter dan 20 mm met hun kans op maligen ontaarding
- tubulair adenoom: 35%
- tubulovilleus adenoom 46%
- villeus: 53%
De kans dat het andeoom zich ontwikkelt naar een maligniteit is dus groter naarmate het adenoom groter is. Daarnaast hebben de vileuse type ook een hogere kans.
7. Beschrijf de familiaire syndromen FAP, Peutz-Jeghers en Lynch en het risico op het ontstaan van een maligniteit.
FAP: familiaire adenomateuze polyposis coli
1% van de colorectale carcinomen heeft een FAP als oorzaak.
De FAP uit zich al op jonge leeftijd (20 jaar) door de aanwezigheid van honderden tot duizenden poliepen (adenomen) in het colon. Deze ontstaan door een aangeboren mutatie in het APC-gen. Er ontwikkelt zich bij 95% daardoor vaak voor het 40^ste levensjaar een coloncarcinoom. Deze bevinden zich meestal in het linker colon. Personen met deze aandoening ondergaan meestal een volledige colectomie.
 

HNPCC: Dit staat voor hereditary non-polyposis colon cancer: Deze afwijking wordt ook wel het lynch-syndroom genoemd. Het wordt veroorzaakt door een mutatie in de mismatch repairgenen MSH1, MSH6. De afwijkingen komen voornamelijk voor in het rechter colon. Vaak zijn er minder klachten, omdat de tumor meer ruimte heeft om te groeien. Bij dit erfelijke kankersyndroom komen ook veel tumoren buiten het colon voor (endometrium, ovarium, bovenste urinewegen etc.). 3-5 % van de coloncarcinomen worden veroorzaakt door dit syndroom. Het carcinoom ontwikkelt zich meestel voor het 45^ste levensjaar en bevindt zich meestal in het rechter colon. Een persoon wordt getest op HNPCC wanneer deze voldoet aan de amsterdamcriteria: 3 familieleden met colorectaal carcinoom waarvan 2 eerstegraadsverwantschap, er twee generaties bij betrokken zijn en één ervan was jonger dan 50.
 

Peutz Jeghers: Bij deze aandoening ontstaan hamartomateuze poliepen verspreid over het gehele spijsverteringskanaal, maar met name in de dunne darm. Deze poliepen zijn niet pre-maligne en zullen dat ook nooit worden. Dit wordt veroorzaakt door een mutatie in het STK11-gen (tumorsupressorgen). Deze aandoening erft autosomaal dominant over. Het wordt gekenmerkt door pigmentvlekjes op de lippen en het wangslijmvlies. Het risico op gastro-intestinale tumoren is echter wel verhoogd. Ook geeft het een verhoogde kans op andere soorten kanker (mammacarcinoom, gynaecologische tumoren en longtumoren).
8. Wat is de klinische consequentie voor familieleden van patiënten met een erfelijk coloncarcinoomsyndroom? Zijn er mogelijkheden om de persoon 'at risk' binnen een dergelijke familie te identificeren met moleculair genetische methoden?
De familieleden van patiënten met een erfelijk coloncarcinoomsyndroom als het Lynch-syndroom worden door middel van een screeningsprogramma gecontroleerd, om het risico op coloncarcinoom te reduceren. Bij deze mensen wordt vanaf het 20-25 levensjaar één keer in de twee jaar een coloscopie gemaakt. Bij de vrouwen wordt ook nog vanaf het 30-35 levensjaar één keer per jaar een gynaecologisch onderzoek gedaan. Er kan ook genetisch onderzoek gedaan worden om te kijken of de familieleden hetzelfde gen bezitten wat een verhoogde kans geeft op coloncarcinoom of niet.

Bij FAP wordt er een totale colectomie uitgevoerd, Het rectum blijft wel achter.
 

9. Beschrijf de epidemiologie van het colo-rectale carcinoom.
Colorectaal carcinoom vormt 14% van de carcinomen bij mannen (na long- en prostaatcarcinoom) en 13% bij vrouwen (na mammacarcinoom). De gemiddelde leeftijd van de patiënten is 67 jaar. Het coloncarcinoom komt vaker voor bij vrouwen. Het rectumcarcinoom komt vaker voor bij mannen. In Nederland zijn er per jaar 11.000 nieuwe gevallen, hiervan zijn er ongeveer 2800 in het rectum gelokaliseerd.
 

10. Vergelijk de karakteristieken van rechts en linkszijdige coloncarcinomen met betrekking tot klinische presentatie, endoscopisch aspect en histologie.
Histologisch is er geen verschil tussen links- en rechtszijdig coloncarcinoom, omdat het allebei vanuit darmslijmvlies ontstaat. Vrijwel alle tumoren zijn adenocarcinomen. Wel komt het villeus adenoom meer in de distale colon voor.

Het rechtszijdig coloncarcinoom geeft pas in een later stadium klachten. De klachten kunnen bestaan uit buikpijn en/of bloedarmoede. Ook is de tumor soms te voelen als een grote massa in de rechteronderbuik.

Het linkszijdig coloncarcinoom geeft vaak een veranderd defectatiepatroon. Er kan sprake zijn ven krampende pijnen met diarree of juist obstipatie. Ook is er vaak bloed of slijmverlies.

Rechts groeit exofytisch en geeft daarom later klachten. Het groeit groter uit en minder stricturerend in de wand. Linkszijdig groeit eerder stricturerend. Hierdoor heeft linkzijdig carcinoom vaak een slechtere prognose dan het rechtszijdig carcinoom. Het wordt wel vaak eerder ontdekt.
 

11. Met welke onderzoeksmethoden kan men een colo-rectaal carcinoom diagnosticeren?
Bij verdenking op een maligniteit wordt er een totale coloscopie van het colon uitgevoerd, waarbij de verdachte laesies worden gebiopteerd. Een alternatief is een CT-colografie. Hierbij wordt de darm met lucht opgeblazen, waarna er een CT-scan wordt gemaakt. Hiermee kan de ingroei worden bepaald. Het speelt dus een rol bij de stadiëring. Hierbij kan echter geen histologisch materiaal voor onderzoek worden verkregen. Wanneer een tumor is aangetoond is, is een CT-scan en eventueel een MRI nuttig om eventuele metastasen vast te stellen.

Bij carcinomen van het rectum wordt endorectale echografie uitgevoerd om de mate van transmurale ingroei te bepalen. Dit om vast te stellen of de tumor voor lokale exsissie in aanmerking komt.
12. Beschrijf het pTNM systeem voor colo-rectale carcinomen?
• T 1 = tumor beperkt tot mucosa en submucosa

• T 2 = tumor ingroei in spierlagen

• T 3 = tumor ingroei in subserosa

• T 4 = tumor ingroei in serosa of ander orgaan

• N 0 = geen lymfklieren

• N 1 = 1-3 tumor positieve locoregionale lymfklieren

• N 2 = >4 tumor positieve lymfklieren

• N 3 = hoogste lymfklier tumor positief

• M x = niet bekend

• M 1 = hematogene metastasen (Over het algemeen metastaseert het coloncarcinoom voornamelijk naar de lever. Het rectaal carcinoom metastaseert naar de longen en hersenen. Bij ingroei kan ook peritonitis carcinomatosa ontstaan)

13. Wat is de prognose na een curatief behandeld colon-of rectumcarcinoom?
Bij een in opzet curatieve behandeling wordt de prognose van de individuele patiënt vooral bepaald door de transmurale groei en aanwezigheid van lymfeklier metastasen en en eventuele metastasen op afstand. Voor het coloncarcinoom geldt:

T1-T3 N0: 80%

T4 N0: 60%

T1-T3 N1: >50%

T4 N1: 40%

De prognose van het rectumcarcinoom:

T1-T2 N0: 90%

T3 N0: 75%

T1-T3 N1: 30-40%

14. Wat is de waarde van de CEA-bepaling bij het verdere beloop?
Als de CEA verhoogd was voor de operatie, kun je de CEA-waarde gebruiken als vervolgwaarde. Er wordt dan elke 3 maanden een CEA bepaling bepaling gedaan 3 jaar lang. Bij 67% van de patiënten met colorectaal carcinoom is de CEA-waarde verhoogd.

15. Bespreek de plaats van adjuvante chemotherapie en radiotherapie bij het CRC. Wat is het resultaat dat van deze adjuvante behandelingen mag worden verwacht?
Er is vrijwel nooit een indicatie voor pre-operatieve radiotherapie. Wel wordt er bij microscopische irradiculiteit na de operatie radiotherapie gegeven. Het doelgebied van de bestraling moet goed worden gemarkeerd, omdat de dunne darm de bestraling niet kan verdragen.

Be de behandeling van het rectumcarcinoom speelt radiotherapie ook een rol.Het is aangetoond dat preoperatieve bestraling beter werkt dan postoperatieve bestraling bij een resectabele tumor. Het zorgt voor een afname van het recidiefrisico.

Wanneer een uitgebreide primaire tumor wordt gediagnosticeerd, die waarschijnlijk niet radicaal kan worden verwijderd, wordt een behandeling gestart met radiotherapie en chemotherapie. Dit om alsnog ressectie mogelijk te maken.

Bij het rectumcarcinoom wordt ook gebruik gemaakt van palliatieve radiotherapie.

Bij patiënten met een coloncarcinoom lymfekliermetastasen in het ressectiepreparaat geeft adjuvante chemotherapie een overlevingsvoordeel van 10%.

WG 8 – Oesofaguscarcinoom en maagcarcinoom

De tekst uit de casus is afkomstig uit het Blokboek Gezonde en Zieke Cellen II, Bacheloropleiding Geneeskunde CRU2006, jaar 2, cursusjaar 2011-2012.
 

Casus 4.3.

Man, 51 jaar, presenteerde zich 10 jaar geleden met sinds enkele maanden dagelijks oprispingen, zuurbranden en pijn achter het borstbeen, met name na ruime maaltijden.

Bij deze man werd een oesophagoscopie verricht. De overgang tussen het slijmvlies van oesophagus en maag bleek zich 3 cm boven de doorgang door het diafragma te bevinden (dit is een hiatus hernia) Hierboven bleek het normale wit-glanzende plaveiselepitheel van de distale oesophagus ter plaatse van de onderste 4 cm over de gehele circumferentie vervangen te zijn door roze epitheel. Proximaal van dit ‘maag-achtige epitheel bleken zich bovendien drie niet-confluerende tongetjes erosief ontstoken slijmvlies van ongeveer 5-15mm lengte te bevinden. Biopten uit het maagachtige epitheel toonden cilindrische epitheel met Gobletcellen (intestinale metaplasie). Het werd de patiënt geadviseerd om af te vallen. Bovendien werden maagzuursecretieremmende medicijnen voorgeschreven. Voorts werd voor deze patiënt een surveillance programma met regelmatige endoscopische controles afgesproken.

Drie jaar later toonde een endoscopisch onderzoek wat irregulair slijmvlies in de distale oesophagus. Biopten toonden behalve de bekende metaplastische veranderingen ook laaggradige dysplasie. Wegens verhuizing verdween de patiënt daarna uit het controlesysteem.

Enkele jaren later presenteert hij zich in een ander ziekenhuis met dysfagie klachten. Hij is reeds 6 kg afgevallen, maar klinisch nog steeds in een goede algehele conditie. De oesofagoscopie toont nu een ulcererend proces over een gebied van 3 cm in de distale oesophagus. Biopten van deze tumor leveren een adenocarcinoom op. Bij stadiëring werd geen doorgroei in omliggende organen, geen verdachte lymfeklieren en geen levermetastasen waargenomen.

De patiënt wordt overgeplaatst naar de chirurgische afdeling waar een oesophagusresectie en een buismaagreconstructie wordt verricht. Het postoperatieve beloop is voorspoedig. De patiënt wordt voorgelicht over zijn prognose aan de hand van de PA-uitslag.

Na 1 jaar klaagt hij opnieuw over passageklachten. Endoscopisch onderzoek toont een recidief adenocarcinoom ter hoogte van de anastomose. Op een CT-scan wordt doorgroei van het proces in de trachea gezien en er is een voor metastase verdachte afwijking in de lever.

De patiënt wordt geïnformeerd over de behandelingsmogelijkheden en ziet uiteindelijk af van therapie, maar wil nog wel kunnen eten. Een zelf ontplooiende oesophagus of endoprothese stent wordt endoscopisch geplaatst waarmee de passage voor vloeibare en gepureerde voeding weer wordt hersteld.

Leeropdrachten

1. Bestudeer de anatomie van oesofagus en maag.
De slokdarm verbindt de keel (farynx) met de maag (gaster). De slokdarm is iets minder dan 30 cm lang. De slokdarm is in drie delen te verdelen, namelijk het cervicale, thoracale en abdominale deel. Om van de thorax naar het abdomen te komen gaat het door het diafragma heen (hiatus).

De wand van de slokdarm bestaat uit drie lagen, een buitenste spierlaag, een middelste laag met klieren en bloedvaten en een binnenste slijmlaag. In de slokdarm bevinden zich twee spierlagen, een circulaire spierlaag met daaroverheen een longitudinale spierlaag. Deze buitenste spieren zijn bovenin de slokdarm dwarsgestreepte spieren en meer naar beneden toe wordt het gladspierweefsel. De slokdarm wordt bekleed met meerlagig niet-verhoornend plaveiselcelepitheel. De overgang van slokdarm naar maag wordt gemarkeerd door een verschil in type epitheel. Dit is de Z-line. De maag bestaat uit cylindrisch epitheel.

Zie afbeelding 6
 

De slokdarm heeft meerdere vernauwingen, 15 cm onder de kaaklijn is de eerste vernauwing, dit is de bovenste slokdarmsluitspier (UES), dan heb je nog twee vernauwingen bij linkerbronchustak en aorta en de laatste vernauwing is bij de onderste slokdarmsluitspier bij de overgang van slokdarm naar maag. Dit is de LES. Het voorkomt terugstroom van maaginhoud naar oesophagus.
 

De oesophagus word van bloed voorzien door takken van aorta thoracalis, de aa. bronchialis en de a. gastrica sinistra. Het bloed wordt weer afgevoerd door kleine vaten die uitmonden in de vena azygos, de v. hemiazygos en de v. gastrica sinistra.

De lymfedrainage van de slokdarm gaat via de mediastinale klieren en de lymfeklieren links van de maag,

De slokdarm wordt geìnnerveerd door de n. vagus en symphatisch takken.

De maag is een J-vormige zak, die zich links in de buikholte bevindt. Het dient ter vertering van voedsel. Het vormt de verbinding tussen de oesophagus en de darmen.
De maag bestaat uit de volgende onderdelen, pars gastrica (maagingang), fundus gastricus, corpus gastricum en het antrum met de pylorus (maagportier). De spierlaag van de maag bestaat uit glad en dwarsgestreept spierweefsel. De innerverende zenw is de n. vagus.
 

De curvatura minor van de maag wordt van bloed voorzien door de a. gastrica sinistra (aftakking van de truncus coeliacus) en de a. gastrica dextra (aftakking van a. hepatica). De curvatura major wordt van bloed voorzien door de a. gastroepiploica dextra (aftakking van de a, gastroduodenalis en de a. hepatica communis) en de a. gastroepiploica sinistra (aftakking van de a. lienalis). De fundus wordt van bloed voorzien door de a. gastrica brevis (aftakking van de a. lienalis).

Zie afbeelding 7

2. wat is een hernia hiatus oesofagi (HHO), welke typen bestaan er en wat zijn de klinische verschijnselen?
Bij een hernia is een orgaan of een gedeelte daarvan, als gevolg van een verzwakking van het begrenzende weefsel verplaatst naar een anatomisch abnormale locatie. Bij een hernia diafragmatica is het diafragma de zwakke plek waardoor abdominale inhoud in de thoraxholte kan komen te liggen. Bij een hernia diafragmatica zal daardoor de oesophagus en een gedeelte van de maag omhoog richting de thorax verschuiven. Er wordt dan gesproken van een hernia hiatus oesofagi. ´

Er zijn twee anatomopathologische varianten. In 90% van de gevallen gaat het om een sliding hiatus hernia (glijdingshernia), waarbij de overgang slokdarm maag zich naar boven verplaatst, waardoor de cardia en een deel van de maag in de thorax komt te liggen. Bij een para-oesophagale hiatus hernia (10%) blijft de cardia in het abdomen, maar schuift een stuk van de maag naast de oesofagus in de thorax. Een derde vorm is de congenitale hernia.

Minder dan 10% van de patiënten heeft symptomen van een HHO. Het klinische verschijnsel is reflux. Dit kan ontsteking veroorzaken, omdat de slokdarm niet bestand is tegen de zure maagsappen. De klachten veregeren bij platliggen, vooroverbuigen en hoesten. Een andere klinische verschijning is bloeding die opgespoord kan worden in de feces. Bij para-oesofageale hiatus hernia treden er voornamelijk pijnklachten op.

3. Hebben alle mensen met een HHO refluxziekte en omgekeerd?
Nee, niet alle mensen met een HHO hebben een refluxziekte en niet alle refluxziekte komen door een HHO (al is dat wel een van de grootste oorzaken). Reflux kan oorzaak en gevolg zijn van HHO.
Als het de oorzaak is kan dat komen door een oesophagusverkorting die door een ontsteking door reflux is veroorzaakt.
 

4. Wat is gastro-oesofageale reflux en refluxoesofagitis en wat is hun onderlinge relatie?
Bij gastro/oesofageale reflux stroomt er maaginhoud terug in de slokdarm. Het meerlagig niet verhoornend plaveiselepitheel van de oesofagus is niet bestand tegen dit zuur. Het zal daardoor beschadigen. Gastro-oesofegeale reflux kan bepaald worden met een zuurmeting in de slokdarm. Als gevolg van de reflex zal er metaplasie optreden. In plaats van plaveiselcelepitheel ontstaat er cilindrisch epitheel met slijmbekercellen. Er ontstaat en Barret oesofagus. Er is daardoor een verhoogde kans op slokdarmcarcinoom. Als gevolg van reflux kan een refluxoesofagitis ontstaan. Dit is een ontsteking van de oesogafus. De slokdarm is rood en er kunnen ulcera aanwezig zijn.
 

5. Wat is Barrett epitheel en de betekenis van eventueel hierin voorkomende dysplasie en wat is het risico op adenocarcinoom van de oesofagus?
Barrett epitheel in de oesofagus is een complicatie van GERD (gastro-esophageal reflux disease) dat gekenmerkt wordt door intestinale metaplasie. Dit wil zeggen dat er in het oesofageale plaveiselepitheel slijmbekercellen zijn te zien. Bij Barrett oesofagus is de kans op oesofageale adenocarciom verhoogd. Er kan zich dysplasie ontwikkelen, wat uiteindelijk kan verandering en een adenocarcinoom. Epitheliale dysplasie wordt gezien bij 0,2 tot 2,0% van de patiënten met Barrett syndroom.
De kans dat mensen met een Barret oesofagus een adenocarcinoom ontwikkelen is 0,5% per jaar. Dit is 30 maal hoger dan in de algemene bevolking.
 

6. Wat zijn de verschillen tussen adenocarcinoom en plaveiselcarcinoom van de macroscopische en microscopische aspecten en prognose?
Adenocarcinoom ontstaat bij een Barret oesofagus en een langbestaande GERD. Deze vorm treedt voornamelijk distaal in de oesophagus op en betrekt daarbij ook vaak de cardia. Het heeft vaak een ulcererend aspect. Onder de microscoop zijn vaak naast het adenocarcinoom nog de stukjes Baret epitheel met de slijmbekercellen te zien. De tumor zelf bestaat uit klierbuisjes.
In de kliniek presenteert de patiënt zich met pijn, moeite met slikken, gewichtsverlies, pijn op de borst, hematemese (bloed braken) en braken. Er is vaal snel een lymfogene en hematogene verspreiding. De prognose is daardoor slecht. De 5-jaarsoverleving <25%. Risiocfactor is het hebben van een Barret-oesofagus.
 

Plaveiselcelcarcinomen treden vaker op in het midden van de oesofagus waar het obstructie veroorzaakt. De klinische verschijnselen zijn dysfagie, heesheid en zuurbranden. Het begint als plaveiselceldysplasie. Vroege laesies zien eruit als kleine, grijs-witte, plakachtige verdikkingen. Over maanden-jaren groeien ze uit tot tumormassa. De meeste plaveiselcelcarcinomen zijn matig tot goed gedifferentieerd. Symptomatische tumoren zijn bij de diagnose vaak al groot en zijn al in de oesofaguswand gegroeid. Predisponerende factoren voor plaveiselcelcarcinoom zijn roken, overmatig alcoholgebruik en voedingsgewoonten (weinig groente en fruit).
Er is vaal snel een lymfogene en hematogene verspreiding. De prognose is daardoor slecht. De 5-jaarsoverleving is vergelijkbaar met het adenocarcinoom.
 

7. Hoe worden deze tumoren gestadieerd?
Volgens het pTNM systeem:

Primaire tumor (T)

TX uitbreiding van primaire tumor niet vast te stellen

T0 primaire tumor niet vast stellen

Tis carcinoma in situ

T1 tumor invadeert lamina propria/submucosa

T2 tumor invadeert muscularis propria

T3 tumor invadeert adventitia

T4 tumor invadeert omliggende structuren

Regionale lymfeklieren (N)

NX Regionale klierstreken niet evalueerbaar

N0 Geen regionale lymfeklieren aangetast

N1 Metastasen in regionale lymfeklieren

Metastasen op afstand (M)

MX Metastasen op afstand niet evalueerbaar

M0 Geen metastasen op afstand

M1 Metastasen op afstand. (de eerste organen waar metastasen naar plaatsvindt zijn de lever en de longen)
 

De stadiëring gaat met behulp van een endo-echo van de oesofagus. Daarnaast kan een CT-scan van de thorax en de buik en een echo van de hals worden gemaakt om te beoordelen op metastasen.

8. Wat zijn de opties voor curatieve behandeling van het oesofaguscarcinoom?
Bij patiënten met een infiltratieve tumor die zich tot de mucosa beperkt (T1) kan een lokale resectie van de tumor worden uitgevoerd. Bij deze patiënten wordt met behulp van endoscopie de mucosa van de slokdarm worden gelift, waardoor de afwijking wordt verwijderd. Dit wordt endomucosale resectie genoemd. Het preparaat wordt de de patholoog gecontroleerd op radicaliteit. Meestal wordt daarna een aanvullende behandeling van het resterende Barret epitheel uitgevoerd door middel van ablatie. Dit om het risico op een volgend carcinoom te voorkomen.

Wanneer het carcinoom niet tot de mucosa beperkt blijft (T1 submucosaal – T3) wordt chirurgie toegepast. Er wordt een slokdarmresectie uitgevoerd, waarbij de maag wordt aangesloten op de pharynx. Er zijn twee mogelijkheden om de slokdarm te verwijderd:

• Transhiatale oesofagus resectie: de oesofagus wordt zonder thoracotomie verwijderd. Daarnaast wordt een deel van de lymfeklieren lang de oesophagus (tot de tracheabifurcatie) verwijderd.

• Transthoracale oesofagus resectie: Er wordt een ruime lokale excissie van de tumor uitgevoerd met lymfeklier dissectie in het gehele mediastinum, langs de truncus coeliacus, de a. hepatica communis en de a. lienalis, langs de curvata minor en in het omentum minus. Eventueel kunnen ook de lymfeklieren in de hals worden verwijderd.

Tegenwoordig wordt ook steeds vaker neoadjuvante therapie toegepast. Het doel hiervan is om het tumorvolume te verkleinen om de kans op een microscopische radicale resectie te vergroten. Daarnaast kunnen door de chemotherpie micrometastasen geëlimineerd worden.

Wanneer de patiënt vanwege aanwezig comorbiditeit niet aan aanmerking komt voor chirurgie kan een behandeling met radiotherapie, eventueel in combinatie met chemotherapie, worden gestart.

Chemoradiatie vormt ook de standaar behandeling van het cervicale oesofaguscarcinoom. Dit vanwege de hoge mortaliteit en morbiditeit bij chirurgie. Een groot voordeel van chemoradiatie is dat de larynx hierbij gespaard kan blijven.
 

9. Wat zijn de indicaties voor palliatieve behandeling van het oesofaguscarcinoom en waar bestaan die uit?
Indicaties voor palliatieve behandeling zijn: metastasen op afstand, doorgroei van tumor in vitale structuren (aorta, long, pericard), recidief of de cardiopulmonale conditie staat een grote operatie niet toe.
 

Patiënten met (lymfe)klier metastasen op afstand, maar die nog wel in een goede/redelijke lichamelijk conditie zijn komen in aanmerking voor palliatieve chemotherapie al dan niet in combinatie met radiotherapie. Het doel is het verminderen van de passageproblemen en verbetering van de kwaliteit van leven.

Bij alle patiënten kan een palliatieve behandeling van het stenoserende tumorproces worden gestart. Dit kan endoscopisch of niet-endoscopisch. Er kan een endostent worden geplaats of er kan inwendige brachytherapie worden gegeven. Momenteel worden voornamelijk zelf uitvouwbare stents met een kunststof omhulsel gebruikt. Bij 90-95% van de patiënten verbeteren de passageklachten door het plaasten van een stent. Dit wordt voornamelijk toegepast bij patiënten die nog een korte levensverwachting hebben (< 3 maanden) omdat het direct verlichting van de klachten geeft. Bij de brachytherapie zal het effect pas na een week ontstaan. Het effect is echter wel langer en geeft minder complicaties. Daarom heeft deze techniek de voorkeur.
 

10. Wat is de prognose voor de patiënt met een gereseceerd oesofaguscarcinoom en wat is de prognose als er geen resectie plaats kon vinden? Wat is de verklaring voor het gevonden verschil?
De vijfjaarsoverleving na chirurgische behandeling van slokdarmcarcinoom is ongeveer 20%. Als er geen resectie wordt gedaan is de 1 jaarsoverleving kleiner dan 20%. De groepen zijn niet vergelijkbaar. De personen die geen resectie ondergaan hebben vaak al metastasen op afstand en grotere tumoren.
11. Welke vormen van gastritis bestaan er en is er een verhoogd risico op maligniteit?
Acute gastritis: tijdelijke en plotseling optredende ontsteking van maagmucosa en diepere lagen van de maagwand. Het leidt tot maagpijn, misselijkheid en braken. Het kan in erge gevallen ook gepaard gaan met bloeding. Histologisch is er een infiltratie van neutrofielen. De oorzaak is meestal een infectie. Andere mogelijke oorzaken zijn: alcoholgebruik, roken , stress en het langdurig gebruik van NSAIDs.
Chronische gastritis: chronische ontsteking van het maagslijmvlies,die gepaard gaat met pijnklachten en misselijkheid. Histologisch is er een infiltratie van lymfocyten. De meest voorkomende oorzaak is infectie met H. pylori. Daarnaast kunnen ook andere chronische irritantie zoals stress, caffeine, alcohol en nicotine een chronische gastritis veroorzaken.
 

atrofiërende gastritis: autio-immuungerelateerde.

Vooral de atrofiërende gastritis en de chronische gastritis door H. pylori geven een verhoogde kans op maagcarcinoom.
 

12. Bestaan er ook goedaardige poliepen in de maag? Wat is de klinische betekenis?
Ja, 75% van alle gastrische poliepen zijn ontstekingspoliepen of hyperplastische poliepen. Deze komen voornamelijk voor bij personen tussen de 50 en 60 jaar. Deze komen voornamelijk voor bij patiënten met chronische gastritis. Hoe groter deze poliepen zijn, hoe hoger de kans op het optreden van dysplasie. Andere , minder vaak voorkomende, vormen van poliepen die in de maag kunnen worden gevonden zijn:

• Hyperplastische poliepen

• Adenomen (tubulovilleus en villeus) kunnen dysplatisch worden en zich ontwikkelen tot een carcinoom.

• Peutz-Jeghers poliepen (ontaarden niet maligne)

• Juveniele poliepen (ontaarden niet maligne)

13. Beschrijf de essentiële histopathologsiche kenmerken van zowel 'early gastric cancer'en 'advanced gastric cancer'.
Early gastric cancer is alleen in de mucosa en submucosa (T1), ongeacht de aanwezigheid van lymfkliermetastasen. Advanced gastric cancer is ook doorgegroeid in de muscularis propria. Dit geeft een slechtere prognose. In de westerse wereld is meer dan 80% van de gediagnosticeerde maagcarcinomen advanced.
 

14. Vergelijk de twee belangrijkste histologische typen maagarcinoom.
Intestinale maagtumoren zijn omvangrijke tumoren die gevormd worden uit klierencellen. Er zijn buigstructuren aanwezig. De tumoren vormen een exofytische massa, die vaak ulcererend is. Deze worden voornamelijk gevonden in het distale gedeelte van de maag.
Diffuse infiltratieve tumoren bestaan vaker uit signet ring cells (zegelringcellen). Deze cellen worden gekenmerkt door het vele cytoplasma en de perifeer gelegen halve maanvormige kernen. De cellen hebben geen duidelijke cohesie. Ze liggen vaak in kleine clusters.
klinische term voor een sterk diffuse type maagcarcinoom: linitus plastica. Deze groeit infiltratief onder het mucosa oppervlak. Hierdoor wordt het bij endoscopie vaak gemist. Tegen de tijd dat het opgemerkt wordt, is de gehele maag aangedaan. De prognose is heel slecht.
 

15. Speelt bij het maagcarcinoom de adenoom-carcinoom sequentie een rol?
Ja. Er treedt eerst laaggradige dysplasie op. Dit kan zich verder ontwikkelen tot hooggragdige dysplasie en carcinoom in situ. Het maagslijmvlies kan daarnaast atrofiëren. Dit geeft verandering van het slijmvlies, wat tot dysplasie kan lijden.
 

16. Beschrijf de pathogenese van het maagcarcinoom, in het bijzonder de rol van chronische gastritis en helicobaster pylori infectie.
Patiënten met maagpoliepen, chronische atrofische gastritis en intestinale metaplasie hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van maagcarcinoom. Intestinale metaplasie kan veroorzaakt worden door een infectie met H. pylori. Deze zorgen voor atrofiëring van het maagslijmvlies, waardoor dysplasie kan optreden. Deze patiënten hebben hierdoor een zesmaal verhoogd risico op het ontwikkelen van een distaal maagcarcinoom.
 

17. Bespreek de epidemiologie van het maagcarcinoom, het klachtenpatroon zoals patiënten met een maagcarcinoom kunnen presenteren, de aanvullende diagnostiek en het natuurlijk beloop.
De incidentie van het maagcarcinoom is 2000 nieuwe personen per jaar. Bij 85% zijn er al lymfekliermetastasen aanwezig bij de presentatie en bij 30% als levermetastasen. De patiënten presenteren zich met anorexie, maagpijn, zuurbranden, gewichtsverlies, bloeding (ijzergebreksanemie), passageklachten en/of misselijkheid.
 

Bij lichamelijk onderzoek worden vaak geen afwijkingen vastgesteld. Wel wanneer de tumor al gemetastaseerd is. Dan kunnen een vergrote lever, palpabele tumor en vergrote lymfeklieren worden waargenomen.

Wanneer er een verdenking is op maagcarcinoom wordt een gastroscopie uitgevoerd. Bij een ulcus worden 10 of meer biopten genomen.

Na het stellen van de diagnose kan er aanvullend onderzoek worden verricht om de tumor verder te stadiëren en de patiënt te onderzoeken op metastasen. Dit kan met behulp van een CT-scan, echografie, endosonografie en laparotomie.
 

18. Wat zijn de opties voor curatieve behandeling van het maagcarcinoom?
De voorkeursbehandeling van het maagcarcinoom is chirurgisch. Het carcinoom wordt operatief verwijderd door een totale of partiële maagresectie. Hierbij worden de perigastrische lymfeklieren en het omentum majus meegenomen. Bij groei tot de milt of de pancreas kan ook resectie van deze organen worden overwogen.

Wanneer de complete maag wordt verwijderd wordt de oesofagus aangeloten op de dunnen darm. Daarnaast wordt de twaalfvingerige darm ook aangesloten op de dunne darm.

Door na de chirurgie adjuvante chemotherapie toe te passen kan een betere overleving worden bereikt.
 

19. Wat zijn de indicaties voor palliatieve behandeling van het maagcarcinoom, en waar bestaan die uit? Zijn er ook niet-chirurgische opties ter palliatie?
Er wordt een palliatieve behandeling gegeven wanneer er metastasen zijn, doorgroei in de omliggende vaatstructuren, of als het maagcarcinoom de voedselpasssage belemmert en bloeding geeft.
Bij obstructie klachten een een levensverwachting van meerdere maanden kan een bypass tussen het gedeelte van de maag proximaal van de tumor en het jejunum worden aangelegd. Bij een kortere levensverwachting kan een stent worden geplaatst.

Bij een bloedende tumor of bij lokale pijnklachten kan een palliatieve behandeling met radiotherapie vermindering van de klachten geven,

Chemotherapie kan de mediane overleving met ongeveer 6 maanden verlengen. Ook treedt er bij ongeveer 50% reductie van de klachten op.

20. Wat is de prognose van het maagcarcinoom en waardoor wordt de prognose bepaald?
5-jaarsoverleving van het maagcarcinoom is 30% na resectie. De prognose wordt bepaald door de mate van ingroei in omliggende structuren, lymfeklierstatus metastasen en algemen conditie van de patiënt.
 

21. Noem tenminste 5 factoren die gepaard gaan met een verhoogd risico op maagkanker.
De volgende factoren geven een verhoogd risico op maagkanker

• Roken

• Voeding met veel koolhydraten, zouten en nitraten

• Tekort aan vitaminen

• Adenomateuze poliepen

• Chronische atrofisch gastritis

• Positieve familie-anamnese

• Besmet met H. pylori
   

22. Wat is de relatie van Helicobacter pylori met maaglymfomen.
De maaglymfomen MALT wordt geassocieerd met H. pylori infectie. Er is abnormale hoeveelheid B-lymfocytenstimulatie die over kunnen gaan in maligne lymfoom. Het is een tumor van het lymfoïde weefsel in de submucosa van de darmslijmvlies. Het kan worden behandeld met antibiotica.

Practicum 4 – Tumoren van de tractus digestivus (TD)

Het maag-darm-kanaal is globaal als volgt opgebouwd:

De submucosa bevat bloedvaten, steunweefsel en lymfefollikels. Het wordt omgeven door een dun laagje spierweefsel, de muscularis mucosae. Dit zorgt voor het inkrimpen van de submucosa. Verder naar binnen ligt de lamina/tunica propriae, dit is het steunweefsel van het epitheel. De mucosa loopt tot de buitenste spierlagen. Een T₂ tumor loopt tot in de muscularis propriae, een T₄ tumor is door de subserosa heen.

Zie afbeelding 8
 

Barrett-oesophagus

De oesophagus bestaat normaliter uit plaveiselepitheel. Wanneer een persoon veel refluxklachten kan dit slijmvlies veranderen in Barretslijmvlies. Barrett-slijmvlies is slijmvlies dat in de oesophagus ligt, maar erg lijkt op het slijmvlies van de de dunne darm. Er is dus sprake van intestinale metaplasie. Het wordt gekenmerkt door de slijmbekercellen in het epitheel. Wanneer Barret-epitheel in de slokdarm aanwezig is, is er een verhoogde kans op het ontwikkelen van slokdarmcarcinoom. Het Barret-epitheel zal eerst dysplastisch worden. Dysplasie wordt gekenmerkt door verlies van architectuur en celatypie. Je ziet dan dat de kernen hun polariteit verliezen, er is ontstekingsinfiltraat te zien, de kernen zijn groter, er is sprake van hyperchromasie van de kernen en er is een rommelige groeiwijze.
 

Adenocarcinoom van de slokdarm

Adenocarcinomen van de slokdarm ontwikkelt zich vaak uit een Barrett-oesophagus. De invasieve tumor-groei gaat in deze coupe tot in het peri-oesofageale vetweefsel, deze tumor is dan dus de classificeren tot T₃. In box 2 wordt normaal slijmvlies van de oesophagus gezien, dus plaveiselepitheel, er is dan dus geen sprake van dysplasie. In box 3 is Barrett-slijmvlies te zien, ook hier wordt geen dysplasie gezien. Zoals eerder gezegd, hoeft niet ieder Barrett-slijmvlies dysplasie te vertonen.

Plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm

Lymfeklieren in de slokdarm liggen in het peri-oesophageale vetweefsel buiten de spierlagen. In box 2 ligt het plaveiselcelcarcinoom. De tumor groeit door tot in de submucosa en wordt dus geclassificeerd tot een T₁ tumor. De spierlagen zijn immers nog intact, de tumor duwt er wel tegenaan. Het onderscheid met een adenocarcinoom kan worden gemaakt op het gebrek aan tumorbuisjes, maar wel aanwezigheid van verhoorning. De verhoorning is te zien in de vorm van hoornparels, dit zijn felrode gebiedjes in de tumor.
 

Ontstekingspoliep

De ontstekingspoliep bestaat altijd uit ontstekingsweefsel en uit onregelmatig gevormd, regerenerend slijmvlies uit de dikke darm. Het ontstekingsweefsel wordt gezien als granulatieweefsel met ulceratie. De centrale crypten van de darm zijn gedeeltelijk cysteus verwijd en met slijm gevuld. De slijmbekercellen tonen geen cyto-nucleaire atypie of dysplasie, maar hebben juist heel veel slijm in het cytoplasma liggen. De belangrijkste kenmerken van een ontstekingspoliep zijn:

• Granulatieweefsel met een ontstekingsinfiltraat van gemengde celtypes en ulceratie.

• Regeneratie en hyperplasie van het epitheel van de crypten, maar geen atypie of dysplasie. Het epitheel van de crypten gaat prolifereren en regeneren. Er ontstaat ook hyerplasie om te repareren.
   

Tubulo-villeus adenoom

De tubulaire component van een tubulo-villeus adenoom wordt gevormd uit dicht tegen elkaar aangelegen, onregelmatig gevormde (dysplastische) crypten uit de dikke darm. De slijmbekercellen vertonen cyto-nucleaire atypie wat vooral aan de periferie van het adenoom goed te zien is. Onder cyto-nucleaire atypie verstaan we veel te grote, langgerekte, hyperchrome en op elkaar gestapelde, donkere kernen met veel te veel chromatine, een toename aan het aantal mitosen en een verstoorde kern/cytoplasma ratio. Bij dit adenoom is de slijmproductie vrijwel afwezig, wat ook een kernmerk van dedifferentiatie is. De villeuze component is te zien aan de periferie van de poliep en bestaat uit vingervormige uitstulpingen. De dysplasie is laaggradig omdat de kernen nog allemaal basaal gelegen zijn, ook al vertonen ze cyto-nucleaire atypie.
 

Colo-rectaal carcinoom

Het gaat om een adenocarcinoom aangezien de tumor buizen vormt. Er is ook ontstekingsinfiltraat te zien. In de subserosa is een lymfeklier te zien waar tumor in gezien kan worden, dit i s een lokoregionale lymfeklier-metastase. De tumor groeit door tot in de subserosa en kan dus geclassificeerd worden tot T₃. Aangezien er al tumor in de lymfeklieren zit, is er sprake van N₁. De tumor heeft alle wandlagen van het colon verwoest. Er lijkt ook vaso-invasieve groei te zijn, het zou dus goed kunnen dat er metastasen op afstand zijn.
 

Vervolg: levermetastasen van het colo-rectaal carcinoom

De levermetastase lijkt op het oorspronkelijke colo-rectale carcinoom aangezien het nog steeds buisjes vormt, maar het is wel iets meer gededifferentieerd. De TNM-classificatie van deze patiënt is nu T₃N₁M­₁ aangezien er metastasen op afstand zijn gevonden.
 

Carcinoom van het pancreas

Een carcinoom van de papil van Vater heeft de beste prognose omdat er al een afsluitingsicterus ontstaat als de tumor nog heel klein is. Het wordt dan vroeg gediagnosticeerd. In dit geval gaat het om een hele grote tumor van de kop van het pancreas. De confluens is de samenkomst van de ductus choledochus en de ductus pancreaticus. De tumor groeit door het pancreasweefsel heen en bereikt bijna het snijvlak. De tumor maakt buisjes, het gaat dus om een adenocarcinoom uitgaande van de ductus pancreaticus.
 

Samenvatting verplichte stof: Gastro-oesofageale reflux, refluxoesophagitis en hun onderlinge relatie
 

Het meerlagig plaveiselepitheel van de oesophagus is gevoelig voor zuur. Submucosale klieren, die met name voorkomen in het proximale en distale deel van de oesophagus, dragen bij aan de mucosomale bescherming door mucin en bicarbonaat af te geven. Belangrijker nog is de constante tonus in de LES die reflux uit de maag naar de oesophagus voorkomt (door de positieve druk). Reflux is de meest voorkomende oorzaak van oesofagitis en wordt GERD genoemd (gastro-oesofageale reflux disease). Reflux van maagzuur is de oorzaak van de ontwikkeling van GERD. Reflux van galzuren uit het duodenum kan de schade verergeren in ernstige gevallen. Condities die de LES-tonus verminderen of de abdominale druk verhogen, dragen bij aan het ontstaan van GERD en omvatten onder andere alcohol- en tabakgebruik, overgewicht, onderdrukkers van het CZS, zwangerschap, hiatus hernia, verminderde lediging van de maag en een vergroot maagvolume. Enige roodheid kan het enige morfologische kenmerk zijn. Bij meer ernstigere ziekte worden eosinofielen aangetrokken naar het epitheel, gevolgd door neutrofielen. Dit is geassocieerd met een meer ernstigere aandoening. Er kan hyperplasie van de basale zone optreden. GERD komt het meeste voor bij mensen ouder dan 40 jaar, maar kan ook voorkomen bij kinderen. De meest voorkomende symptomen zijn dysfagie, zuurbranden en soms regurtatie. Soms kan het zich voordoen als pijn op de borst (achter het sternum), waardoor dit wordt aangezien voor een hartziekte. Verlichting van de symptomen kan worden bereikt met H2 histamine antagonisten. Complicaties van reflux zijn ulceraties, bloedbraken, versmalling van de buis door verhard weefsel en de Barrett-oesophagus.

Ook bestaat er eosinofiele oesophagitis. De symptomen lijken op die van GERD, maar het wordt histologisch gekenmerkt door grote aantallen intra-epitheliale eosinofielen. Protonpompremmers hebben geen effect. Het grootste deel van de patiënten met eosinofiele oesophagitis zijn atopisch en velen hebben ook atopische dermatitis, allergische rhinitis of astma.

De Barrett-oesophagus is een complicatie van chronische GERD. Het wordt gekarakteriseerd door intestinale metaplasie van de mucosa van de slokdarm. Het komt het meeste voor tussen de 40 en 60 jaar en de incidentie stijgt. Ongeveer 10% van de patiënten met GERD heeft een Barrett-oesophagus. Het belangrijkste van een Barrett-oesophagus is dat het een verhoogd risico op adenocarcinomen van de oesophagus geeft. De epitheliale dysplasie wordt dan ook gezien als een premaligne aandoening. De meeste adenocarcinomen zijn geassocieerd met een Barrett-oesophagus, maar lang niet alle patiënten met een Barrett-oesophagus zullen kanker ontwikkelen. De diagnose kan worden gesteld wanneer er endoscopisch bewijs is voor een abnormale mucosa boven de junction en histologisch bewijs voor intestinale metaplasie. Gobletcellen bepalen de intestinale metaplasie en zijn noodzakelijk voor het stellen van de diagnose. Wanneer er dysplasie aanwezig is, wordt dit geclassificeerd als laaggradig of hooggradig. Het is nog niet bekend hoe men een Barrett-oesophagus het beste kan behandelen. Opties bestaan uit operatieve resectie van de slokdarm, fotodynamische therapie, laserablatie en endoscopische mucosectomie.

Het veneuze bloed vanaf de slokdarm gaat via de v. portae naar de lever, waarna het terechtkomt in de vena cava inferior. Ziekten die deze bloedstroom belemmeren, kunnen leiden tot portale hypertensie en de ontwikkeling van varices (spataderen) in de oesophagus. Dit is een belangrijke oorzaak van bloedingen in de oesophagus en wordt dan ook gezien bij 90% van de patiënten met levercirrose.
 

Tumoren van de oesophagus

• Adenocarcinoom. Treedt typisch op na Barrett-epitheel en GERD. Het risico is groter bij mensen met een dysplasie en wordt verder vergroot door roken, overgewicht en contact met radiotherapie. Het risico wordt daarentegen weer verminderd door een dieet dat rijk is aan vers fruit en groenten. Sommige Helicobacter pylori serotypes worden geassocieerd met een verminderd risico op adenocarcinomen, misschien door een atrofie in de maag te veroorzaken en de reflux te verminderen. Chromosomale abnormaliteiten en mutaties of overexpressie van p53 zijn in alle stadia van een oesophaguscarcinoom aanwezig. Het komt meestal in het distale derde deel van de oesophagus voor en kan de cardia van de maag infiltreren. In eerste instantie zijn het vlakke of verhoogde gebieden in het epitheel, er kunnen echter massa’s van zo’n 5 cm of meer ontstaan. Tumoren kunnen diffuus infiltreren of ulcereren en diep invasief zijn. Vaak gaat er een Barrett-oesophagus aan vooraf. De tumoren produceren vaak mucin en vormen klieren, vaak met een morfologie gelijkend op intestinaal epitheel. Soms gaat het om zegelringcellen of slecht gedifferentieerde cellen (zoals het kleincellig longcarcinoom). Klinische verschijnselen zijn pijn of moeite met slikken, progressief gewichtsverlies, hematemesis, pijn op de borst of misselijkheid. Op het moment dat de symptomen zich voordoen, is de tumor vaak al uitgezaaid naar de submucosale lymfevaten. De 5-jaarsoverleving is hierdoor minder dan 25%.

• Plaveiselcelcarcinoom. Komt meestal voor bij mensen ouder dan 45 jaar (4 keer vaker mannen dan vrouwen). Risicofactoren zijn alcohol, roken, armoede, schade aan de oesophagus, achalasie, tylose, Plummer-Vinson syndroom en de consumptie van hele hete dranken. Eerder gekregen radiotherapie op het mediastinum verhoogt ook de kans. De meerderheid is geassocieerd met alcoholgebruik en roken. HPV is ook geassocieerd met het voorkomen van plaveiselcelcarcinomen van de oesophagus. In tegenstelling tot het adenocarcinoom, komen plaveiselcelcarcinomen met name in het middelste derde deel van de oesophagus voor. Het begint als een in situ laesie die squameuze dysplasie wordt genoemd (vergelijkbaar met CIS). Vroege laesies presenteren zich als grijs-witte, plaque-achtige verdikkingen. Gedurende maanden of jaren groeien deze uit tot tumormassa’s die polypoid of exofytisch kunnen zijn en het lumen kunnen obstrueren. Andere tumoren zijn geulcereerd of diffuus geïnfiltreerd en veroorzaken verdikking, rigiditeit en vernauwing van het lumen. Symptomen zijn vaak dysfagie, pijn bij slikken en obstructie. Extreem gewichtsverlies en verzwakking komen zowel door de tumor als door een verminderde voedselinname. Sepsis en bloedingen kunnen voorkomen bij ulceratie van de tumor.

Plaveiselcelcarcinomen komen vaker voor, maar de incidentie van de adenocarcinomen neemt toe.

Vormen van gastritis

• Acute gastritis. Dit is een voorbijgaande mucosale ontstekingsreactie, die asymptomatisch kan verlopen of epigastrische pijn, misselijkheid en braken kan veroorzaken. In ernstige gevallen kan er mucosale erosie, ulceratie, bloeding, melaena of massief bloedverlies optreden. Zowel acute als chronische gastritis kan ontstaan door een storing in de beschermende mechanismen van de maag. NSAIDs kunnen een interactie aangaan met de cytobescherming die normaal geleverd wordt door prostaglandinen of kunnen de bicarbonaatsecretie verminderen. Ook H. pylori zorgt voor een remming van de bicarbonaat transporters door productie van ammonium ionen. Directe celschade kan ook komen door radiotherapie, NSAIDs, overmatige alcoholconsumptie en chemotherapie. Er kan acute ulceratie optreden als complicatie van NSAIDs of fysiologische stress. De pathogenese is complex en niet geheel bekend. Complicaties zijn bloedingen en perforaties.

• Chronische gastritis. In tegenstelling tot de acute vorm zijn de symptomen hierbij minder ernstig maar juist meer persisterend. Misselijkheid kan voorkomen en gaat soms gepaard met braken. De meest voorkomende oorzaak is een infectie met H. pylori. Andere chronische irritantia zoals psychologische stress, cafeïne, alcohol en roken kunnen ook primaire oorzaken vormen voor chronische gastritis. Complicaties van chronische gastritis zijn:

  • Peptisch ulcer disease (PUD) kan voorkomen in alle delen van de tractus die worden blootgesteld aan zure maagsappen, maar het komt het meeste voor in het antrum en vooral in het eerste deel van het duodenum. Het kan ook voorkomen in de slokdarm als gevolg van GERD. De onbalans tussen beschermingsmechanismen en krachten die schade veroorzaken is de oorzaak van chronische gastritis en van PUD. Hierdoor ontstaat PUD ook meestal bij chronische gastritis. NSAIDs en een infectie met H. pylori zijn de primaire oorzaken. Maligne transformatie is zeldzaam. Symptomen van een peptisch ulcer zijn epigastrisch branden en erge pijn. Anemie door ijzerdeficiëntie, bloedingen en perforatie kunnen ook voorkomen. De klachten kunnen worden verminderd met protonpompremmers en H2 histamine receptor antagonisten.

  • Mucosale atrofie en intestinale metaplasie hebben een sterke associatie met een verhoogd risico op adenocarcinomen in de maag. Dit risico is groter in auto-imuungastritis.

  • Dysplasie: chronische gastritis zorgt voor blootstelling van het epitheel aan proliferatieve stimuli en aan inflammatoire vrije radicalen, die schade veroorzaken. Er kan accumulatie van genetische veranderingen plaatsvinden die uiteindelijk kunnen leiden tot een carcinoom. De pre-invasie in situ laesie is dysplasie.

  • Gastritis cystica is een reactieve proliferatie van het epitheel met cysten.

• Auto-immuungastritis valt eigenlijk onder chronische gastritis (minder dan 10% van de gevallen). Het spaart het antrum en hypergastrinemie komt voor. Het wordt gekarakteriseerd door:

  • Antilichamen tegen parietale cellen en intrinsic factor, die kunnen worden ontdekt in serum en maagsecreties.

  • Verminderde serum pepsinogeen I concentratie.

  • Hyperplasie van de endocriene cellen in het antrum.

  • Vitamine B₁₂ deficiëntie.

  • Gestoorde maagzuursecretie.

• Zeldzame vormen van gastritis zijn reactieve gastritis (door chemische schade, NSAIDs, reflux van gal en mucosale traumata), eosinofiele gastritis (geassocieerd met verhoogde IgE levels en allergische reacties), lymfocytaire gastritis, (idiopathisch, meestal bij vrouwen en leidend tot aspecifieke symptomen) en granulomateuze gastritis (vaak bij de ziekte van Crohn of sarcoïdose of door infecties)

Poliepen en tumoren van de maag

Poliepen kunnen ontstaan door hyperplasie van het epitheel of de cellen van het stroma door inflammatie, ectopia of door neoplasmata. Ongeveer 75% van alle poliepen zijn inflammatoire of hyperplastische poliepen. Het komt het meeste voor bij mensen tussen de 50 en 60 jaar en vaak ontstaan deze tumoren in associatie met chronische gastritis, dat de schade en reactieve hyperplasie initieert. De meeste zijn kleiner dan 1 cm, komen multipel voor en hebben een glad oppervlak. Omdat het risico op dysplasie correleert met de grootte van de poliepen, moeten poliepen groter dan 1,5 cm worden verwijderd en histologisch worden onderzocht. Poliepen van de klieren van de fundus komen sporadisch voor en bij patiënten met FAP. Ze worden vaker gezien bij vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 50 jaar. Ze kunnen asymptomatisch zijn, maar ook samengaan met epigastrische pijn, misselijkheid en braken. Het zijn goed begrensde laesies met een glad oppervlak. Ze komen zowel solitair als multipel voor. Adenomen representeren 10% van alle poliepen in de maag. De incidentie neemt toe met de leeftijd en het komt vaker voor bij mannen en mensen met FAP. Net zoals de andere vormen van dysplasie van de maag komen adenomen bijna altijd voor bij chronische gastritis met atrofie en intestinale metaplasie. Het risico op de ontwikkeling van het adenocarcinoom is gerelateerd aan de grootte. Het zijn meestal solitaire laesies kleiner dan 2 cm in diameter die het vaakst worden gevonden in het antrum. Er is altijd sprake van epitheliale dysplasie (met een lage of een hoge graad).

Onder de tumoren van de maag komen verschillende typen voor: adenocarcinomen, lymfomen, carcinoiden en stromale tumoren. De meest voorkomende maligniteit van de maag is het adenocarcinoom, dat voorkomt in 90% van de gevallen. Vroege symptomen lijken op die van chronische gastritis en bestaan uit dyspepsie, dysfagie en misselijkheid. Deze tumoren worden vaak pas ontdekt in een laat stadium, wanneer er tevens sprake is van gewichtsverlies, anorexie, anemie en bloedingen. De incidentie varieert met de geografie. Er wordt aangenomen dat factoren uit de omgeving en het dieet verantwoordelijk zijn. Het komt vaker voor bij patiënten met multifocale mucosale atrofie en intestinale metaplasie. In de pathogenese lijkt verlies van de functie van E-cadherine een erg belangrijke stap te zijn in de ontwikkeling van diffuse kanker. Daarnaast zijn variaties van genen die betrokken zijn pro-inflammatoire stoffen en de immuunrespons, infecties met H. pylori en mutaties in p53 geassocieerd met een verhoogd risico. Het is duidelijk dat chronische inflammatie neoplastische progressie promoot. De gemiddelde leeftijd van optreden is 55 jaar en het komt twee keer zo vaak voor bij mannen. De diepte van invasie en de aanwezigheid van metastasen in de lymfeklieren en op afstand ten tijde van het stellen van de diagnose zijn de belangrijkste prognostische factoren. Er kan lokale invasie optreden naar het duodenum, de pancreas en het retroperitoneum. In dergelijke gevallen wordt palliatieve therapie aangeboden middels chemotherapie of radiotherapie.

Ook lymfomen komen voor. Ondanks dat extra-nodale lymfomen kunnen optreden in elk soort weefsel, treedt dit het meeste op in de tractus gastro-intestinalis en dan voornamelijk in de maag. De meeste ontstaan vanuit B-cellen. Het komt voor op die plekken waar sprake is van chronische inflammatie en de meest voorkomende oorzaak hiervan is een chronische H.pylori infectie in de maag. Behandeling van deze infectie met antibiotica heeft remissie van de tumor tot gevolg. Histologisch zijn deze MALTomen te zien als een lymfocytaire infiltratie in de lamina propria, met expressie van de B-cel markers CD19 en CD20. De meest voorkomende symptomen zijn dyspepsie en epigastrische pijn. Ook bloedbraken, melana (zwarte en teerachtige ontlasting) en gewichtsverlies komen voor.

Dunne darm en colon

Poliepen

Poliepen komen het meeste voor in het colon, maar kunnen ook voorkomen in de slokdarm, de maag en de dunne darm. De meeste (maar niet alle) poliepen beginnen als kleine verhevenheden van de mucosa. Er bestaan poliepen met een steel (pedunculated) en zonder steel (sessiel). Over het algemeen kunnen intestinale poliepen worden onderverdeeld in niet-neoplastisch en neoplastisch. De meest voorkomende neoplastische poliep is het adenoom, dat zich kan ontwikkelen tot kanker. De niet-neoplastische poliepen kunnen verder worden onderverdeeld in inflammatoir, hamartomateus en hyperplastisch.

• Een inflammatoire poliep kan uiteindelijk ontstaan als een resultaat van chronische cycli van schade en genezing. Histologisch is er sprake van hyperplasie, erosie en inflammatoire infiltraten.

• Hamartomen zijn per definitie goedaardige tumoren, opgebouwd uit verschillende weefseltypen, die in een abnormale rangschikking voorkomen. Er worden verschillende soorten onderscheiden:

  • Juveniele poliepen zijn focale malformaties van het mucosale epitheel en de lamina propria. Ze kunnen zowel sporadisch zijn als voorkomen bij syndromen. Het meeste worden ze gezien bij kinderen jonger dan 5 jaar, komen ze solitair voor en zijn ze gelokaliseerd in het rectum. Vaak gaat het gepaard met rectale bloedingen. Sommige patiënten hebben ook poliepen in de maag en de dunne darm. Dysplasie komt bij een klein deel van de juveniele poliepen voor en gaat gepaard met een verhoogd risico op de ontwikkeling van adenocarcinomen in het colon.

  • Het syndroom van Peutz-Jeghers is een zeldzaam autosomaal dominant syndroom dat zich presenteert op een gemiddelde leeftijd van 11 jaar met meerdere hamartomateuze poliepen in de tractus gastro-intestinalis en mucocutaneuze hyperpigmentatie rond de mond, ogen, genitalia, perianale regio, neus, handen, vingers en de voetzolen. Het syndroom is geassocieerd met een verhoogd risico op verschillende maligniteiten, waaronder kanker van het colon, de pancreas, borst, longen, ovaria, uterus en testikels. De poliepen komen het meeste voor in de dunne darm, maar kunnen ook voorkomen in het colon en de maag en soms ook in de blaas en longen.

  • Het syndroom van Cowden en het syndroom van Bannayan-Ruvalcabe-Riley zijn autosomaal dominante hamartomateuze poliepsyndromen die zijn geassocieerd met mutaties in het PTEN gen, dat een tumorsupressorgen is. Kenmerken die bij beide syndromen voorkomen zijn poliepen in de tractus gastro-intestinalis, lipomen, hemangiomen en macrocefalie (een te groot hoofd).

  • Het syndroom van Cronkhite-Canada is in tegenstelling tot de andere hamartomateuze polyposis syndromen niet aangeboren en het komt het meeste voor bij mensen ouder dan 50 jaar. Klinische symptomen zijn niet-specifiek en omvatten diarree, abdominale pijn, gewichtsverlies en zwakte. Er worden poliepen aangetroffen in de maag, de dunne darm en het colorectum, die histologisch niet te onderscheiden zijn van juveniele poliepen. De oorzaak is niet bekend en een specifieke behandeling bestaat er niet. Meer dan 50% is fataal.

• Hyperplastische poliepen in het colon zijn vaak voorkomende epitheliale proliferaties die voorkomen rond de 60-70 jaar. De pathogenese is niet geheel bekend, maar het is waarschijnlijk het resultaat van een verminderde epitheelcel turnover en vertraagd afvallen van de oppervlakkige epitheelcellen, dat leidt tot opstapeling van rijpe Gobletcellen en absortieve cellen. De laesies zijn niet potentieel maligne.

• Neoplastische poliepen: alle neoplastische massa’s kunnen een poliep veroorzaken. Hieronder vallen de carcinoid tumoren, de stromale tumoren, de lymfomen en de metastasen. De meest voorkomende en klinisch belangrijkste neoplastische poliep is echter het adenoom: benigne poliepen die de voorlopers zijn van colorectale adenocarcinomen. Adenomen zijn intra-epitheliale neoplasmata die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van epitheliale dysplasie. Mensen met een belastende familieanamnese worden gescreend. Het grootste deel van de adenomen zullen echter geen maligne transformatie ondergaan en dus geen adenocarcinoom worden. Daarnaast veroorzaken de meeste adenomen geen klinische klachten. Uitzonderingen zijn grote poliepen die kunnen zorgen voor bloedingen en anemie. De grootte is tevens de belangrijkste factor die gecorreleerd is met het risico op maligniteit. Ook de mate van differentiatie/dysplasie speelt een rol.

Familiaire syndromen

Verschillende syndromen worden gekenmerkt door de aanwezigheid van poliepen in het colon en een verhoogde mate van voorkomen van kanker in het colon. Voorbeelden van dergelijke syndromen zijn:

• Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) is een autosomaal dominante aandoening waarbij patiënten meerdere colorectale adenomen ontwikkelen op tienerleeftijd. Het wordt veroorzaakt door mutaties in het APC gen. Er moeten ten minste 100 poliepen aanwezig zijn en er kunnen zelfs duizenden poliepen voorkomen. De groei is niet te onderscheiden van sporadische adenomen. Adenocarcinomen zullen in 100% van de patiënten met FAP optreden wanneer zij niet behandeld worden. Meestal treedt dit al voor het 30^ste jaar op. Profylactische colectomie is dan ook de standaardbehandeling voor mensen met APC gen mutaties. Er kunnen dan echter nog neoplasmata ontstaan op andere plekken in het lichaam, zoals in de papil van de Vater en de maag. Daarnaast is FAP geassocieerd met verschillende extra-intestinale manifestaties zoals aangeboren hypertrofie van het retinale pigment epitheel in het oog en verschillende syndromen.

• Hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) staat ook wel bekend als het Lynch syndroom en gaat gepaard met familiaire clustering van kanker op verschillende plekken van het lichaam: colorectum, endometrium, maag, ovarium, uterus, hersenen, dunne darm, huid en de hepatobiliaire tractus. Kanker in het colon komt hierbij voor op een jongere leeftijd en is vaak gelokaliseerd in het rechter colon. HNPCC wordt veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor eiwitten die verantwoordelijk zijn voor detectie, excisie en herstel van fouten die optreden tijdens DNA replicatie.

Adenocarcinomen

In de dunne darm komen, ondanks dat het goed is voor 75% van de lengte van de tractus gastro-intestinalis, erg weinig benigne en maligne tumoren voor. Onder de maligne tumoren van de dunne darm vallen de adenocarcinomen, de carcinoid tumoren, de lymfomen en de sarcomen.

Het adenocarcinoom van het colon is de meest voorkomende maligniteit van de tractus gastro-intestinalis en het is wereldwijd een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Het is de een na meest voorkomende soort kanker (na longkanker) met een piekincidentie rond de 60-70 jaar. Slechts 20% van de tumoren presenteert zich voor het 50^ste levensjaar. Dieetfactoren die het meeste geassocieerd zijn met een verhoogd risico op colorectale kanker zijn een lage inname van vezels en groente en een hoge inname van geraffineerde koolhydraten en vet. Het mechanisme hierachter is echter nog niet goed bekend. Deficiënties aan vitamine A, C en E (welke werkzaam zijn als scavengers van vrije radicalen) kunnen leiden tot schade door oxidanten. NDAIDs echter lijken een beschermend effect te hebben, waarschijnlijk door remming van COX-2. De combinatie van moleculaire gebeurtenissen die leiden tot de ontwikkeling van een adenocarcinoom zijn heterogeen en omvatten zowel genetische als epigenetische abnormaliteiten. Er zijn ten minste twee afzonderlijke genetische pathways betrokken: ten eerste de APC/beta-catenine pathway die is geassocieerd met WNT en ten tweede de microsatelliet instabiliteit pathway, die is geassocieerd met defecten in DNA mismatch repair genen. Morfologisch kan er geen onderscheid worden gemaakt tussen deze twee verschillende onderliggende mechanismen. Over het algemeen zijn de tumoren ongeveer gelijk over de gehele lengte van het colon aanwezig. Tumoren in het proximale deel zorgen niet vaak voor obstructie, omdat de diameter groot is. Carcinomen in het distale deel echter zorgen voor een duidelijke vernauwing van het lumen en soms zelfs ontstaat er een gehele obstructie. De tumoren kunnen palpabel zijn als vaste massa’s. Microscopisch zijn de tumoren aan de linker- en rechterkant van het colon gelijk. Preventie kan worden verricht middels endoscopie. De meeste colorectale kankers ontstaan echter onopgemerkt en zijn dan ook al groot ten tijde van het stellen van de diagnose. Rechtszijde tumoren geven meestal klinische kenmerken als vermoeidheid en zwakte ten gevolge van een ijzergebreksanemie. Linkszijdige tumoren kunnen aanleiding zijn voor een veranderd defecatiepatroon, occulte bloedingen en krampen. De belangrijkste prognostische factoren zijn de diepte van invasie en de aanwezigheid of afwezigheid van metastasen in lymfeklieren. Metastasen kunnen voorkomen in de longen, regionale lymfeklieren, botten en vaak in de lever.

Tumoren van het anale kanaal

Het anale kanaal kan worden onderverdeeld in drie delen: de bovenste zone met columnair rectaal epitheel, de middelste zone met overgangsepitheel en de onderste zone met plaveiselepitheel. Carcinomen kunnen een typisch glandulair (bovenste deel) of een typisch squameus patroon (onderste deel, vaak geassocieerd met HPV infecties dat ook de voorloperlaesies condylomata accuminata veroorzaakt) vertonen. Het zijn varianten van het anale kanaal carcinoom.

De lever

Nodulen (knobbels) en tumoren

Massa’s in de lever kunnen zorgen voor een vol gevoel en ongemak, maar ze kunnen ook per toeval worden ontdekt bij routinematig onderzoek of radiografie.

Nodulaire hyperplasie is geen neoplasma. Solitaire of multipele hyperplastische knobbels kunnen ontstaan in een lever zonder cirrose. Twee van dergelijke condities zijn focale nodulaire hyperplasie (goed afgebakende maar slecht omgeven nodulen die zich presenteren als een spontane massieve laesie die meestal lichter (en soms geel) is dan het omgevende leverweefsel) en nodulaire regeneratieve hyperplasie (waarbij de lever geheel getransformeerd is in bolvormige nodulen zonder aanwezigheid van fibrose, maar wat kan leiden tot portale hypertensie). De gemeenschappelijke factor is een focale of diffuse verandering in de bloedtoevoer.

Daarnaast komen er goedaardige neoplasmata voor in de lever. Holle hemangiomen (tumoren van bloedvaten) identiek aan die elders in het lichaam kunnen voorkomen, zijn de meest voorkomende beninge tumoren van de lever. Ze zien eruit als roodblauwe en zachte knobbels die meestal minder dan 2 cm in diameter bedragen en meestal direct onder het kapsel gelegen zijn. Histologisch bestaat de tumor uit vasculaire kanalen in een bed van fibreus bindweefsel.

Benigne neoplasmata afkomstig van de hepatocyten zijn de hepatische adenomen, ook wel de levercel adenomen. Deze kunnen voorkomen bij mannen, maar worden meestal gevonden bij jonge vrouwen die orale anticonceptiva gebruiken. Wanneer het gebruik hiervan wordt gestopt, gaat de tumor in regressie. Hepatische adenomen zijn klinisch van belang om de volgende redenen: ze kunnen worden aangezien voor hepatocellulaire carcinomen, ze kunnen ruptureren waardoor levensgevaarlijke bloedingen kunnen optreden en heel soms transformeren ze in carcinomen. Hoewel duidelijk is dat hormonale stimulatie met de ontwikkeling van hepatische adenomen is geassocieerd, is het causale effect niet bekend.

Maligne tumoren in de lever kunnen primaire tumoren of metastasen zijn. Primaire carcinomen zijn vrij zeldzaam in de Westerse wereld. Veel primaire leverkankers gaan uit van de hepatocyten en worden hepatocellulaire carcinomen (HCC) genoemd. Minder vaak voorkomend zijn carcinomen van de galwegen. Deze worden cholangiocarcinomen genoemd. Zeldzame vormen zijn de hepatoblastomen en de angiosarcomen. Hepatoblastomen zijn de meest voorkomende levertumoren op kinderleeftijd. Wanneer er geen behandeling wordt ingesteld, is de tumor meestal fataal binnen een jaar. Er bestaan twee anatomische varianten van deze tumor: het epitheliale type en het gemengde epitheliale en mesenchymale type. De behandeling bestaat uit chemotherapie en een complete operatieve resectie.

Zoals gezegd gaan de meeste primaire tumoren van de lever uit van de hepatocyten: de hepatocellulaire carcinomen (HCC). Vier belangrijke etiologische factoren die zijn geassocieerd met HCC zijn: chronische virale infectie (hepatitis B en C), chronisch alcoholisme, non-alcoholische steatohepatitis (NASH) en verontreinigd voedsel. Vele factoren zoals genetische factoren, geslacht, leeftijd, hormonen, chemicaliën en voeding hebben een interactie bij de ontwikkeling van een HCC. Ook levercirrose is van belang, meestal in de setting van een andere chronische leverziekte. De precieze mechanismen van carcinogenese zijn niet bekend, maar verschillende gebeurtenissen zijn wel bekend. Zo zijn herhaaldelijke cycli van celdood en regeneratie, zoals voorkomend bij chronische hepatitis, belangrijk. Er wordt gedacht dat accumulatie van mutaties gedurende deze cycli de DNA repair mechanismen kunnen beschadigen, waardoor de hepatocyten uiteindelijk zullen transformeren. Preneoplastische veranderingen kunnen worden waargenomen als dysplasie. Morfologisch kan HCC zich voordoen als een unifocale en meestal grote massa, als multifocaal wijdverspreide nodulen van verschillende grootte en als een diffuse infiltratieve kanker, soms door de gehele lever heen. Alle drie de patronen kunnen leiden tot vergroting van de lever en allemaal hebben ze een sterke neiging tot invasie van vasculaire structuren. Een afzonderlijke variant van het HCC is het fibrolammelaire carcinoom, dat 5% van alle HCCs uitmaakt. Patiënten hebben hierbij meestal geen onderliggende leverziekte, zodat de prognose beter is. De etiologie is niet bekend. De klinische manifestaties van een HCC zijn zelden karakteristiek en worden in de Westerse wereld veelal gemaskeerd door de onderliggende cirrose of chronische hepatitis. Patiënten kunnen abdominale pijn, malaise, vermoeidheid en gewichtsverlies hebben. Vaak kan de vergrote lever worden gevoeld bij palpatie. Laboratoriumonderzoek kan zinvol zijn, maar leidt zelden tot de conclusie. Het meest waardevol is beeldvormend onderzoek.

Het natuurlijke beloop van een HCC is als volgt: de massa neemt progressief toe, totdat de leverfunctie ernstig verstoort raakt of er metastasen optreden (meestal eerst naar de longen). Doodsoorzaken zijn cachexie, bloedingen van varices in de slokdarm of de tractus gastro-intestinalis, leverfalen met als gevolg een hepatisch coma of soms ruptuur van de tumor met als gevolg een fatale bloeding.

Het cholangiocarcinoom (CCA) is de een na meest voorkomende primaire maligne tumor van de lever na de HCC. Dit is een maligniteit van de galwegen in en buiten de lever. Risicofactoren zijn primaire scleroserende cholangitis, choledochuscysten en bepaalde infecties. De cholangiocarcinomen worden naar hun lokalisatie onderverdeeld in intrahepatisch en extrahepatisch. 80-90% van deze tumoren is extrahepatisch. In alle gevallen is de prognose somber met een mediane overleving van 6 maanden, ook na operatie. Intrahepatische tumoren blijven meestal lang onopgemerkt, totdat ze aan het licht komen door obstructie van de gal of een symptomatische levermassa. Hilaire en distale tumoren (extrahepatisch) echter presenteren zich met symptomen als obstructie, cholangitis en pijn in het rechter bovenkwadrant van de buik. De meeste extrahepatische tumoren zijn ten tijde van het stellen van de diagnose nog klein. Het gaat meestal om adenocarcinomen die mucin kunnen afgeven. Intrahepathische tumoren komen voor in een lever zonder cirrose. Het gaat ook hier meestal om adenocarcinomen: goed tot matig gedifferentieerde scleroserende adenocarcinomen. Gemende varianten van HCCs en CCAs kunnen voorkomen. Er zijn verschillende signaal pathways bekend die betrokken zijn bij de pathogenese van een CCA. Chirurgie is de enige behandeling die potentieel curatief is.

Betrokkenheid van de lever bij een metastaserende maligniteit komt veel vaker voor dan primaire hepatische neoplasmata. De lever en de longen zijn de organen die het vaakste betrokken zijn metastasen. De meest voorkomende primaire tumoren die metastaseren naar de lever zijn tumoren van het colon, de mamma, de longen en pancreas, maar elke kanker op elke plek in het lichaam kan zich uitzaaien naar de lever.

Tumoren van de galwegen

Adenomen zijn goedaardige epitheliale tumoren en deze kunnen worden geclassificeerd als tubulair, papillair of tubulopapillair. Daarnaast komen er inflammatoire poliepen voor. Adenomyosis van de galblaas wordt gekenmerkt door hyperplasie van de spierlaag, dat intramurale hyperplastische klieren bevat. Maligne tumoren van de extrahepatische galwegen zijn de cholangiocarcinomen en deze zijn reeds besproken.

Het carcinoom van de galblaas is de meest voorkomende maligniteit van de extrahepatische galwegen. Het komt iets vaker voor bij vrouwen en kent een piekincidentie rond de 70 jaar. De belangrijkste risicofactor is de aanwezigheid van galstenen, welke aanwezigheid zijn in 95% van de gevallen. Het is echter belangrijk je te realiseren dat slechts 0,5% van de patiënten met galstenen een kanker van de galblaas zal ontwikkelen. De carcinomen vertonen verschillende groeipatronen: infiltratief en naar buiten groeiend. Het komt het meeste voor in de fundus en de nek van de galblaas en het meest voorkomende carcinoom van de galblaas is een adenocarcinoom. Ongeveer 5% is een plaveiselcelcarcinoom of kent een adenosquameuze differentiatie. Papillaire tumoren hebben over het algemeen een betere prognose. Ten tijde van het stellen van de diagnose zijn de meeste tumoren al geïnfiltreerd in de lever en lymfeklieren. Preoperatieve diagnose van een carcinoom is dan ook meer een uitzondering dan een regel en komt voor bij ongeveer 20% van de patiënten. De symptomen zijn niet te onderscheiden van cholelithiasis en omvatten abdominale pijn, geelzucht, anorexie, misselijkheid en braken. Operatieve resectie is de enige effectieve behandeling, maar ook chemotherapie wordt gebruikt.

De pancreas

Niet-neoplastische cysten

Er kunnen zich verschillende cysten voordoen in de pancreas. De meest voorkomende cysten zijn de pseudocysten, maar ook aangeboren en neoplastische cysten komen voor.

• Aangeboren cysten zijn waarschijnlijk het resultaat van een afwijkende ontwikkeling van de ducten van de pancreas. Ze kunnen sporadisch voorkomen of onderdeel zijn van een andere aandoening.

• Pseudocysten zijn gelokaliseerde collecties van necrotisch-hemorragisch materiaal, dat rijk is aan pancreatische enzymen. Dergelijke cysten zijn goed voor ongeveer 75% van de cysten die voorkomen in de pancreas. Ze ontstaan meestal na een episode van acute pancreatitis, vaak in een setting van alcoholische pancreatitis. Ook trauma kan de oorzaak zijn. De meeste cysten zullen spontaan verdwijnen, maar ze kunnen ook secundair geïnfecteerd raken. Grotere pseudocysten kunnen daarnaast compressie en perforatie van aanliggende structuren veroorzaken.

Neoplasmata

Een breed spectrum aan exocriene neoplasmata kan ontstaan in de pancreas. Deze kunnen solide of cysteus zijn, sommige hiervan zijn goedaardig, terwijl andere vallen onder de meest lethale maligniteiten.

Slechts 5-15% van alle cysten in de pancreas is neoplastisch. Sommige hiervan zoals het sereuze cystadenoom zijn geheel goedaardig, terwijl andere zoals het mucineuze cysteadenoom zowel goedaardig als kwaadaardig kunnen zijn (ze kunnen namelijk geassocieerd zijn met een invasief carcinoom).

Pancreascarcinoom

Kanker van de pancreas komt vrij vaak voor en kent een van de hoogste mortaliteiten. De 5jaarsoverleving is somber en slechts kleiner dan 5%. Er is sprake van een progressie in de pancreas van niet-neoplastisch epitheel naar histologisch goed-gedifferentieerde laesies in de kleine ducten en ductules naar een invasief carcinoom. De precursorlaesies worden pancreatische intra-epitheliale neoplasmata (PanINs) genoemd. De epitheliale cellen in PanINs vertonen dramatische verkorting van de telomeren. Een kritieke verkorting van de telomeerlengte kan deze laesies predisponeren tot de accumulatie van progressieve chromosomale abnormaliteiten en tot de ontwikkeling van een invasief carcinoom. Vaak zijn er meerdere genen aangedaan. Moleculaire veranderingen in de carcinogenese omvatten mutaties in de volgende genen: KRAS gen (vaakst aangedane oncogen), CDKN2A (p16, de vaakst aangedane tumorsuppressorgen), SMAD4 en het p53 gen (beide tumorsuppressorgenen). Daarnaast kunnen ook verschillende andere genen en veranderingen in genexpressie hierbij betrokken zijn.

Kanker van de pancreas is primair een ziekte die voorkomt bij oudere mensen: 80% van de patiënten heeft een leeftijd tussen de 60 en 80 jaar. De belangrijkste omgevingsfactor is roken. Dit verdubbelt waarschijnlijk de kans op de ontwikkeling van kanker van de pancreas. Daarnaast speelt vet een rol en bestaan er associaties met chronische pancreatitis en diabetes mellitus, maar beide kunnen ook een gevolg zijn van de kanker. Familiaire clustering komt voor. De meeste tumoren doen zich voor in het caput van de klier, daarna volgen carcinomen van het corpus en de staart. De meeste carcinomen zijn ductale adenocarcinomen. Het is hoog invasief. Microscopisch bestaan er geen verschillen tussen carcinomen die voorkomen in de staart, het corpus of het caput van de pancreas. De meeste carcinomen in het caput leiden tot obstructie van de galgang, waardoor geelzucht kan optreden. Carcinomen in het corpus en de staart echter beïnvloeden de galwegen niet en kunnen dan ook lang onopgemerkt blijven. Vaak groeien de tumoren langs zenuwen en invaderen ze het retroperitoneum. Belangrijk is om te weten dat carcinomen van de pancreas onopgemerkt blijven totdat ze omliggende structuren invaderen. Pijn is meestal het eerste symptoom, maar meestal zijn deze kankers dan niet meer curatief te genezen. Gewichtsverlies, anorexie en gegeneraliseerde malaise en zwakte zijn tekenen van vergevorderde ziekte. Minder dan 20% van de kankers zijn resectabel ten tijde van het stellen van de diagnose, zodat het beloop snel en progressief is. Er wordt onderzoek gedaan naar goede screeningsmogelijkheden.

Acinaircel carcinoom

De acinaire cellen zijn de functionele units van de exocriene pancreas. Carcinomen van deze cellen tonen prominente differentiatie, formatie van zymogenen granulen en productie van exocriene enzymen zoals trypsine en lipase. 15% van de patiënten ontwikkelt een syndroom van metastatische vetnecrose, veroorzaakt door de afgifte van lipase in de circulatie.

Pancreatoblastomen

Dit zijn zeldzame neoplasmata, die vooral voorkomen bij kinderen tussen de 1 en 15 jaar. Microscopisch bestaan er squameuze eilanden met acinaire cellen. De laesies zijn geheel maligne, maar de kans op overleving kan beter zijn dan bij een ductaal adenocarcinoom.

De buikorganen

Onder de buikorganen vallen de distale oesophagus, de maag, de dunne en dikke darm, de milt, de pancreas, de lever, de galblaas, de nieren en de bijnieren. Eten gaat van de oropharynx naar de oesophagus en vervolgens naar de maag. In de maag begint het echte verteringsproces. Peristaltiek in de maag begint in het midden van de maag en zet zich voort richting de pylorus. Het is verantwoordelijk voor het mengen van het voedsel met maagsappen en het voortbewegen hiervan. Vertering vindt voornamelijk plaats in de maag en het duodenum. Na de pylorus komt de dunne darm, dat verantwoordelijk is voor de absorptie van voedingsstoffen. In het eerste deel, het duodenum, komen in de papil van Vater de afvoergangen van de pancreas en de lever uit. Na het duodenum volgen het jejunum en ileum. De ileocaecale overgang markeert de overgang naar de dikke darm, bestaande uit het caecum met de appendix, het colon ascendens, transversum en descendens, het sigmoïd, het rectum en het anale kanaal. De functie van het colon is waterresorptie uit de faeces en vooral het distale deel dient ter opslag van faeces.

De arteriële vaatvoorziening van het abdominale deel van de tractus digestivus gaat via de drie takken van de abdominale aorta: de truncus coeliacus, de a. mesenterica superior en de a. mesenterica inferior. De veneuze drainage gaat grotendeels via de v.portae, die wordt gevormd uit de v. mesenterica superior en de v. splenica. Het vervoert bloed naar de lever.

De oesophagus

De oesophagus is een gespierde buis, met een lengte van zo’n 25cm en een diameter van 2cm. De oesophagus kent drie constricties op plekken waar andere structuren impressies veroorzaken: de cervicale sfincter daar waar de farynx overgaat in de oesophagus. De thoracale constrictie bevindt zich ter hoogte van de kruising met de arcus aortae en ter hoogte van de kruising met de linker hoofdbronchus. De diafragma sfincter daar waar de oesophagus door de hiatus diafragmaticus gaat, is een functionele sfincter die reflux vanuit de maag tegengaat.

De oesophagus bestaat uit een buitenste longitudinale spierlaag en een interne circulaire laag. Het proximale 1/3^e deel van de externe laag bestaat uit dwarsgestreept spierweefsel, het distale 1/3^e deel bestaat uit glad spierweefsel en het middelste deel bestaat uit een combinatie van beide. De oesophagus volgt in zijn verloop de curve van de wervelkolom, gaat door het diafragma en loopt daarna nog een centimeter door om uit te komen bij de cardiale orifice. Voedsel passeert de oesophagus snel door invloed van de spieren en de zwaartekracht. Op de overgang van oesophagus naar de maag ziet men endoscopisch de zogenaamde Z-lijn: de abrupte overgang van het oesophagus epitheel in de maagmucosa. Het abdominale deel van de oesophagus is bedekt met peritoneum van de bursa omentalis.

De arteriële vaatvoorziening is door de a. gastrica sinistra (een tak van de truncus coeliacus) en de a. phrenica inferior sinistra. De veneuze drainage is door de oesophagus venen naar de v. azygos en via de v. gastrica sinistra naar de v.portae. De lymfedrainage van de abdominale oesophagus is naar de lymfeklieren die zich in de kleine maagcurvatuur bevinden. De oesophagus wordt geïnnerveerd door de n. vagus

De maag

De maag is gespecialiseerd in accumulatie van ingenomen voedsel, dat chemisch en mechanisch door de maag wordt voorbereid op vertering door het duodenum. Het mixt het voedsel en dient als een reservoir. De maag bestaat uit vier delen. Het deel om de cardiale orifice heet het pars cardiaca en hier komt het voedsel de maag binnen. Het meest craniale deel van de maag heet de fundus gastricus. Het kan gedilateerd zijn door gas, voedsel en vloeistof. Het grote, breedste middenstuk van de maag heet het corpus gastricus. Onder het corpus ligt het pars pylorica, bestaande uit het bredere craniale antrum pyloricum en het smallere caudale deel, de canalis pyloricus. Tot slot is er de pylorus, de sfincter tussen de maag en het duodenum. Maagperistaltiek duwt periodiek de pylorus open om chymus in het duodenum te brengen. De maag heeft ook twee curvaturen: de rechter concave rand van de maag is de curvatura minor, de onderste convexe rand is de curvatura major. Door het verschil in grootte tussen de twee bochten heeft de maag bij de meeste mensen een J-vorm.

De maagmucosa heeft een roodbruine kleur, op het roze deel rond de pylorus na. De maag bestaat uit drie spierlagen: het stratum longitudinale, het stratum circulaire en de fibriae oblique. Bij contracties ontstaan rugae (vouwen). De maag is bedekt met peritoneum. De maag ligt aan de bovenzijde tegen het diafragma en de linkerleverlob aan, aan de achterkant tegen de pancreas en de bursa omentales en aan de onderkant tegen het colon transversum. In staande positie ligt de maag van boven naar beneden tegen het diafragma, de milt, de linkernier en bijnier, de a. splenica, de pancreas en het mesocolon transversum.

De rijke arteriële vaatvoorziening van de maag is vanuit de truncus coeliacus-takken: de a.gastrica sinistra en dextra langs de kleine curvatuur en de a. gastro-omentalis langs de grote curvatuur. De veneuze afvloed is via de v. gastrica sinistra en dextra naar de v.portae en naar de v. splenica. De lymfevaten van de maag lopen langs de arteriën. De lymfeknopen liggen in de curvaturen. De innervatie van de maag wordt verzorgd door de n. vagus.

De dikke darm

De dikke darm is het laatste deel van de tractus digestivus en het bestaat uit het caecum, de appendix, het colon ascendens, transversus en descendens, het rectum en de canalis analis. De functie van de dikke darm is waterresorptie en opslag van faeces. De dikke darm heeft een aantal kenmerkende onderdelen:

• Appendices omentales: vetuitstulpingen die zich verspreid over het darmoppervlak bevinden

• Teniae coli: drie longitudinale spierbundels, die vanaf de appendix naar de sigmoid-rectumovergang lopen.

• Haustrae coli: bolvormige sacculaties van de darmwand, die het gevolg zijn van de tonische activiteit van de teniae.

Het eerste deel van de dikke darm is een blindeindigende zak genaamd het caecum. Het caecum ligt in de rechter fossa iliaca. Het caecum is vrijwel helemaal omgeven door peritoneum, maar het heeft geen eigen mesenterium. De overgang van de dunne darm naar het caecum heet de papilla ilealis. Daaronder bevindt zich de opening naar de appendix vermiformis, die wel voorzien is van een eigen mesenterium: de mesoappendix. De arteriële vaatvoorziening naar het caecum geschiedt vanuit de ileocolische tak en de vaatvoorziening naar de appendix gaat vanuit de appendiculaire tak van de a. mesenterica superior. De veneuze afvloed van beide delen is via de ileocolische tak van de v. mesenterica superior. De lymfedrainage is naar lymfeknopen in de mesoappendix en naar de ileocolische lymfeklieren, naast de gelijknamige arterietak.

Het colon bestaat achtereenvolgens uit het colon ascendens, colon transversus, colon descendens en het colon sigmoideum. Tussen het colon ascendens en het colon transversus ligt de de flexura coli dextra (hepatica) en tussen het colon transversus en colon descendens ligt de hoger gelegen flexura coli sinistra (splenica).

Het colon ascendens is smaller dan het caecum en ligt retroperitoneaal. De arteriële vaatvoorziening van het colon ascendens en de rechter flexuur geschiedt door takken van de a. mesenterica superior, te weten de ileocolische tak en de rechter colische tak. De veneuze vaatvoorziening is door takken die naar de v. mesenterica superior lopen. De lymfedrainage is naar de epicolische en paracolische lymfeklieren. Innervatie vindt plaats vanuit de bovenste zenuwplexus van het mesenterium.

Het colon transversum is het derde, langste en meest mobiele deel van de dikke darm en heeft een mesenterium: het mesocolon transversum. De arteriële vaatvoorziening is door een tak van de a. mesenterica superior. De veneuze vaatvoorziening is via v. mesenterica superior. De lymfedrainage gaat naar de middelste colon-lymfeklieren. De innervatie van het colon transversum gaat eveneens vanuit de bovenste mesentericale plexus.

Het colon descendens ligt secundair retroperitoneaal tussen de linker flexuur en de linker fossa ilaca. Het sigmoid verbindt het colon descendens met het rectum. Het sigmoid ligt in een mesenterium: het mesocolon sigmoideum. De arteriële vaatvoorziening van het colon descendens en het sigmoid is door de aa. sigmoidei, die aftakken van de a. mesenterica inferior. De v.mesenterica inferior is de vene die zorgt voor de afvoer van het bloed. De lymfedrainage is naar de intermediaire colonlymfeklieren, die zich langs de linker a. colica bevinden (een aftakking van de a. mesenterica inferior).

Het rectum (terminale deel) is het vervolg van het colon descendens en het bevindt zich retro/subperitoneaal om uiteindelijk over te gaan in de canalis analis.

Lever-, galweg- en pancreastumoren

Aandoeningen van de lever, galwegen en de pancreas (hepato-pancreato-biliaire gebied) hebben vaak met elkaar van doen. Dat heeft te maken met het verloop van de ductus choledochus door het caput pancreaticus en de gezamenlijke uitmonding met de ductus pancreaticus in de papil van Vater. Kanker in de verschillende organen van het hepato-pancreato-biliaire gebied tonen veel overeenkomsten in symptomatologie, diagnostiek en behandeling.

Zie afbeelding 9

Levertumoren

Maligne tumoren van de lever kunnen worden onderverdeeld in primaire en secundaire tumoren (metastasen). De oorsprong van deze neoplasmata kan epitheliaal, mesenchymaal of een combinatie van beide zijn. In de Westerse wereld zijn de secundaire tumoren, vooral metastasen van gastro-intestinale tumoren, de meest voorkomende maligne levertumoren.

Primaire levertumoren

De meest voorkomende primaire maligniteit van de lever is het hepatocellulaire carcinoom (HCC) (van alle primaire levertumoren is 90-95% een HCC). Het HCC heeft een zeer hoge prevalentie (10 tot 20%) in Zuidoost Azië en Afrika. De reden hiervoor is het vaker voorkomen van chronische hepatitis. HCC komt vooral voor rond de 60 jaar en vaker bij mannen. Predisponerend voor het HCC zijn hepatitis B- en C-infecties en levercirrose. Overige risicofactoren zijn een aantal zeldzame stofwisselingsziekten die cirrose kunnen veroorzaken of overmatige alcoholconsumptie dat levercirrose kan veroorzaken. Levercirrose kan dan ook als premaligne worden beschouwd, ongeacht de oorzaak hiervan.

Histopathologisch bestaat het HCC uit een maligne celproliferatie van cellen die zowel cytologisch als architectureel lijken op hepatocyten. De tumorcellen liggen in een trabeculair (sponsachtig) patroon van zo’n 2 tot 5 cellagen dik en worden afgescheiden van de sinusoïden (met bloed gevulde ruimten) door endotheelcellen. Macroscopisch gaat het om een zachte, bloederige en vaak necrotische tumor. De tumor wordt volledig gevoed door takken van de a. hepatica. Het fibrolammelaire hepatocellulaire carcinoom is een zeldzame soort HCC, vooral voorkomend bij jonge mensen en is niet gelinkt aan cirrose en chronische hepatitis.

De patiënt heeft aanvankelijk weinig klachten. Als de tumor groter wordt, kunnen pijnklachten en een vol gevoel optreden. Soms presenteert een patiënt zich voornamelijk met klachten van chronisch leverlijden. In latere HCC-stadia kunnen ascites en dyspneu ontstaan. Complicaties die kunnen optreden bij het levercarcinoom zijn oesofagusvaricesbloedingen, intra-abdominale bloedingen door een spontane tumorruptuur, trombose van de v.porta, icterus en koorts.

Bij het stellen van de diagnose HCC speelt naast het lichamelijk onderzoek ook de echografie, CT, MRI en het bepalen van AFP een belangrijke rol. Het AFP is een tumormerkstof met hoge specificiteit en in 60% van de HCC-gevallen is deze verhoogd. Bij twijfel aan de diagnose kan een dunnenaaldbiopsie worden gedaan om materiaal van de tumor te verkrijgen voor histologisch onderzoek. Dit wordt slechts zelden gedaan, omdat de kans op het uitlokken van metastasen aanwezig is.

De enige in opzet curatieve therapie bij het hepatocellulair carcinoom is leverresectie of totale hepatectomie in combinatie met levertransplantatie. De keuze voor resectie of transplantatie hangt af van de grootte en het aantal tumoren, de locatie (centraal of perifeer) en de mate en etiologie van eventuele cirrose. De mortaliteit en de morbiditeit van leverresecties zijn hoog, omdat de restlever terkort kan schieten. Patiënten moeten dan ook zorgvuldig worden geselecteerd. Progressieve verslechtering van de leverfunctie is een ernstige complicatie na leverresectie bij patiënten met cirrose.

Wanneer bij een resectie wordt vermoed dat de restlever te klein zal zijn, dan kan preoperatief door embolisatie van de v.portae-tak aan de tumorzijde hypertrofie van de contralaterale restkant uitgelokt worden, met daarmee een toegenomen functie van de toekomstige lever. Ook kan gedeeltelijke leverresectie worden gecombineerd met lokaalablatieve methoden (radiofrequente thermoablatie), zodat meer leverparenchym gespaard blijft.
Het voordeel van transplantatie is dat met de tumor ook het onderliggende lijden, namelijk de cirrose, wordt verwijderd, zodat de kans op het ontstaan van een nieuw HCC beperkt wordt. Tot voor kort bestond er geen plaats voor systemische therapie, maar recent is aangetoond dat dit toch de overleving significant verbetert.

Wanneer resectie niet mogelijk is, kan lokale therapie worden toegepast. Een lokaal ablatieve methode is percutane echogeleide ethanolinjectie (PEI). Ook cryotherapie en radioactieve thermoablatie is hier een voorbeeld van. Daarnaast kan TACE (transkatheter-arteriële chemo-embolisatie) worden toegeppast, waarbij selectief via de a. hepatica een chemotherapeuticum worden ingebracht, waardoor de tumor wordt gedevasculariseerd.

Bij HCC kan bij bepaalde patiënten systemische behandeling met sorafenib de overleving verlengen.

De prognose is afhankelijk van de uitgebreidheid van de tumor ten tijde van het stellen van de diagnose en wordt mede bepaald door de ernst van de onderliggende levercirrose. De prognose op lange termijn na resectie is het beste wanneer de diameter van de tumor kleiner is dan 5 cm en wanneer er sprake is van een solitaire tumor, met kapselformatie om de tumor heen en zonder tumortrombus in v. portae en vv. hepatica. De overleving na transplantatie is vergelijkbaar. Vooral in cirrotische levers is de kans op recidieven hoog, waardoor regelmatig gecontroleert moet worden.

Afbeelding 10

Levermetastasen

Levermetastasen zijn in de Westerse wereld de meest voorkomende maligniteiten van de lever. De lever is na de lokale lymfeklierstations de populairste plek voor metastasen. De primaire tumor bevindt zich vaak in het colon, de maag, de pancreas, de mamma of de long. Therapeutische mogelijkheden zijn over het algemeen beperkt (behalve bij tumoren uit het colon, rectum en van neuro-endocriene oorsprong, hierbij biedt radicale resectie van de metastasen in combinatie met verwijdering van de tumor nog kans op curatie).

Patiënten met levermetastasen van een coloncarcinoom hebben aanvankelijk geen klachten. De diagnose levermetastase wordt vaak gesteld naar aanleiding van echografie, tijdens een operatie of door middel van follow-up CEA. Daarnaast kent PET een hoge sensitiviteit voor het opsporen van levermetastasen en eventuele extrahepatische metastasen. Voor het bepalen van de resectabiliteit is aanvullend onderzoek met CT of MRI gewenst.

In het geval van primaire colorectale of neuro-endocriene tumoren kan chirurgie curatief zijn. Een patiënt moet voor de operatie van een colorectale metastase in de lever in goede conditie zijn en mag geen extrahepatische metastasen hebben (met uitzondering van longmetastasen). Daarnaast moeten alle laesies te elimineren zijn met een resectiemarge van > 0,5 cm en moeten er twee tot drie leversegmenten behouden blijven. Wanneer de tumor te groot is kan in eerste instantie neo-adjuvante chemotherapie worden ingezet. Daarnaast kan het gezonde leverweefsel vergoot worden door pre-operatieve embolisatie van de takken van de vena portae die op het tumorgebied draineren. Hierdoor wordt het tumorgebied, dat verwijderd zal worden, atrofisch. Tegelijk zal er compensatoire regeneratie van de niet-geëmboliseerde levergebieden optreden, waardoor deze in volume toenmen.

De operatie bestaat uit partiële leverresectie, eventueel gecombineerd met lokaal ablatieve methoden zoals cryotherapie of radiofrequente thermoblastie. De 5jaarsoverleving bij levermetastasen na de behandeling met ressectie is 25-40%.

Patiënten die niet kunnen worden geopereerd, kunnen worden behandeld met chemotherapie. Een deel van patiënten zal hierdoor later alsnog geopereerd kunnen worden, omdat de tumoren verkleinen. De prognose van patiënten met een blijvend niet-resectabele tumor is slecht met een mediane overleving van minder dan een jaar.

Partiële leverresecties

De lever kan worden verdeeld in 8 functionele segmenten (S1-S8) die allemaal een eigen arteriële en portale aanvoer en een eigen afvoerende galgang hebben. Dankzij overcapaciteit en het regeneratieve vermogen van de lever kan tot 70% ervan verwijderd worden. De volgende operaties kunnen worden uitgevoerd: hemihepatectomie links (S2 t/m S4), extended hemihepatectomie links (S2-S5 en S8), hemihepatectomie rechts (S5-S8) en extended hemihepatectomie rechts (S4-S8).

Galblaascarcinomen

De meest voorkomende maligniteit van de galwegen is het adenocarcinoom van de galblaas. De incidentie toont een geografische variatie. De oorzaak is onbekend maar er wordt een verband vermoed met een abnormale verbinding tussen de galwegen en de ductus pancreaticus, maagresecties in verband met een ulcus, een porseleingalblaas, galblaasstenen en galblaaspoliepen.

In een vroeg stadium zijn er geen of zeer atypische klachten. Vroege tumoren worden dan ook vaak bij toeval gevonden tijdens operaties wegens steenlijden. Driekwart van de patiënten met een galblaascarcinoom wordt openomen met klachten van pijn in de rechterbovenbuik, een kleiner deel wordt opgenomen met klachten van algehele malaise en icterus (geelzucht) en heeft bij opname een obstructie van de galwegen die meestal het gevolg is van uitbreiding en lokale doorgroei van de tumor of lymfekliermetastasen. Ongeveer de helft van de patiënten wordt geopereerd onder verdenking van een cholecystitis acuta.

Bij de diagnostiek speelt echografie een belangrijke rol, vooral als er sprake is van een obstructie-icterus. Met CT kan de uitgebreidheid van de tumor bekeken worden. Voor de stadiumindeling wordt de TNM-classificatie gebruikt.

T1 tumor beperkt tot de lamina propria of de muscularis

T2 tumor groeit tot in het perimusculair bindweefsel, geen uitbreiding buiten de serosa of in de lever

T3 tumor groeit door de serosa of in de lever <2 cm (of ander omliggend orgaan)

T4 tumor groeit in de lever > 2 cm en/of ingroei in meerdere organen.

De behandeling is afhankelijk van het stadium. Als de tumor beperkt blijft tot de galblaaswand (T1) is cholecystectomie de behandeling van eerste keuze. Tumoren in een verder gevorderd stadium (T2- en T3-tumoren) kunnen behandeld worden met uitgebreidere resectie (cholescystectomie), waarbij naast de galblaas ook de ductus hepatocholedochus, leversegmenten 4 en 5 en het lig. hepatoduodenale (bevat de lokale lymfeklieren) worden verwijderd. T4 tumoren waarbij de tumor in de omgeving is uitgebreid, worden beschouwd als niet curatief te behandelen. Palliatie bestaat in dat geval uit het plaatsen van een endoprothese bij obstructie. Als er ingroei in het duodenum heeft plaatsgevonden, kan er gastro-enterostomie worden gedaan.

De belangrijkste prognostische factor voor de overlevingsduur is het stadium van de ziekte. In een vroeg stadium (T1 en T2) waarbij de tumor radicaal verwijderd is, bedraagt de 5jaarsoverleving 55-100%. In andere stadia is de prognose somber en daalt tot 1-5%.

Profylactische cholecystectomie wordt gedaan bij mensen met een porseleingalblaas (gecalcificeerde galblaas). Het risico dat zij een galblaascarcinoom ontwikkelen is vrij hoog en weegt op tegen het morbiditeitsriscio na de operatie.

Galwegcarcinomen

Carcinomen van de galwegen zijn zeldzaam en kunnen voorkomen in de lever (cholangiocellulair cholangicarcinoom), in de leverhilus (proximaal cholangiocarcinoom, klatskin-tumoren) en in de ductus hepatocholedochus (mid- en distaal cholangiocarcinoom). Er zijn verschillende typen: het papillaire type, nodulaire scleroserende type en het diffuus stricturerende type. Dit laatste type wordt vooral gevonden in de meest proximale delen van de galwegen, op de plaats waar de linker en rechter ductus hepaticus samenkomen. Deze plaats is slecht de behandelen. De meeste patiënten overlijden binnen 6 maanden tot een jaar na het stellen van de diagnose ten gevolge van icterus, cholangitis of leverfalen als gevolg van de galwegobstructie. Bekende risicofactoren voor een cholangiocarcinoom zijn primaire scleroserende cholangitis, choledochuscytsen en bepaalde parasitaire infecties.

De tumor kan lang zonder symptomen zijn. Het eerste symptoom is vaak een pijnloze obstructie-icterus, hoewel de associatie met galstenen niet zeldzaam is. Bij lichamelijk onderzoek worden naast de icterus meestal geen andere afwijkingen gevonden.

De diagnostiek bij proximale galwegcarcinomen (klatskin), het meest voorkomende galwegcarcinoom, is met behulp van echo. Hierbij kan de proximale uitbreiding van de tumor in de intrahepatische galwegen worden beoordeeld en tevens kunnen eventuele levermetastasen worden aangetoond. Met dopplerecho kan uitbreiding van de tumor in de a. hepatica en de v.portae beoordeeld worden. Met CT kijk je naar verdere uitbreiding en met MRCP kun je de uitbreiding in de proximale galwegen zien. Na de diagnostiek worden de tumoren gestadieerd. De stadiering gaat via Bismuth-Corlette. Hierbij worden de volgende stadia onderscheiden:

• Type I: tumor juist distaal van de samenkomst van de rechter en linker ductus hepaticus

• Type II: tumor reikt voorbij deze samenkomst tot in de linker en rechter ductus hepaticus

• Type III: doorgroei van de tumor tot in de tweede segmentale splitsing van de linker of rechter ductus hepaticus in de lever

• Type IV: doorgroei van de tumor tot in de tweede segmentale splitsing van de linker en rechter ductus hepaticus in de lever

Voordat de diagnostiek wordt uitgebreid met endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP) of percutane transhepatische cholangiografie (PTC), moet een behandelplan worden opgesteld. Tijdens ERCP kan een biopt van de tumor genomen worden.

De behandeling bij tumoren van type I en type II is lokale resectie met een deel van de leversegmenten 1 en 4. Type III tumoren worden behandeld met resectie van de galwegconfluens en een hemihepatectomie met meenemen van segment 1. Als resectie niet mogelijk is, bijvoorbeeld bij tumoren van type IV, kan er palliatief een metalen endoprothese geplaatst worden. De mediane overleving na palliatieve ingrepen bedraagt zes tot twaalf maanden. Na in opzet curatieve therapie is een langere overleving beschreven, die door postoperatieve radiotherapie gunstig kan worden beïnvloed. De proximale galwegcarcinomen geven een 5jaarsoverleving van 20-40%.

Periampullaire- en pancreascarcinomen

Maligniteiten van de papil van Vater en de omliggende structuren worden door hun overeenkomsten meestal als een groep beschouwd samen met een carcinoom van de pancreaskop. Een periampullair adenocarcinoom is een adenocarcinoom uitgaande van de papil van Vater, de distale ductus choledochus of het duodenum. Pancreas(kop)carcinomen en carcinomen van het periumpullaire gebied zijn veruit de meest voorkomende carcinomen in het hepato-pancreato-biliaire gebied en pancreaskoptumoren zijn na carcinomen van het colon, rectum en maag de frequentst voorkomende gastro-intestinale tumoren is Nederland. De meeste zijn van het type ductaal adenocarcinoom. De etiologie van het pancreascarcinoom is voor het grootste deel niet bekend. Er is een aantal chromosomale afwijkingen aangetoond die deels familiair zijn. Er bestaat mogelijk een verband met carcinogenen en chronische pancreatitis. Exogene factoren zoals roken en koffie spelen mogelijk ook een rol.

De symptomen, bij carcinomen van de pancreaskop en periampullaire carcinomen, ontstaan door obstructie van de ductus choledochus, van de ductus pancreaticus of van het duodenum en zijn pijnloze icterus, gewichtsverlies en het teken van Courvoisier (de galblaas is palpabel bij obstructie-icterus). In sommige gevallen is insufficiëntie van exocriene en endocriene pancreasfuncties een begeleidend verschijnsel. Carcinomen van het corpus en van de staart leiden meestal tot andere symptomen en geven pas obstructieverschijnselen in een veel later stadium. Bij deze tumoren staan algehele malaise en pijn door ingroei op de voorgrond. Pas in een heel laat stadium geven pancreas- en periampullaire tumoren obstructie van de tracus digestivus.

De eerste fase van diagnostiek bestaat uit een echo, gevolgd door spiraal-CT, endo-echografie, MRI, ERCP, PTC of diagnostische laparoscopie. Er wordt geen biopt genomen in verband met de kans op het uitlokken van metastasen als er wordt verwacht dat curatie nog mogelijk is. De stadiering is vooral afhankelijk van het al dan niet ingroeien van de tumor in vaten. Cytologisch of histologisch onderzoek is zinvol om neuro-endocriene tumoren uit te sluiten.

Afgezien van de algemeen geldende operatierisico’s zoals een hoge leeftijd en een slechte algemene conditie, speelt ook obstructie-icterus een rol. Als gevolg van stuwing in de lever functioneren de Kupffer-cellen slechter, waardoor de klaring van endotoxinen gestoord is. Er kan endotoxinemie optreden met als gevolg een verminderde afweer, slechtere wondgenezing en een toename van infecties en nierfunctiestoornissen.
De behandeling van pancreas- en periampullaire tumoren is een subtotale pancreatoduodenectomie (whipple-operatie). Hierbij wordt tegenwoordig vaak de pylorus gespaard, omdat dit minder langere termijn complicaties geeft. Bij de operatie wordt een verbinding gemaakt tussen de rest-pancreas. Lekkage van de anastomose is erg gevaarlijk. Vanwege deze gevaren wordt de operatie alleen uitgevoerd, wanneer er kans is op curatie (niet in palliatieve setting).

Als tijdens de behandeling blijkt dat curatie niet meer mogelijk is, kan er een palliatieve biliodigestieve anastomose en/of een preventieve gastro-enterostomie (de kans op duodenum-obstructie is immers groot) aangelegd worden. vaak leven patiënten nog 9 maanden.

De keuze van palliatie, endoprothese of biliodigestive bypass, is vooral afhankelijk van de algemene conditie en de overlevingsverwachting. Andere palliatieve maatregelen zijn blokkade van de plexus coeliacus, omdat ingroei hierin veel pijn veroorzaakt.

Ook kan chemotherapie in palliatieve setting overwogen worden bij gemetastaseerd of lokaal gevorderde pancreascarcinomen. Dit uit zich in een betere kwaliteit van leven en minder klachten. Tegenwoordig is ook aangetoond dat adjuvante chemotherapie na chirurgische behandeling een overlevingsvoordeel oplevert. Adjuvante chemotherapie als standaardbehandeling worden beschouwd.

De 5jaarsoverleving is afhankelijk van de lokalisatie van de maligniteit: 6-50% bij een papil van Vatercarcinoom, 0-33% bij een carcinoom in de distale ductus choledochus en 7-41% bij een duodenumcarcinoom.
 

Het oesophaguscarcinoom

De diagnose òesophaguscarcinoom wordt gesteld door middel van oesophagoscopie met biopsie. Waarna het ziektestadium met endoscopische ultrasonografie en zo nodig met een aspiratiebiopt van de lymfeklieren, een CT van thorax/abdomen en een uitwendige echografie van de hals kan worden vastgesteld. Er wordt dan een behandelplan opgesteld. Curatieve behandeling bestaat uit een slokdarmresectie, eventueel in combinatie met neoadjuvante therapie. De meest gebruikte palliatieve behandeling bestaat uit het plaatsen van een zelf-ontplooiende stent of radiotherapie. Elke patiënt dient door een multidisciplinair team te worden behandeld.

In Nederland is de incidentie van het oesophaguscarcinoom nog steeds relatief laag: het komt bij mannen 13 per 100.000 voor en bij vrouwen 3,8 per 100.000. De diagnose wordt voornamelijk gesteldbij mannen tussen de 60-80 jaar. Het aantal adenocarcinomen ten opzichte van het aantal plaveiselcelcarcinomen is sterk toegenomen de laatste jaren en wordt vooral gezien bij mannen tussen de 50-75 jaar. Ook de incidentie van de Barrett-oesophagus is toegenomen, wat een samenhang met adenocarcinomen waarschijnlijk maakt.

Risicofactoren

Onderzoek heeft aangetoond dat de twee belangrijkste risicofactoren voor de ontwikkeling van een plaveiselcelcarcinoom overmatig alcohol- en tabaksgebruik zijn. Daarnaast kunnen voedingsfactoren een belangrijke invloed hebben. Voorbeelden hiervan zijn nitrosamiden en deficiënties aan vitamine A, B, C en D. Carotenoïden, vitamine C, vitamine E en calciumsupplementen lijken echter een beschermend effect te hebben, net zoals het regelmatig gebruiken van acetylsalicylzuur en andere NSAIDs. Ook een infectie met Helicobacter pylori zou een beschermend effect hebben op het ontstaan van een adenocarcinoom. Andere bekende risicofactoren zijn caustische slokdarmverbranding, radiotherapie op de slokdarm, achalasie, oesofagiale webben en het Plummer-Vinson-syndroom.

Chronische gastro-intestinale reflux en het hiermee samenhangende ontstaan van een Barrett-slokdarm zijn de belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van een adenocarcinoom in de slokdarm. Hoe vaker, ernstiger en langduriger de klachten van de reflux, des te groter is de kans op het ontstaan van een adenocarcinoom. Daarnaast bestaat er een lineair verband tussen obesitas en het risico op de ontwikkeling van een adenocarcinoom. Een voor de hand liggende verklaring is dat mensen met obesitas vaker last hebben van reflux, maar obesitas is daarnaast ook een onafhankelijke risicofactor voor het ontstaan van slokdarmkanker.

Chronische reflux in de slokdarm kan leiden tot een ontsteking en bij sommige vormen tot de vorming van Barrett-epitheel. Een Barrett-oesophagus is dus een verworven aandoening van de distale oesophagus. Het plaveiselepitheel is hierbij vervangen voor metaplastisch cilinderepitheel (Barrett-epitheel). Dit metaplastisch cilinderepitgeel kan maligne ontaarden door overgang naar laaggradig en vervolgens hooggradig dysplasie. De kans op het ontstaan van een adenocarcinoom is sterk verhoogd en daarom worden alle personen met een Barrett-slokdarm regelmatig endoscopisch gecontroleerd om maligne ontaarding in een vroeg stadium te kunnen ontdekken en daardoor de kans op curatie te vergroten.

Klinische verschijnselen en diagnostisch proces

Het carcinoom van de slokdarm presenteert zich met klachten van belemmerde voedselpassage (dysfagie). Andere symptomen zijn retrosternale pijn, pijn bij het eten (odynofagie) en hikken. Het komt vaak voor dat een asymptomatisch slokdarmcarcinoom wordt ontdekt door de aanwezigheid van anemie of een klinisch manifeste bloeding. Als er verdenking bestaat op een slokdarmcarcinoom wordt er een flexibele endoscopie verricht. Hierbij kan er ook weefsel worden verkregen voor histologisch onderzoek. In veel gevallen is dit voldoende om de diagnose te stellen bij patiënten met passageklachten, omdat er dan veelal een zichtbare tumormassa aanwezig is.

Classificatie en stadiering

De slokdarm en daarmee ook de tumoren van de slokdarm worden ingedeeld in drie anatomische segmenten:

• Cervicale slokdarm: loopt van de distale rand van het cricoïd tot de proximale rand van het manubrium sterni (ook wel de incisura jugularis sterni genoemd)

• Bovenste thoracale slokdarm: loopt van het de incisura jugularis sterni tot aan de tracheabifurcatie.

• Onderste thoracale slokdarm: loopt van de tracheale bifurcatie tot de gastro-oesofageale overgang.

Nadat de diagnose oesophaguscarcinoom is gesteld, moet het TNM-stadium van de tumor bepaald wordenom de juiste behandeling voor te stellen. De T en N kunnen het best vastgesteld worden aan de hand van een EUS (endoscopische ultrasonografie). Dit is betrouwebaarder dan een CT. In tegenstelling tot met CT, kan met EUS meer in detail het echogene aspect, de vorm en begrenzing van de tumor worden beoordeeld. Het door EUS aangetoonde stadium correleert sterk met de prognose en wordt dus meegenomen bij de beslissing om de patiënt wel of niet te laten opereren. T4 tumoren, met ingroei in aangrenzende organen, kan niet meer behandeld worden met primaire chirurgische behandeling. T1 tumoren kunnen behandeld worden met een lokale endoscopische mucosectomie of ablatie.

Tijdens het EUS onderzoek kunnen cytologische puncties van verdachte lymfeklieren worden genomen. Het M stadium wordt bepaald door een CT van de thorax en abdomen en een uitwendige echografie van de hals. De meest voorkomende metastasen zitten in de lever en in de supraclaviculaire en truncus coeliacus lymfeklieren. Lymfkier metastasen kunnen worden bevestigd door middel van cytologisch onderzoek van dunnenaald aspiratie. De laatste jaren wordt er ook steeds meer gebruik gemaakt van FDG-PET om metastasen aan te tonen.

Groei en eventuele metastasen vanuit een slokdarmcarcinoom kunnen op drie manieren plaatsvinden:

• Lokale verspreiding: dit kan naar alle richtingen (mediastinale structuren: trachea, n. laryngeus recurrens, aorta, pericard, pleura/long en hiatus oesophagei.

• Lymfatische uitbreiding: de slokdarm bevat een dicht netwerk van submucosale lymfevaten, hierdoor kunnen uitzaaiingen gemakkelijk en vroegtijdig naar de lymfeklieren gaan. Ook kunnen metastasen van cervicale of abdominale lymfeklieren worden aangetast.

• Hematogene verspreiding: gaat naar lever, longen, botten en bijnieren.

Prognostische factoren

De prognostische factoren kunnen worden verdeeld in klinische, chirurgische, pathologische en genetische factoren. De belangrijkste klinische factor is de mate van gewichtsverlies preoperatief. Leeftijd en geslacht lijken minder van belang. De belangrijkste prognostische factor is echter het TNM-stadium van de tumor: het aantal positieve klieren gedeeld door het aantal verwijderde klieren, de aanwezigheid/afwezigheid van extracapsulaire groei in een klier en micrometastasen zijn hierbij belangrijk. De respons van de tumor op de ingestelde behandeling is tevens van belang.

Therapie

Het voorloperstadium van slokdarmkanker is het Barrett-epitheel. Dit kan met radiofrequente ablatie of fotodynamische therapie endoscopisch worden verwijderd.

Bij een invasieve tumor die beperkt is tot de mucosa is een lokale resectie van de tumor gerechtvaardigd, omdat de kans op locoregionale lymfekliermetastasen erg klein is en de slokdarmresectie met uitgebreide lymfeklierdissectie gepaard gaat met een kans op mortaliteit die meestal groter is dan de kans op kliermetastasen. Het verwijderde weefsel wordt onderzocht: of de tumor werkelijk niet de submucosa inviltreert en of de snijvlakken vrij zijn. Als dit het geval is, kan de behandeling is curatief worden beschouwd. Eventueel wordt aanvullende behandeling van de resterende Barrett-slokdarm gegeven.

De behandeling van tumoren die niet tot de mucosa beperkt zijn, is over het algemeen chirurgie. Hierbij wordt vaak de maag gebruikt voor herstel van de continuïteit. De operatie van het oesophaguscarcinoom is erg ingrijpend en de resultaten zijn vaak teleurstellend. Er zijn verschillende mogelijkheden voor resectie:

• Transhiatale oesophagusresectie: hierbij wordt de oesophagus zonder thoracotomie (openmaken van de borstkas) verwijderd. Er wordt een anastomose in de hals gemaakt tussen de oesophagus en het orgaan ter reconstructie. Er wordt lymfeklierdessectie toegepast in het mediastium tot de tracheabifurcatie

• Transthoracale oesophagusressectie met tweeveldslymfeklierdissectie: naast de ruime resectie van de primaire tumor worden ook de lymfeklieren in thorax en abdomen verwijderd. Dit geeft een verbetering van de overleving.

• Drieveldslymfeklierdissectie: dit gaat over lymfeklierdessectie in de thorax, abdomen en de hals. De omvang van de lymfeklierdissectie is dan controversieel.

• Minimaal invasieve technieken: slokdarmresectie via laparoscopie of thoracoscopie. Dit gaat gepaard met minder bloedverlies en minder pulmonale complicaties. Er wordt nog onderzoek naar gedaan.

De keuze van chirurgische benadering is afhankelijk van de chirurg en het team, de lokalisatie van de tumor, uitbreiding en eventueel aangedane lymfeklieren.

Bij meer dan de helft van de patiënten die een slokdarmresectie ondergaan, treden complicaties op zoals pulmonale complicaties, cardiale ritmestoornissen, myocardischemie en trombo-embolische complicaties.

De anastomose tussen de neo-oesophagus en de natieve oesophagus kan op twee plaatsen worden aangelegd: hoog-thoracaal en cervicaal. Er bestaat na de operatie een grotere kans op lekken van deze anastomose in de hals (vaker). Dit is erg gevaarlijk voor de patiënt, vooral wanneer dit zich in de thorax voordoet.

Voor de chirurgische behandeling van slokdarmcarcinomen geldt dat de mortaliteit daalt, wanneer het ziekenhuis meer ervaren is met de ingrepen.

Op dit moment is er nog niet een duidelijk onderzoek dat aantoont dat adjuvante therapie (radiotherapie en chemotherapie) bijdraagt aan het verbeteren van de levensverwachting. Ongeveer twee derde van de patiënten krijgt na de in opzet curatieve chirurgische operatie een locoregionaal recidief en/of metastasen op afstand.

Preoperatieve chemo- of chemoradiatie therapie kan worden gegeven om het tumorvolume te verkleinen, zodat de kans op radicale resectie wordt vergroot.

Een aantal patiënten met een in principe resectabel oesophaguscarcinoom komt niet in aanmerking voor een resectie vanwege comorbiditeit. Een groot deel van deze patiënten wordt behandeld met radiotherapie, soms in combinatie met chemotherapie. Het doel hiervan is langdurige controle van de tumor en palliatie van de symptomen. Soms is er zelfs sprake van curatie. Radiotherapie en chemotherapie worden veelal gelijktijdig gegeven.

T4-oesophaguscarcinomen breiden zich uit in aangrenzende structuren (grote luchtwegen, pleura, aorta). Als er geen fisteling aanwezig is kan chemoradiatie worden gegeven, zodat de tumor eventueel resectabel wordt.

Het grootste deel van de patiënten die gediagnosticeerd worden met een oesophaguscarcinoom komt niet meer in aanmerking voor een operatie (metastasen op afstand, doorgroei van de tumor in vitale structuren of een slechte cardiopulmonale conditie) en zal palliatief behandeld worden. Er zijn veel verschillende methoden om palliatief te behandelen. Deze worden onderverdeeld in endoscopisch en niet-endoscopisch. Zo kan er palliatieve chemotherapie worden gegeven, al dan niet in combinatie met radiotherapie. Bij een goede reactie verkleind de tumor, en kunnen passage klachten verminderen. Er kan een stent geplaatst worden en brachytherapie worden toegepast. Sinds 1990 worden hiervoor zelfontplooibare stents gebruikt.

Het maagcarcinoom

Het adenocarcinoom van de maag neemt bij de oorzaken van sterfte aan kanker de tweede plek in na longkanker: het is verantwoordelijk voor bijna 10% van alle nieuwe sterftegevallen aan kanker. De mortaliteit neemt echter de laatste jaren wat af. Dit is echter meer het gevolg van een afname van de incidentie en niet zo zeer door een verbetering van de behandelingsmogelijkheden. Veelal is de tumor al in een vergevorderd stadium op het moment dat de diagnose wordt gesteld. De belangrijkste behandeling is nog steeds resectie, waarbij de gemiddelde vijfjaarsoverleving 30% bedraagt.

Over het algemeen wordt met een maagkanker een adenocarcinoom van de maag bedoeld. In 90-95% van de gevallen betreft het namelijk een adenocarcinoom.

GIST (gastro-intestinale stromatumoren) nemen 1-2% in beslag van de maagtumoren en 60% van alle GIST tumoren bevindt zich in de maag. Ze groeien vaak langzaam, diep in het stroma en de submucosa van de maag (dit is meestal asymptomatisch) en kunnen uiteindelijk leiden tot ulceratie en bloeding. Er kan metastasering optreden naar lever en peritoneum. De primaire behandeling bestaat uit radicale chirurgie. De ziektevrije periode kan worden verlengd door adjuvante behandeling met imatinib.

Een MALT-lymfoom (mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel lymfoom) komt vaker voor en omvat 3-5% van alle maligne tumoren van de maag. Het gaat vrijwel altijd uit van de B-cellen. Bij laag maligne vormen kan een infectie met helicobacter pylori een rol spelen, behandeling van de infectie geeft dan regressie van de tumor. Voor andere patiënten zijn chemotherapie en bestraling de behandelingen die worden toegepast. Van chirurgie is geen sprake meer. Bij de laag maligne MALT-lymfomen speelt Helicobacter pylori meestal een rol en hierbij kan behandeling van de infectie leiden tot regressie van de tumor.

Adenocarcinoom van de maag

De rol van factoren in het dieet is complex bij het ontstaan van maagcarcinomen. Zo bestaan er bevorderende factoren zoals voeding met veel koolhydraten, zouten en nitraten en ook een relatief tekort aan vitaminen en fruit zijn hier voorbeelden van. Ook overgewicht en roken spelen waarschijnlijk een rol, omdat deze zorgen voor een predispositie voor gastro-oesofageale reflux. Risicopatiënten zijn patiënten met maagpoliepen, chronische atrofische gastritis en intestinale metaplasie. Dit laatste komt vaker voor bij patiënten die Helicobacter pylori positief zijn. Een infectie leidt namelijk tot een influx van ontstekingscellen en een toename van de celproliferatie. Daarnaast leidt de infectie tot een daling van de concentratie vitamine C in het maagsap, waardoor er meer kans bestaat op de vorming van carcinogene verbindingen en er een verhoogde activiteit van de reeds gevormde toxische zuurstofradicalen bestaat. Bij ongeveer 5-10% van de patiënten met maagkanker is er sprake van een erfelijke factor en in ruim een kwart hiervan bestaat er een autosomaal dominante overerving van een CDH1-mutatie. Hierdoor ontstaat er een stoornis in de functie van het eiwit E-cadherine (van belang voor de celadhesie).

Ondanks de verbeteringen van de diagnostische mogelijkheden is het ziekteproces bij de meerderheid van de patiënten ten tijde van het stellen van de diagnose al vergevorderd. Bij ongeveer 85% van de patiënten worden dan ook als lymfekliermetastasen gevonden en ongeveer 30% toont metastasen in de lever. In nederland is er geen screeningprogramma, omdat dit niet kosteneffectief is.

De symptomen van maagcarcinomen zijn niet specifiek: anorexie, maagpijn, zuurbranden, gewichtsverlies, passagestoornissen tot bloedingen. Bij aanhoudende klachten in de bovenbuik, in combinatie met vermagering, moet altijd gedacht worden aan een maagcarcinoom. Bij het lichamelijk onderzoek worden over het algemeen geen afwijkingen gevonden, tenzij de tumor al is gemetastaseerd. Dan kan een vergote lever, pathologische lymfeklieren en tumoren in de buik worden gevoeld. Wanneer er kans is op een maagtumor, moet gastroscopie worden verricht. Elke ulcus in de maag moet, ook als het biopt geen maligniteit vertoont, na zes weken opnieuw endoscopisch en via een biopt worden bekeken.

Er bestaan verschillende soorten therapie. Allereerst bestaat er de curatieve therapie:

• Met endoscopie kunnen vroegcarcinomen worden verwijderd (curatieve endoscopische mucosale ressectie). Een vroegcarcinoom wordt gedefinieerd als een een tumor beperkt tot de mucosa of submucosa (T1), ongeacht de status van de lymfeklieren. Dergelijke vroegcarcinomen worden in Nederland echter vrijwel niet gezien.

• Chirurgie: de voorkeursbehandeling van een maagcarcinoom is een operatieve verwijdering door een gedeeltelijke of totale maagresectie, met meenemen van ten minste de perigastrische lymfeklieren en het omentum majus. De uitgebreidheid van de resectie is gebaseerd op de lokalisatie en het stadium van de ziekte. Resectie is de enige mogelijkheid tot curatie. Na partiële resectie wordt de overgebleven organen met elkaar gekoppeld door Billroth I (gastroduodenumstomie) of Billroth II (gastrojejunumstomie). Na totale maagresectie wordt een verbinding gemaakt via een opgehaalde jejunumlis.
  Bij carcinomen in het middelste en proximale een derde deel van de maag wordt de gehele maag verwijderd in combinatie met verwijdering van het omentum en de lymfeklieren. Bij distale tumoren wordt een tweederderesectie uitgevoerd met meenemen van de nabij gelegen lymfeklieren. Een totale maagresectie wordt alleen uit noodzaak uitgevoerd en nooit als standaardbehandeling.

• Adjuvante behandeling: aangezien de slechte prognose na operatie vooral wordt bepaald door het grote aantal locoregionale recidieven, wordt er gezocht naar effectieve (neo)adjuvante behandelingen. Adjuvante chemotherapie of radiotherapie heeft tot op dit moment echter nog slechts een beperkt voordeel voor de overleving. De combinatie van beide is echter wel effectief. Neo-adjuvante chemotherapie geeft geen verbetering, maar kan wel leiden tot down-staging waardoor de kans op het bereiken van een radicale operatie vergroot. Postoperatieve chemoradiatie en perioperatieve chemotherapie hebben dan ook een toegevoegde waarde bij de in opzet curatieve behandeling van een operabel maagcarcinoom.

Zie afbeelding 11

Daarnaast bestaat er ook palliatieve therapie. Verschillende mogelijkheden hierbij zijn:

• Chirurgie: er kan een bypass worden aangelegd als de tumor irresectabel is of indien de algemene toestand van de patiënt geen grote operatie toelaat. Bij een beperktere levensverwachting kan endoscopisch een stent worden geplaatst, waardoor de obstructieklachten verminderen.

• Radiotherapie: Kan gedaan worden bij een bloedende tumor die bij operatie irresectabel bleek. Ter palliatie van lokale pijnklachten kan een gehypofractioneerde bestraling effectief zijn.

• Systemische therapie: Chemotherapie wordt standaard toegevoegd, omdat dit de eenjaarsoverleving doet toenemen met 30%. Bij ongeveer de helft van de patiënten treedt reductie van de klachten op en de mediane overleving wordt met ongeveer een half jaar verlengd. In de afgelopen 10 jaar is gebleken dat het maagcarcinoom gevoelig is voor nieuwe combinaties van cytostatica. Maagcarcinomen kunnen ook goed behandeld worden met doelgerichte therapie.

Als er in de follow-up een recidief wordt ontdekt, zal deze zelden curatief behandeld worden: een hernieuwde operatie is zelden curatief van aard. In uitzonderingen worden beperkte metastasen in de lever aangetroffen, waarbij resectie mogelijk is. De follow-up is gericht op de voedingsstatus en de symptomen van de patiënt.

De tumoren van de dunne en de dikke darm

Tumoren van de dunne darm

De dunne darm bestaat uit duodenum, jejunum en ileum, en ligt tussen de maag en het colon: twee plaatsen waar vaak kanker voorkomt. Kwaadaardige tumoren komen in de dunne darm weinig voor. Vooral de incidentie van het adenocarcinoom is laag en de meeste carcinomen zijn metastasen. Lymfomen, sarcomen en endocriene tumoren komen wel regelmatiger voor. Dunne darmkanker komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen en de gemiddelde leeftijd ligt rond de 60 jaar. Alleen de lymfomen komen op een gemiddeld jongere leeftijd voor. In principe heeft iedere histologie een eigen etiologie. Zo hebben adenocarcinomen in de dunne darm vrijwel altijd een direct aanwijsbare oorzaak zoals chronische ontstekingen (coeliakie of Crohn), status na operatie en genetische predispositie (FAP, HNPCC, juveniele polyposis, peutz-jeghers-syndroom). Risicofacotren voor het dunnedarm lymfoom zijn immunosupressie of chronische ontsteking.

Symptomen zijn buikpijn, darmobstructie, gewichtsverlies, bloedingen en diarree. Deze symptomen zijn niet specifiek, maar komen vaak voor. Veel patiënten presenteren zich met een acute buik ten gevolge van een grote bloeding, perforatie of obstructie. Bij lichamelijk onderzoek is de meest gebruikelijke bevinding een tumor bij palpatie van de buik. Dit wordt gevolgd door een opgezette buik door obstructie.

Als de tumor zich in het duodenum of het begin van het jejunum bevindt, kan de diagnose meestal endoscopisch worden vastgesteld. Naast de endoscopie is het ook mogelijk om een CT-scan te maken en biopten te nemen. Er bestaan geen specifieke laboratoriumafwijkingen. Het is belangrijk te weten of de patiënt in het verleden al behandeld is voor een maligniteit. Maar vaak wordt er tijdens een laparotomie pas echt ontdekt dat het een tumor is. Hierdoor kan chirurgie, naast het stellen van de diagnose, ook gebruikt worden voor het instellen van een curatieve of palliatieve behandeling.

De belangrijkste prognostische factor is of een resectie radicaal of irradicaal is. Bij sarcomen is het belangrijkste de mitose-index. De verschillende stadia zijn hieronder weergegeven:

• Stadium I: doorgroei tot in submucosa of muscularis propria.

• Stadium II: doorgroei door darmwand of in omliggende organen.

• Stadium III: aanwezigheid van regionale lymfekliermetastasen.

• Stadium IV: aanwezigheid van metastasen op afstand.

Adenocarcinoom

Dit is de meest voorkomende tumor van de dunne darm. 50% hiervan is gelegen in het duodenum en dan vooral in de periampullaire regio. Mensen met FAP hebben een zeer verhoogd risisco en moeten daarom regelmatig gecontroleerd worden. Zoals bij alle dunne darm tumoren treden de symptomen pas laat op en zijn deze gerelateerd aan de lokalisatie van de tumor. Zo kan men geelzucht en obstructie waarnemen. Op het moment van diagnose zijn de meeste tumoren al gemetastaseerd (lever, long, bot).

Dit carcinoom wordt operatief behandeld. Hierbij vindt een radicale resectie plaats. Lymfeklierverwijdering is niet nodig. De prognose is vooral afhankelijk van de mogelijkheid om een radicale resectie te verrichten en van de aanwezigheid van metastasen op afstand. De gemiddelde vijfjaarsoverleving is ongeveer 30%. De waarde van adjuvante chemotherapie is niet aangetoond en ook over de waarde hiervan bij metastasen is weinig bekend. Bestraling kan plaatsvinden voor het bestrijden van klachten zoals bloeding of pijn.

Carcinoïd

Deze tumor is over het algemeen een goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumor. De tumoren zijn neuro-ectodermaal van oorsprong en komen voort uit de enterochromaffiene cellen die een grote hoeveelheid biologisch actieve stoffen kunnen produceren. Vaak is deze tumor lang asymptomatisch. Bij uitzaaing naar de lever komt het carcinoïdsyndroom veel voor, gekenmerkt door flushes en diarree.
Om het de localisatie en uitgebreidheid van de ziekte te bepalen, wordt er gebruik gemaakt van CT, MRI, somatostatine-receptor scintigrafie of een PET-DOPA-scan. Na de appendix komt deze tumor het meeste voor in de dunne darm. Het komt vaak multipel voor, zodat de gehele dunne darm onderzocht moet worden. de prognose is vooral afhankelijk van de grootte van de tumor. Laesies kleiner dan 1 cm kunnen lokaal worden verwijderd. Wanneer er geen metastasen zijn is de 5jaars overleving 90%, met metastasen is dit nog 70%. Er is geen adjuvante behandeling bekend. Follow-uponderzoek is niet nodig bij een behandeld carcinoid, omdat recidieven nog tot zeer laat kunnen optreden en patiënten met een recidief zonder symptomen vrijwel nooit behandeld hoeven worden.

Sarcomen

Mesenchymale tumoren komen, net als op andere plaatsen in het mesoderm, ook in de dunne darm voor. Er bestaan de volgende soorten: leiomyosarcomen, schwannomen en gastro-intestinale stromaceltumoren (GIST). De meeste GIST tumoren zitten in de maag, maar 35% van deze tumoren bevindt zich in de dunne darm. Niet alle GIST tumoren zijn maligne. De meeste tumoren zijn gelegen in het jejunum. Symptomen ontstaan pas laat en zijn vooral gecorreleerd met de uitgebreide extramurale groei in combinatie met necrose. De symptomen die het meest voorkomen zijn pijn, bloeding uit de tractus digestivus, abcesvorming en fistelvorming. Bij lichamelijk onderzoek is er vaak een massa in de buik palpabel. Met de CT-scan kan uitbreiding van de tumor het beste worden vastgesteld. De behandeling is resectie van de tumor met een marge van 2-5 cm. Zo nodig moeten omliggende organen waarin de tumor is doorgegroeid worden meegenomen. Metastasen naar lymfeklieren komen nauwelijks voor, zodat lymfeklierresectie niet nodig is. Het nut van aanvullende chemo- en radiotherapie is in de meeste gevallen niet aangetoond Het nut van aanvullende chemotherapie en radiotherapie is niet aangetoond. De prognose hangt af van het type tumor.

Lymfomen

Veel van de lymfoomlokalisaties buiten de lymfeklieren komen voor in de maag, gevolgd door de dunne darm met een voorkeur voor het ileum. In de helft van de gevallen zijn er naast afwijkingen in het maagdarmkanaal ook aangedane lymfeklieren ergens anders in het lichaam. Tegenwoordig stijgt de incidentie, dit wordt gerelateerd met toegenome levensverwachting, immunosupressie, auto-immuunziekte (spruw, ziekte van Crohn, chronische bacteriële infecties). De prognose hangt sterk af van de gradering en stadiëring. Een vroege diagnose is moeilijk, omdat de symptomen niet te onderscheiden zijn van andere tumoren (maligne of benigne). Bij endoscopie kan een atypisch reliëf gezien worden in de mucosa (transmurale tumorinfiltratie). Bij laaggradige MALT-lymfomen kan een behandeling met antibiotica worden overwogen. In andere gevallen is de behandeling van keuze chemotherapie.

Tumormetastasen

Ook in de dunne darm kunnen tumoren afkomstig van andere tumoren in het lichaam voorkomen. Vooral het melanoom, het lobulaire carcinoom van de mamma, het longcarcinoom en het coloncarcinoom zijn berucht wegens hun metastasen in de dunne darm. Bij een melanoom kan dit de eerste manifestatie zijn van de ziekte. De belangrijkste klachten hierbij kunnen bloeding en obstructie zijn. Een palliatieve resectie kan hierbij zinvol zijn, omdat het biologische gedrag onvoorspelbaar is en sommige patiënten lang blijven leven. Metastasen van het lobulaire borstcarcinoom manifesteren zich met een verdikking van de gehele darmwand door diffuse infiltratie van de tumor. Hematogene metastasen van het longcarcinoom presenteren zich soms met een dunnedarmperforatie in de ileocaecale hoek.

Tumoren van de dikke darm

Kanker van de dikke darm komt zeer vaak voor. De gemiddelde leeftijd van een patiënt met dikke darm kanker is 67 jaar. Bij mannen staat deze vorm van tumor op nummer 3 van meest voorkomende tumoren met 14%, na long- en prostaatkanker. Bij vrouwen staat het op nummer 2 van meest voorkomende tumoren met 13%, na het mammacarcinoom. Hierbij komt het coloncarcinoom vaker voor bij vrouwen en het rectumcarcinoom vaker bij mannen. Totaal zijn er ongeveer 11000 nieuwe gevallen per jaar. De gemiddelde vijfjaarsoverleving is 50-55%.

De oorzaak van darmkanker is een combinatie van omgevingsfactoren en erfelijke aanleg. Er komen meer tumoren voor bij mensen met overgewicht, weinig lichamelijke beweging, een hoog vetgehalte in het dieet, lage inname van granen, fruit en groenten en een hoger dan gemiddelde alcoholconsumptie. 10% van de coloncarcinomen kan wroden toegeschreven aan erfelijke factoren. De erfelijke belasting kan worden ingedeeld in polyposis en non-polyposis groepen. Polyposis: FAP (familiaire adenomateuze polyposis) uit zicht door vele poliepen vanaf jonge leeftijd. Al snel worden hierin kwaadaardige cellen aangetroffen. FAP-families worden aangeraden om totale colectomie te ondergaan. Non-polyposis: HNPCC (hereditary-non-polyposis colon cancer), ook wel lynch syndroom genoemd. Deze families hebben ook een verhoogd risico op endometrium, ovarium en bovenste urinewegen carcinomen. Bij families met polyposis coli is er een mutatie aanwezig in het APC-gen. Patiënten met een erfelijke aanleg worden verwezen naar een klinisch-geneticus voor familieonderzoek, DNA-diagnostiek en risicovoorlichting.

De combinatie van carcinogenen en erfelijke afwijkingen heeft invloed op het slijmvlies van het maag-darmkanaal, waardoor er een geleidelijke en stapsgewijze transformatie plaatsvindt van de normale mucosa via kleine adenomen naar grotere poliepen met focussen van kanker. Uiteindelijk ontstaat een carcinoom, die steeds verder de darmwand ingroeit. Tot slot treden lymfekliermetastasen en metastasen op afstand op. Dit hele proces strekt zich over jaren uit.

Bij darmkanker vindt er ook screening plaats. Om aan de criteria van screening te voldoen, moet een tumor langzaam groeien, in een vroeg stadium (liefst premaligne) op te sporen zijn en effectief behandeld kunnen worden. Daarnaast moet de screening kosteneffectief zijn.

Het coloncarcinoom is een van de tumoren die voldoet aan deze criteria. Bij families met FAP en personen met HNPCC wordt om de twee jaar een sigmoïdoscopie respectievelijk een colonoscopie verricht. Met een belaste familieanamnese wordt er eens in de vijf jaar een colonoscopie verricht vanaf de leeftijd 45-50 jaar. We spreken van een belaste familie-anamnese wanneer één eerstegraadsfamilielid onder de 45 jaar of twee eerstegraads familieleden ongeact de leeftijd worden gediagnosticeerd met coloncarcinoom. Tegenwoordig is ook aangetoond dat vroege detectie van occult bloedverlies in de feces vroege diagnose van coloncarcinomen in de bevolking mogelijk maakt. Het advies is om tweejaarlijks de ontlasting op bloed te controleren in de leeftijd tussen 55 en 75 jaar. Daarnaast wordt er gezocht naar andere betrouwbare en minder belastende technieken.

De lokalisatie van de tumor is bepalend voor de klachten. In de rechterhelft van het colon is er veel ruimte en veel tumoren aan deze kant zullen zich dan ook pas laat in het ziekteproces presenteren met symptomen. Dit kan zijn in de vorm van buikpijn of bloedarmoede door bloedverlies. Soms kan de tumor als een grote massa in de buik worden gevoeld. Naarmate de tumor verder in de darm ligt, en dan vooral in de linkerhelft van het colon, doet zich een verandering in het defecatiepatroon voor als gevolg van de circulaire groeiwijze. Vaak zijn er dan periodes van krampende pijn, maar ook van diarree of obstipatie. Tumoren die zich in de endeldarm bevinden, presenteren zich meestal met bloedverlies bij de ontlasting. Bij ingroei kan de patiënt incontinent worden. Bij alle mogelijke lokalisaties kunnen de eerste symptomen ook bestaan uit klachten die horen bij metastasen.

Bij verdenking op een tumor wordt er eerst lichamelijk onderzoek gedaan. Dit bestaat uit palpatie van de buik met speciale aandacht voor het vaststellen van een tumormassa of eventuele levermetastasen. Ook de liezen worden gepalpeerd. Ook wordt er een rectaal toucher verricht om de grootte en eventuele uitbreiding van de tumor vast te stellen. Als er verdenking op een maligniteit is, vindt er een scopie met biopsie plaats. Het alternatief bestaat uit een CT-colongrafie. Bij een aangetoonde primaire tumor zal er een CT-scan van de buik en zo nodig een MRI-scan van het bekken worden gemaakt om lokale tumoruitbreiding en eventuele metastasering te visualiseren. Bij rectumcarcinomen is het belangrijk de mate van transmurale ingroei vast te stellen, middels endorectale echografie. Het nut van laboratoriumonderzoek is gering.

Bijna alle tumoren in de dikke darm zijn adenocarcinomen en driekwart van de tumoren bevindt zich in de laatste 40cm van de dikke darm. Zelden is er sprake van een plaveiselcelcarcinoom of een carcinoid. De TNM classificatie is als volgt:

• T1: ingroei tot de submucosa.

• T2: ingroei tot de muscularis propria.

• T3: ingroei in de subserosa.

• T4: ingroei in andere organen.

Vaak wordt ook de differentiatiegraad van de tumor weergegeven, maar dit heeft slechts een matig voorspellende waarde voor de afloop van de ziekte. Metastasering treedt per voorkeur op naar de lever, maar bij het rectumcarcinoom wordt een longmetastase vaak als eerste gevonden. Ook het buikvlies kan worden aangetast: er is dan sprake van een peritonitis carcinomatosa. Lokale recidieven kunnen zich voordoen, vooral het kleine bekken is hiervoor een beruchte plek.

Operatief behandelen van dikke darmtumoren is de eerste keuze van therapie. Om te beoordelen of een tumor operatief kan worden verwijderd, zal er naar een aantal aspecten worden gekeken: de operabiliteit van de patiënt (is de conditie van de patiënt voldoende om de operatie te ondergaan), mogelijkheden van genezing en als laatste moet de resectabiliteit van de tumor beoordeeld worden (kan de tumor lokaal radicaal verwijderd worden).

Indien een sessiele poliep of gesteelde poliep niet radicaal kan worden verwijderd via endoscopie, kan worden gekozen voor een kleine segmentresectie. In gevallen van een maligne tumor wordt radicale resectie van het aangedane darmdeel uitgevoerd. De uitgebreidheid van de resectie wordt niet zo zeer bepaald door de intramurale uitbreiding van de tumor, maar wel door de regionale lymfedrainage. De draineerende lymfeklieren moeten worden meeverwijderd, omdat deze metastasen kunnen bevatten.

• Tumoren in het caecum of colon ascendens: hemicolectomie rechts, waarbij ook de a. ileocolica, a. colica dextra en de rechtertak van de a. colica media worden afgebonden.

• Tumoren in het colon transversum: resectie colon transversum en a. colica media.

• Tumoren in colon descendens: hemicolectomie links, waarbij de linker tak van a. colica media en de a. colica sinistra worden afgebonden.

• Sigmoïdtumoren: resectie colon sigmoïd met a haemorrhoidalis en aa. sigmoideae.

Als eerste stap van de operatie wordt altijd de aanvoerende arterie afgebonden, hierdoor hoopt met verspreiding vna losse tumorcellen naar de lever tijdens de operatie te voorkomen.

Aangezien bij manipulatie van de tumor vitale tumorcellen kunnen worden verspreid in het lumen van de darm, moet dit worden afgebonden en eventueel gespoeld worden met celdodende vloeistof. Elke tumor die gefixeerd lijkt aan omliggende organen moet radicaal ‘en bloc’ worden verwijderd met het aanliggende deel. Debulking van de tumor is zinloos. De lymfeklierresectie kan beperkt blijven tot de klieren langs enkele bloedvaten.

De overgang tussen rectum en colon is niet exact te bepalen =. Bij kleine tumorem of zeer ernstige comorbiditeit kan een transanale excisie worden overwogen. Dit wordt ook wel transanale endoscopische microchirurgie (TEM) worden uitgevoerd. De tumor wordt met een marge van normaal slijmvlies verwijderd, waarna het defect wordt gesloten. Het rectumcarcinoom wordt meestal behandeld middels een totale mesorectale excisie (TME): anatomisch radicale resectie met sparen van de autonome zenuwplexus. Het rectum wordt eerst vlak bij de resectievlakken dichtgeniet, waarna deze worden doorgenomen. Vaak wordt er tijdelijk een stoma aangelegd, zodat de wond beter kan genezen. Wanneer er geen tumorvrije marge tussen de tumor en de sfincter kan worden verkregen, zal ook de sfincter moeten worden verwijderd. De patiënt krijgt dan een definitief stoma.

Na de operatieve behandeling van coloncarcinomen is het aantal complicaties gering. Bij de behandeling van het rectum carcinoom zijn er meer complicaties. Vooral naadlekkage vormt een gevaar. Op langere termijn ka een verminderde sfincter- en reservoir functie optreden (incontinentie).

Radiotherapie

Over het algemeen wordt er bij een coloncarcinoom geen (preoperatieve) radiotherapie toegepast. In sommige gevallen is er een indicatie voor bestraling na de operatie bij microscopische irradicaliteit. Het doelgebied moet dan duidelijk aangegeven worden en de dunne darm moet zoveel mogelijk uit het bestralingsgebied gehouden worden.

Bij rectumcarcinomen heeft radiotherapie wel toegevoegde waarde. Hierbij wordt het omliggende weefsel met eventuele aangedane lymfeklieren ook bestraald. Hierbij moet wel goed gelet worden op de duur en de timing van de bestraling, dit hangt af van de uitgebreidheid van de tumor. Bij het rectumcarcinoom wordt tegenwoordig een week voor de operatie kort bestraling gegeven. Dit zorgt er niet voor dat de tumor kleiner wordt, maar wel dat microscopische cellen gesteriliseerd worden. Het lokale recidiefpercentage neemt hierdoor af, maar het heeft geen invloed op de overleving. Op korte termijn is echter wel sprake van een toegenomen gestoorde wondgenezing en op de langer termijn komen defecatieproblemen vaker voor. Wanneer de primaire rectumtumor te groot is om te verwijderen kan langdurige bestraling in combinatie met chemotherapie worden toegepast. Als de tumor in grootte is afgenomen, kans alsnog radicale ressectie worden uitgevoerd.

Palliatieve radiotherapie vindt vooral plaats bij rectumtumoren. Vooral bij patiënten met bloedende tumoren en bekende metastasen kan dit een effectieve behandeling zijn.

Overige lokale therapie

Als er geen resectie plaats kan vinden, wordt er een endoscopische behandeling verricht om het bloeden te stoppen of om de obstructie weg te nemen. Dit kan door laser- of elektrocoagulatie. Bij obstructie kan men ook een inwendige zelf-ontplooiende stent plaatsen.

Adjuvante chemotherapie

Er is bewezen dat er bij patiënten met lymfekliermetastasen, dus stadium III van het coloncarcinoom, een overlevingsvoordeel van 10% te behalen valt door adjuvante chemotherapie. Hierbij is wel de levensverwachting en de comorbiditeit bepalend. De indicatie voor adjuvante therapie bij een stadium II tumor blijft onzeker. Bij het rectumcarcinoom wordt er nog onderzoek verricht naar de waarde van adjuvante chemotherapie.

Immunotherapie

Dit kan verdeeld worden in specifieke en niet-specifieke therapie. Immunotherapie kan door te weinig onderzoek nog niet tot de standaard worden aangemerkt, maar heeft in kleine studies tot goede resultaten geleidt.

Prognose

De prognose wordt bepaald door de transmurale groei en de aanwezigheid van tumorcellen in de lymfeklieren en eventuele metastasen op afstand. Stadium I heeft een vijfjaarsoverleving van 70%, stadium II van 50%, stadium III van 30% en bij metastases maar 5%. De laatste jaren is de overleving verbeterd, dit komt door:

• Toegenomen aantal resecties bij oudere patiënten.

• Toegenomen resecties bij uitgebreidere tumoren na een goede voorbehandeling met radiochemotherapie.

• Vermindering van perioperatieve sterfte.

• Daling van lokaal recidiefpercentage.

• Introductie van de adjuvante chemotherapie.

Follow-up

De controle richt zich in eerste instantie vooral op fysieke en psychische gevolgen van de ingreep.

Als er recidief tumorgroei is vastgesteld, moet er bekeken worden of de patiënt opnieuw voor een curatieve operatie in aanmerking komt. De behandeling is erg intensief en de patiënt moet bereid zijn opnieuw een grote operatie te ondergaan.

De behandeling van een lokaal recidief is moeilijk, vooral omdat de meeste patiënten bij de primaire tumor al bestraald zijn. Een nieuwe interventie moet een combinatie van chemoradiatie (zowel uitwendig voor de operatie als inwendig tijdens de operatie, met een lokaal gegeven zeer hoge dosis) en uitgebreide chirurgische therapie zijn, anders werkt het niet.

Bij de meeste patiënten met metastasen is palliatieve chemotherapie de enige mogelijkheid. Het doel hierbij is om de levenskwaliteit zo hoog mogelijk te houden. Zonder chemotherapie is de mediane overleving hierbij zes maanden, met chemotherapie kan dit oplopen tot bijna twee jaar. Er zijn twee vormen van systemische therapie: de chemotherapie en de targetted therapie.

bijlage_week_4.pdf