Gezonde & Zieke Cellen 2 (GZC 2) - B2 - Geneeskunde - UU - Notes (2015-2016)

Bevat aantekeningen bij de colleges, werkgroepen etc. gebaseerd op het studiejaar 2015-2016

WEEK 1

HC – Introductiecollege

Er zijn twee soorten gecontroleerde groei van cellen: normale groei (bijvoorbeeld herstel na weefselschade of turnover van maagslijmvlies) en adaptatie. Wanneer groei ongecontroleerd is, is er sprake van autonome groei ofwel tumorgroei: cellen delen onafhankelijk van signalen uit hun milieu.

Groeistoornissen

Groeistoornissen kunnen worden onderverdeel in gecontroleerde groeistoornissen en ongecontroleerde groeistoornissen. De gecontroleerde groeistoornissen worden weer verder onderverdeeld in:

• Kwantitatieve groeistoornissen.

  • Hypertrofie: cellen worden groter. Dit kan een pathologisch of fysiologisch proces zijn. Pathologisch: het groeien van het hart bij hypertensie of klepafwijkingen. Fysiologisch: het groeien van de uterus bij zwangerschap en het groeien van de spieren bij bodybuilders.

  • Hyperplasie: cellen vermeerderen zich. Dit kan een pathologisch of fysiologisch proces zijn. Pathologisch: prostaatgroei bij oudere mannen. Fysiologisch: lacterende mammaklieren. Er kan ook een combinatie voorkomen van hyperplasie en hypertrofie.

  • Atrofie: grootte en aantal cellen neemt af. Dit kan optreden als een orgaan niet meer van bloed wordt voorzien, niet meer wordt geïnnerveerd, geen hormonale beïnvloeding meer krijgt of niet meer beweegt.

  • Hypoplasie: er zijn minder cellen. Een orgaan is dan niet volledig tot ontwikkeling is gekomen en kleiner van omvang.

  • Aplasie: er zijn geen cellen. Het orgaan is wel aangelegd, maar niet tot ontwikkeling gekomen.

  • Agenese: het orgaan is niet aangelegd.

• Kwalitatieve groeistoornissen:

• Metaplasie: een compensatiemechanisme waarbij een uitgerijpt, gedifferentieerd weefsel overgaat in een ander uitgerijpt gedifferentieerd weefsel. Dit is reversibel. Dit kan bijvoorbeeld optreden bij chronische irritatie. Er is dan sprake van een verandering in celtype, die beter bestand is tegen de stresssituatie. Een voorbeeld is de verandering van cilinderepitheel naar plaveiselepitheel in de bronchi onder invloed van nicotine.

• Dysplasie: abnormale, irreversibele metaplasie. Het weefsel wordt ordeloos, de cellen afwijkend (anaplasie). Er is verlies van uniformiteit en differentiatie. Er zijn vaak meer celdelingen dan normaal. Dysplasie is een voorstadium van kanker. Er kan progressie naar een kanker optreden. Dit gebeurt wanneer de cellen door de basale membraan heen breken.

Bij de ongecontroleerde groeistoornissen is er sprake van de vorming van een neoplasma. Dit is een abnormale weefselmassa, waarvan de groei ongecontroleerd is en uitstijgt boven die van het normale weefsel, ook na het stoppen van de stimulus die de verandering veroorzaakte. De overmatige groei is niet van nut, ongunstig voor de gastheer en autonoom. Er kan onderscheid gemaakt worden in:

• Goedaardige tumoren (benigne)

• Kwaadaardige tumoren (maligne)

Een tumor bestaat uit parenchym en stroma. Het parenchym bestaat uit de functionele, authentieke cel, waar de tumor uit is ontstaan. Het stroma bestaat uit omringend bindweefsel, vet en vaten. Dit is dus een stevig stukje weefsel. Hoe steviger dit weefsel, hoe desmoplastischer het stroma.

Benigne en maligne

Benigne

Een benigne of goedaardige tumor is niet invasief, dit wil zeggen dat hij niet in het omliggende weefsel groeit (expansief). Ook is de tumor niet destructief, dat wil zeggen dat de omliggende, normale structuren niet worden aangetast. Ook vormt een benigne tumor geen metastasen. Er is sprake van een lage groeisnelheid, de tumor is scherp begrensd met vaak een kapsel. Ze tonen zelden necrose en geringe mitotische activiteit. De differentiatiegraad is vaak goed. De uitgang van een benigne tumor is –oom. Er zijn echter uitzonderingen, namelijk lymfoom, mesothelioom, melanoom, seminoom, blastoom. Deze tumoren eindigen dan wel op -oom, maar zijn zeker niet benigne! Een benigne tumor kan afkomstig zijn uit epitheliaal weefsel of mesenchymaal weefsel. Afhankelijk hiervan wisselt de naamgeving.

Voorbeelden van tumoren die afkomstig zijn uit epitheliaal weefsel zijn:

• Papilloom: proliferatie van meerlagig plaveiselepitheel (vingervormige uitstulping).

• Adenoom: proliferatie van klierweefsel (buisvorming).

• Cystadenoom: een door epitheel beklede holte gevuld met vocht.

• Papillair cystadenoom: een holte met daarin een kerstboomachtige uitstulping.

• Poliep: een uitstulping (in de darm).

Voorbeelden van tumoren die ontstaan uit mesenchymaal weefsel:

• Chondroom: afwijking van het kraakbeen.

• Osteoom: afwijking van het bot.

• Leiomyoom: afwijking gladde spierweefsel.

• Rhabdomioom: afwijking dwarsgestreept spierweefsel.

• Lipoom: afwijking vetweefsel.

• Hemangioom: afwijking endotheel van bloedvaten.

• Lymfangyoom: afwijking lymfevaten.

• Melanoom: afwijking huid.

• Mesenthelioom: afwijking long.

• Seminoom: afwijking testis.

Maligne

Hét onderscheid tussen een maligne en benigne tumor wordt gemaakt op basis van metastasering. Maligne tumoren metastaseren, benigne niet. Maligne tumoren groeien invasief, er is sprake van ingroei in omliggende structuren. Ze gaan door de basaalmembraan heen naar omliggende structuren en maken vaak de omliggende omgeving kapot, ze zijn dus ook destructief. Ze kunnen zowel via directe doorgroei als via lichaamsholten (pleura, peritoneum, pericard) als lymfogeen als hematogeen (meestal veneus) metastaseren. Het is sterk afhankelijk van de tumor wat voor voorkeur ze hebben wat betreft wijze van metastasering. Achter een maligne tumor komt de uitgang -carcinoom of -sarcoom.

Maligne tumoren, die uit epitheelweefsel ontstaan, krijgen de uitgang -carcinoom. Voorbeelden van epitheliale carcinomen: plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom, basaalcelcarcinoom, overgangscelcarcinoom, kleincelligcarcinoom, neuro-endocriencarcinoom.

Maligne tumoren, die uit mesenchymaal weefsel ontstaan, krijgen de uitgang -sarcoom. Voorbeelden zijn: osteosarcoom en chondrosarcoom.

Ook kan er een maligniteit uitgaan van hematopoïetisch weefsel. Denk bijvoorbeeld aan de ziekte van Hodgkin, het non-Hodgkin lymfoom en leukemie.

In de onderstaande tabel staan de eigenschappen van een benigne en maligne tumor vermeld:

Wanneer er een tumor wordt ontdekt, wordt gekeken naar de differentiatie van deze tumor. Dat wil zeggen dat er wordt gekeken in hoeverre de tumor nog lijkt op het originele weefsel. Benigne tumoren lijken vaak nog goed op het originele weefsel. Maligne tumoren lijken nog maar weinig op het oorspronkelijke weefsel. Wanneer de differentiatie compleet ontbreekt wordt gesproken over anaplasie.

De differentiatiegraad wordt beoordeeld door te kijken naar de polymorfie van de cellen en kernen, de grootte van de kernnucleoli, het aantal mitosen, de aanwezigheid van atypische mitosen, de oriëntatie van de cellen en de aanwezigheid van necrose. Daarnaast kan nog gekeken worden naar de chromatine (grofkorrelig/hyperchromasie), verstoring van de kern-cytoplasmaratio en de aanwezigheid van tumorreuscellen.

Hoe anaplastischer een tumor, hoe minder de normale functionaliteit is. Soms gaan deze tumoren zelfs een geheel andere functie uitvoeren, zoals het produceren van hormonen, die niet in de ‘normale’ cellen worden gevormd.

Bij metastasering is er tumorimplantatie los van de primaire tumor. Dit is een kenmerk van maligniteit. Vrijwel alle kankers kunnen metasteren, behalve gliomen in het centraal zenuwstelsel en basaalcelcarcinoom in de huid. Het is niet mogelijk om uit de histologie af te leiden of een tumor het vermogen heeft om te metastaseren. Ten tijde van de diagnose van een solide tumor is er in 30% van de gevallen ook al sprake van metastasen. De metastasen kunnen zich verspreiden via het bloed (hematogeen, met name veneus), via de lymfe (lymfogeen) of direct via de lichaamsholten.

Het ontstaan van een tumor is in essentie terug te voeren op ontregeling van de normale celcyclus. Een tumor ontstaat door klonale expansie van één voorlopercel, waarvan het genetische materiaal (DNA) beschadigd is.

Om een tumor te ontwikkelen kan er sprake zijn van DNA-schade in:

• Genen betrokken bij groeistimulatie. Deze mutatie leidt tot ongecontroleerde groeistimulatie. Genen betrokken bij groeistimulatie worden proto-oncogenen (groeistimulerend) en tumorsupressorgenen (groeiremmend) genoemd. Wanneer deze muteren worden zij oncogenen genoemd.

• Genen die geprogrammeerde celdood reguleren.

• Genen die betrokken zijn bij de DNA-reparatie.

• Een theratoom is een gemengde tumor met celtypen uit meerdere kiembladen.

Epidemiologie

Bij mannen komen maligne tumoren het meeste voor in de longen, gastro-intestinaal en de prostaat. Bij vrouwen met name in de borst, de longen, het colon en het rectum. Longtumoren zijn het dodelijkst.

HC – Chirurgie (behandeling van mammacarcinoom)

Het mammacarcinoom is een aandoening die in Nederland relatief veel voorkomt, in vergelijking tot andere landen. De precieze oorzaak hiervan is niet bekend. Wel komt een aantal risicofactoren in Nederland vaker voor dan in andere landen. Zo krijgen Nederlandse vrouwen relatief laat kinderen en geven ze weinig borstvoeding. Uit onderzoek is gebleken dat dit het risico op het krijgen van borstkanker verho2ogt. De verhoogde incidentie viel in de jaren ’90 deels te wijten aan het invoeren van het bevolkingsonderzoek naar borstkanker, waardoor meer gevallen (die normaal gesproken verborgen zouden blijven), ontdekt werden. Tegenwoordig zou daar echter al voor gecorrigeerd moeten zijn.

Op 1 januari 2010 waren er 150.000 vrouwen in Nederland bij wie ooit borstkanker werd vastgesteld. Dit is ongeveer 2,5% van de vrouwelijke bevolking. Het merendeel hiervan is 50 tot 70 jaar. Het aantal levende mannen met borstkanker is 700. Bij 5-10% van de gevallen is er sprake van een erfelijke vorm van borstkanker. In de meeste gevallen blijft de kanker beperkt tot een stadium I of II. In 5% van de gevallen is er sprake van metastasering.

De behandeling van mammacarcinoom bestaat in de meeste gevallen uit een borstsparende operatie (60%). In 70% van de gevallen wordt er ook aanvullende medicamenteuze therapie gegeven. De overall 10-jaaroverleving is nu 77%. De overleving van borstkanker is de afgelopen 10 jaar sterk toegenomen.

Populatiescreening - bevolkingsonderzoek

Het lifetimerisico dat een vrouw in Nederland heeft op borstkanker is 14% (dat is ongeveer 1 op de 8 vrouwen). Gezien de incidentie is er in Nederland een populatiescreening opgezet door middel van een bevolkingsonderzoek. De screening vindt plaats bij vrouwen tussen de 50 en 75 jaar. Bij deze vrouwen wordt eens in de 2 jaar een mammografie gemaakt. Daarnaast is er nog een screening voor vrouwen met een verhoogd risico, bijvoorbeeld vrouwen met een bewezen BRCA-1 of 2-genmutatie of een positieve familieanamnese. Deze vrouwen krijgen jaarlijks een mammografie, al dan niet met een MRI. Door screening is er een toename van het aantal vroeg-carcinomen en daarmee verbetering van de overleving.

Mammapoli

Wanneer er sprake is van een knobbeltje in de borst, wordt de patiënt verwezen naar de mammapoli. Hierbij gaat het om vrouwen die zelf met een knobbeltje in de borst naar de huisarts kwamen of om vrouwen die er via het bevolkingsonderzoek uitgepikt zijn. Vaak gaat het om een benigne pathologie (FAD, cyste, mastopathie, etc.) en vrouwen met een verhoogd risico. Het kan zijn dat patiënten een maligne aandoening hebben. Het onderscheid tussen maligne en benigne tumoren wordt gemaakt met behulp van de triple diagnostiek:

1. Lichamelijk onderzoek.

2. Röntgendiagnostiek (X-mamma beiderzijds en een echo).

3. Punctie en/of biopt.

De radioloog kan het mammagram beoordelen op hoe verdacht is voor een maligniteit op een schaal van 0 tot 6. Dit heet de BI-RADS classificatie.

Minder dan 2% van de tumoren in categorie 3 blijkt maligne te zijn. In categorie 4 is dit 2-95%, in categorie 5 is meer dan 95% maligne.

Bij een BI-RADS-score van 3 of hoger is weefseldiagnostiek noodzakelijk. Er zijn twee soorten mammacarcinomen die hiermee kunnen worden aangetoond: een invasief ductaalcarcinoom of een invasief lobulair carcinoom.

Diagnostiek & behandeling

Wanneer de diagnostiek rond is, moet de arts de behandeling gaan vaststellen. Hiervoor dient nog meer informatie over de aandoening verworven te worden. Er moet onderzocht worden wat voor type carcinoom het is door middel van histologie. Het is heel belangrijk om de afmeting van de laesie te bepalen. Dit is vooral van belang voor de soort operatie (wel/niet borstsparend). Ook is het belangrijk om vast te stellen of er metastasen zijn.

Een lobulair carcinoom groeit vaak sprieterig. Hierdoor is de afmeting moeilijk te bepalen. Daarnaast is er bij een lobulair carcinoom grotere kans op multifocaliteit en contralateraal carcinoom. Daarom wordt er bij een lobulair carcinoom altijd eerst MRI van beide borsten verricht, voordat wordt overgegaan op de behandeling.

Conventionele beeldvorming is niet altijd goed te beoordelen. Bij een leeftijd onder de 40 jaar hebben de mammae nog veel dens klierweefsel. Hierdoor kan het mammogram moeilijk te beoordelen zijn. Hier moet dan ook een MRI verricht worden.

De afmeting van het carcinoom (T-stadium) is van belang om te bepalen of er een borstsparende operatie wordt uitgevoerd of niet. Eventueel kan bij een te grote tumor downstaging/downsizing middels neoadjuvante systemische therapie plaatsvinden, om later alsnog borstsparend te opereren. Deze mogelijkheid moet dus ook goed overwogen worden.

Het is ook belangrijk om te weten of er lymfekliermetastasen in de oksel zijn (N-stadium). Dit heeft prognostische betekenis en daarmee dus invloed op de keuze van (adjuvante) behandeling. Er moet bij pre-operatieve aantoning van kliermetastases altijd een lymfeklierdissectie verricht worden. Is er nog geen aanwijzing voor een lymfekliermetastase, dan wordt er een schildwachtklierprocedure (SNP) uitgevoerd. Hierbij wordt gekeken of de schildwachtklier (de eerste lymfeklier waarop de mamma draineert) is aangedaan. Dit zegt iets over de kans of de volgende klieren ook zijn aangedaan en dus al dan niet verwijderd moeten worden. Vroeger werden meteen alle klieren weggehaald, maar dit geeft veel nadelige bijwerkingen zoals (pijnlijk) lymfoedeem van de arm.

Voordat uiteindelijk tot operatie wordt over gegaan is het ook belangrijk om kenmerken van de individuele patiënt te bekijken, zoals diens conditie en leeftijd (bij een hogere leeftijd sneller een ablatio mammae), of de tumor goed palpabel is (zo niet, dan moet er pre-operatieve röntgenmarkering plaatsvinden) en natuurlijk wat de wens van de patiënt zelf is. Dit alles wordt in multidisciplinair overleg besproken.

Vier mogeljke operaties

Er zijn vier mogelijkheden voor operatie:

• Een radicale mastectomie volgens Halsted. Tegenwoordig wordt een radicale mastectomie niet meer zoveel gedaan. Bij deze operatie wordt een mamma-amputatie uitgevoerd. Daarbij worden de hele m. pectoralis major en minor weggehaald en er wordt een OKT (okselkliertoilet/dissectie) verricht. Dit wordt tegenwoordig alleen nog gedaan in uitzonderlijke situaties, bijvoorbeeld bij ingroei van de tumor in de spier.

• Een gemodificeerde radicale mastectomie volgens Madden (GRM). Dit is een mastectomie waarbij alleen de fascie van de m. pectoralis major wordt meegenomen (in plaats van de hele spier) en er ook een OKT wordt verricht (bij grote tumoren of multifocaliteit).

• Een ablatio mammae (met of zonder SNP). Hierbij worden de mammae en de fascie van de m. pectoralis major verwijderd. Er vindt geen OKT plaats.

• (Röntgengeleide) lumpectomie (met of zonder SNP of OKT), oftewel een borstsparende operatie. De chirurg kan minder rigoureus te werk gaan, maar het levert cosmetisch wel een mooier beeld op. Wel is er een grotere kans op een recidief. De chirurg snijdt tot in de fascie en neemt dat mee, hij sluit het klierweefsel weer zodat er geen enorme deuk ontstaat. Wanneer de tumor niet goed voelbaar is, kan er röntgengeleid een draad worden aangebracht met een ankertje. Dit ankertje wordt op de plaats van de tumor gelegd, zodat de chirurg via de draad de plek van de tumor goed kan vinden. Een lumpectomie moet altijd in combinatie met adjuvante radiotherapie worden toegepast.

De okselklierstatus is erg belangrijk om te weten voor de prognose en voor de behandeling. Een okselklierdissectie heeft een hoge morbiditeit (lymfeoedeem aan de arm, seroom, pijnklachten, beschadiging van de nn. thoracicus longus en/of thoracodorsalis). 10-30% van de patiënten die een OKT hebben ondergaan krijgen lymfoedeem op lange termijn. Een alternatief is de schildwachtklierprocedure. Er wordt een radioactief stofje in de tumor gespoten waardoor de weg die eventueel door losse tumorcellen kan worden bewandeld wordt nagebootst. De lymfeklieren waarop het stukje tumorweefsel draineert, zullen op korte termijn de meeste radioactiviteit bevatten. Deze worden zichtbaar gemaakt met een röntgenscan. Vaak wordt ook nog een blauwe kleurstof ingespoten om de lymfeklier nog beter te kunnen vinden. Bij de operatie wordt deze lymfeklier verwijderd. Vervolgens wordt het door de patholoog onderzocht op de aanwezigheid van tumorcellen.

Het idee is dat als de eerste lymfeklieren tumornegatief zijn, de andere dat ook zullen zijn. Er hoeven dan geen verdere stappen worden ondernomen. Wanneer de lymfeklier tumorpositief is, moet alsnog een lymfeklierdissectie worden uitgevoerd. Door deze manier van behandelen is er een forse vermindering van de morbiditeit.

Er zijn verschillende reconstructiemogelijkheden na borstamputatie. Deze worden, indien gewenst, direct uitgevoerd, wanneer de kans op postoperatieve radiotherapie minder dan 50% is. Wanneer de kans op postoperatieve radiotherapie meer dan 50% wordt de reconstructie tot tenminste 1 jaar na de behandeling uitgesteld, wanneer er zich geen metastasen of recidieven voordoen. De reconstructie kan worden gedaan met behulp van een prothese of met lichaamseigen materiaal.

Na een mammasparende operatie wordt er altijd radiotherapie uitgevoerd. De combinatie van een mammasparende operatie (MSO) en radiotherapie wordt mammasparende therapie (MST) genoemd. Afhankelijk van de tumorstadiering en risicofactoren op locoregionaal recidief wordt er ook locoregionale radiotherapie gegeven. Afhankelijk van de tumorstadiering en de risicofactoren op lange afstand metastase wordt er systemische therapie gegeven.

Risicofactoren voor recidieven en metastasen zijn:

• Jonge leeftijd

• Lymfekliermetastasen

• Tumorgrootte

• Hoge Bloom and Richardson gradering

• Lymfe- en angioinvasie

• Triple negatief (geen oestrogeen-, progesteron- en Her2-neu-receptoren)

• Hoog risico bij Mammaprint (70 genenprofiel van de tumor, waarmee het lange termijnrisico op metastasering kan worden ingeschat)

HC – Radiotherapie

Bijna de helft van alle kankerpatiënten moet radiotherapie ondergaan. Daarvan wordt iets meer dan de helft in opzet curatief bestraald, de overige 40% palliatief. Radiotherapie is het behandelen van goed- en kwaadaardige aandoeningen met ioniserende straling. De eenheid van deze straling is Gray. 1 Gray (Gy) staat gelijk aan 1 Joule/kg.

Meestal wordt de therapie gedaan met elektromagnetische straling, waarbij fotonen op de tumor worden geschoten. Fotonen dringen redelijk diep door weefsels heen. Deeltjesbestraling is een andere optie. Hierbij kun je protonen schieten (dit is vrij duur en wordt daarom weinig gebruikt) of elektronen schieten (dit is minder duur, maar je kan er ook minder goed mee richten en je komt minder diep net als bij protonen).

Fotonen hebben een groot doordringend vermogen. De energie van de fotonen wordt vaak pas een paar cm onder de huid afgegeven (huidbesparend effect). Hierdoor zijn er relatief weinig bijwerkingen. Er is ook een scherpe bundelbegrenzing mogelijk en er is niet veel verschil tussen absorptie door bot, spieren of vet. Een foton is een pakketje energie. Dit pakketje energie komt in aanraking met atomen. Het zorgt er dan voor dat deze atomen in de ionisatie- of excitatiestand komen. Hierdoor komen er elektronen vrij. De vrije elektronen veroorzaken moleculaire schade en radicaalvorming ter plaatse. Radicalen zijn instabiele stoffen die een reactie aangaan met organische moleculen waardoor er een biologisch effect wordt bereikt.

Deeltjesbestraling zorgt direct voor moleculaire schade en radicaalvorming. Het gaat dus om een directe (moleculaire schade) en een indirecte (radicaalvorming) route. De directe route zorgt voor 1/3 van de schade en de indirecte route voor 2/3. Het effect van ioniserende straling komt vooral tot uiting in delende weefsels, zoals tumoren, maar ook huid en darm. Hier treedt dan ook de meeste schade op. Gezonde cellen herstellen over het algemeen beter dan maligne cellen.

Het effect van de ioniserende straling hangt af van de dosis:

• Bij een lage dosis treedt celbeschadiging op die nog hersteld kan worden: sublethale schade. Het geeft tevens ook chromosoomabberatie. Al deze schade is nadelig en verhoogt de kans op nieuwvorming van een tumor. Bij een hoge dosis treedt celdood op, de proliferatie (celdeling) stopt gewoon of er treedt apoptose op.

• Fractionering is het geven van meerdere keren lagere doses bestraling, in plaats van één keer een hoge dosis bestraling. Deze keuze hangt af van het herstel van sublethale schade, de invloed van de celcylus, de invloed van hypoxie en de vasculaire respons en de stralengevoeligheid (α) en celdensiteit (N).

Er zijn verschillende vormen van herstel van sublethale schade:

• Accuraat. De cel overleeft zonder problemen. Dit doen gezonde cellen van gezond weefsel meestal.

• Misrepair. De cel overleeft, maar is genetisch veranderd. Dit kan tumorinductie als gevolg hebben. Na 20-30 jaar kan er een secundaire tumor ontstaan in het gebied waar je hem bestraald hebt. Dit is vaak geen probleem, omdat het om een relatief oude patiëntenpopulatie gaat. Bij kinderen vormt dit echter wel een probleem.

• Inadequaat. Hiervan is sprake wanneer er celinactivatie optreedt of celdood. Dit kan komen door mitotische dood, apoptose (gereguleerd) of permanente arrest, de cel kan dan niet meer delen.

Een cel maakt elke keer een celcyclus door. In G1 gaat hij groeien, dan is er een synthesefase (S) en dan is er een voorbereiding op de mitose (G2) en uiteindelijk vindt deling plaats (M). Wanneer een cel bestraald wordt in de G1-fase heeft de straling nauwelijks invloed. De cellen zijn sensitief wanneer het DNA open en bloot ligt, in het delingsgedeelte, dus in de G2/M-fase. Als de cel constant wekenlang bestraald wordt, wordt de kans dat hij getroffen wordt in de delingsfase groter. Er is dan een grotere kans om de cel te doden. De cel is resistent voor straling in de late S-fase en zeer resistent in de G1-fase.

Het effect van radiotherapie wordt bereikt door elektronen die kapot gaan en door de vorming van radicalen. Voor dit laatste is wel zuurstof nodig. In een zuurstofarme (hypoxe) omgeving is de kans op radicaalvorming dus minder en is de kans dat de cel dood gaat dus ook kleiner.

De hoeveelheid straling die gegeven wordt is afhankelijk van de stralingsgevoeligheid van de tumor (20-80 Gy) en de grootte van de tumor. Het maximum wordt bepaald door de kans op complicaties, dit wordt vooral bepaald door de plaats waar de tumor gelokaliseerd is (in de buurt van bijvoorbeeld belangrijke organen), bijvoorbeeld in de hersenen, nieren, speekselklieren en darmen.

De therapeutische breedte van radiotherapie wordt bepaald door de mogelijkheid om verschil te maken tussen tumor en normaal weefsel. Dit kan worden gedaan door fractioneren, beeldgestuurde therapie en gelokaliseerde therapie.

Het effect van de bestraling zelf wordt bepaald door de totaal te geven dosis (in Gray), de dosis per fractie, het aantal fracties, eventueel toevoegen van een chemotherapeuticum en het totale tijdschema van de serie van bestralingen. Bestralingen moeten dag in dag uit herhaald worden. Eigenlijk zou het ook in het weekend moeten maar dat is om praktische redenen niet handig.

De bestralingsindicatie wordt in het multidisciplinair overleg besproken. Er wordt gekeken naar de histologie, lokalisatie van de tumor, stadiëring en de conditie van de patiënt. Bij een palliatieve behandeling worden er bij voorkeur weinig, hoog gedoseerde stralingsfracties gegeven. Dit omdat de kwaliteit van leven er op achteruit gaat als een patiënt dagelijks naar het ziekenhuis moet om bestraald te worden. Er worden 1-10 fracties van 3 Gy tot 8 Gy per fractie gegeven. Er wordt gekozen tussen 1 keer 8 Gy, 4 keer 5 Gy of 10 keer 3 Gy. Bij een curatieve behandeling worden 16 tot 35 fracties gegeven, van 1,8 tot 2,66 Gy per fractie. Er worden dan 30 fracties met 1,8 Gy, 25-35 fracties met 2 Gy, 30 met 2,2 Gy of 16 fracties met 2,66 Gy gegeven. Het doel is om de patiënt tumorvrij te maken.

Er kan ook nog zoiets zijn als hypofractionering: een curatieve, zeer gelokaliseerde radiotherapie. Dit wordt ook wel stereotactische radiotherapie genoemd. Dit vindt plaats in 3 keer 18 Gy, of 1 keer 20 Gy. Het gaat hier om een heel klein gebiedje ergens in het lichaam dat een hele hoge dosis krijgt, zonder al te veel normaal weefsel mee te bestralen. Dit wordt tegenwoordig steeds meer gedaan.

Algemene bijwerkingen van radiotherapie zijn vermoeidheid en misselijkheid. Verder zijn de bijwerkingen afhankelijk van de plaats waar je bestraald wordt. Sommige bijwerkingen zijn dus heel specifiek. Specifieke bijwerkingen zijn:

• Epidermolyse: roodheid en schilfering van de huid (bestraling huid)

• Haaruitval (bestraling huid)

• Mucositis (bestraling slijmvlies)

• Diarree en misselijkheid (bestraling darm)

• Frequente mictie (bestraling blaas)

• Aplasie (bestraling beenmerg)

• Pneumonitis (bestraling long)

• Hersenoedeem (bestraling hersenen)

Chronische bijwerkingen zijn in het algemeen een bepaalde kans op tumorinductie na tientallen jaren. Specifieke bijwerkingen zijn:

• Teleangiectasieën: verkleuring van de huid (bestraling van de huid)

• Chronische atrofie van het slijmvlies of ontsteking (bestraling van de slijmvliezen)

• Fibrose (bestraling van bindweefsel)

• Verminderde longfunctie (bestraling longen)

• Verminderde cognitie (bestraling hersenen)

• Steriliteit (bestraling reproductieorganen)

• Verminderde productie van hormonen (endocriene bestraling)

Alvorens men begint aan het bestralen van een nieuwe patiënt moet worden bepaald waar precies bestraald moet worden. Dit wordt gedaan met behulp van (PET-)CT en MRI. Vervolgens wordt de tumor ingetekend. Soms wordt de precieze positie geverifieerd door de toediening van goudmarkers in de tumor. Hierdoor kan de tumor ook tijdens de ademhaling en bewegingen in rust van de patiënt, gevolgd worden en worden omringde weefsels beter bespaard. Met behulp van MLC-fieldshape wordt een 3D-beeld van de tumor gemaakt.

Er zijn twee soorten bestralingen: electieve bestraling en lokale bestraling. Bij electieve bestraling gaat het om een heel orgaan of een kliergebied. De dosis is niet al te hoog en eventueel wordt er een boost gegeven op de oorspronkelijke tumor. Dit wordt gedaan bij de mamma, de blaas, het rectum, lymfomen, een endometriumcarcinoom of bij TBI (totale lichaamsbestraling).

Lokale bestraling is bestraling van een klein orgaan of alleen de tumor met een kleine marge. Dit kan bij de prostaat, bij een hersentumor, een kleine longtumor of een huidtumor. Dit wordt ook toegepast bij palliatieve bestraling van botmetastasen. Zeer lokale bestraling met stereotactische bestraling wordt toegepast bij een hersentumor en longtumor.

HC – Systemische therapie

De besluitvorming in de oncologie is multidisciplinair. Aanwezige disciplines zijn onder andere: chirurg, patholoog, radioloog, radiotherapeut en internist-oncoloog. De behandeling van mammacarcinoom bestaan uit twee onderdelen. Ten eerste de locoregionale behandeling door middel van chirurgie en radiotherapie. Dit is het belangrijkste onderdeel. Ten tweede is er de systemische behandeling. De systemische behandeling kan adjuvant (na de locoregionale behandeling om achtergebleven tumorcellen te elimineren) of neo-adjuvant (voor de locoregionale behandeling om de tumor te verkleinen) worden toegepast. Het doel van de adjuvante therapie is het verbeteren van de 10-jaarsoverleving. Neo-adjuvante behandeling is risicovol. Men kan namelijk pas na 3 behandelingen (= 9 weken) zien of de chemotherapie aanslaat. Als je er dan pas achter komt dat de therapie niet is aangeslagen, heeft de tumor 9 weken lang verder kunnen delen en metastaseren en is de prognose slechter geworden.

De systemische behandeling heeft vaak een curatief doel: je wil de patiënt langer laten leven en de recidiefkans verkleinen. In sommige gevallen is de behandeling palliatief. De kwaliteit van leven is hierbij het belangrijkst. Hiervoor zal je dus de intensiteit van de behandeling moeten verlagen. Je behandelt de mogelijk aanwezige microscopische metastasen.

In 2008 is voor het laatst de nationale richtlijn wat betreft adjuvante systemische therapie herzien: ‘Elke patiënte met een primair operabel mammacarcinoom kan in principe baat hebben bij behandeling met adjuvante systemische therapie’. (CBO consensus 2008). Op dit moment wordt de adjuvante systemische therapie toegepast bij iedereen waarbij de geschatte verbetering van de 10-jaarsoverleving meer dan 4% is.

Risico-inschatting gebeurd op basis van leeftijd, stadium van de ziekte (tumorgrootte en okselkliermetastasen) en weefselkenmerken (differentiatiegraad, aantal delende cellen, receptoren).

Tegenwoordig wordt deze keuze steeds meer digitaal ondersteund. Er is een grote Amerikaanse database waar de gegevens van duizenden vrouwen in zijn opgeslagen. Daar kunnen de gegevens van een individuele patiënt ingevuld worden. Dit programma kan de winst uitdrukken van de behandeling. Er moet altijd besproken worden met de patiënt of ze dit wel willen zien; dit kan heel ingrijpend zijn. De gecombineerde winst moet 4% of meer zijn, omdat anders de behandeling niet aangeboden mag worden. Je moet je realiseren dat het een heel toxische behandeling is die heel lang duurt.

Systemische therapie bestaat uit drie verschillende typen: chemotherapie, targeted therapie en hormoontherapie.

Chemotherapie is een combinatie van celdodende middelen, de zogenaamde cytostatica. Deze kunnen via een infuus of in tabletvorm worden toegediend en het zijn allemaal middelen die ingrijpen op de celdeling. Ze hebben vooral een effect op cellen die snel delen, waaronder dus tumorcellen. Bijwerkingen treden vooral op in cellen die van nature ook snel delen, zoals de cellen in de huid (haarfollikels) of in het beenmerg.

Endocriene/hormonale therapie grijpt aan op hormoonreceptoren op de tumor. Bij een mammacarcinoom wordt altijd de hormoongevoeligheid getest. Wanneer er bepaalde hormoonreceptoren in het tumorweefsel aanwezig zijn, kan hiervan gebruik worden gemaakt bij de endocriene therapie. Dit is een anti-hormonale therapie. Dit is dus alleen maar zinvol wanneer er ook daadwerkelijk hormoonreceptoren in de tumor aanwezig zijn.

Zo kan de endocriene therapie er op gericht zijn de stimulerende werking van het vrouwelijk geslachtshormoon (oestrogenen) uit te schakelen. Voor de menopauze wordt er LH en FSH in het brein aangemaakt dat het ovarium aanzet tot aanmaak van vrouwelijke hormonen. Er is echter nog een route waarlangs het vrouwelijk hormoon geproduceerd kan worden. Deze route is zowel voor, als na de menopauze actief. De route loopt via de bijnierschors. Het in de hersenen geproduceerde ACTH stimuleert de bijnierschors tot de productie van androgenen. Deze androgenen kunnen door aromatase worden omgezet in oestrogenen.

De hormoonblokkade kan op een heleboel plekken ingrijpen: de LH- en FSH-productie kan gestopt worden, de ovaria kunnen operatief verwijderd worden, de hormoonreceptor kan op het niveau van de mamma geblokkeerd worden en aromatase kan geblokkeerd worden. De aromataseremmers en tamoxifen worden het meest gebruikt, vaak in combinatie met een LHRH-agonist.

Bijwerkingen die kunnen optreden bij endocriene therapie zijn: opvliegers, zweten, vaginale klachten en verlies van libido, uitdrogen en dunner worden van huid en haar, maag-darmklachten, gewichtstoename, botontkalking, moeheid, depressie en angststoornissen en een verhoogde kans op trombose.

Targeted therapy grijpt aan op de Her-familie van receptoren, en dan met name de Her2-Neureceptor. Er zijn 4 types bekend, waarvan deze het belangrijkst is. Dit is een receptor die in normale omstandigheden ook op de celmembraan voorkomt, maar bij een kankercel, en dan specifiek bij een borstkankercel, is hij soms geamplificeerd (bij 20% van de patiënten). Normaal is het een receptor voor een epidermale groeifactor. Door de versterkte aanwezigheid bij sommige gevallen van borstkanker, maakt het de ziekte agressiever. De overleving van patiënten met een Her2-Neu-positief carcinoom was veel slechter (3 jaar) dan die van patiënten die hier negatief voor zijn (6-7 jaar).

Door een beter begrip en veel onderzoek heeft dit geleid tot een heel andere behandeling van deze patiënten. De receptor bindt met een ligand en geeft dan via een hele cascade een signaal aan de celkern dat de cel aanzet tot celdeling. Als de Her2-Neu-receptor dus in overmaat aanwezig is, wil de tumor enorm gaan groeien en vertoont deze dus agressiever gedrag. Door onderzoek is trastuzumab (Herceptin) ontwikkeld. Dit is een blokkeerstof van deze receptor. Het zorgt ervoor dat er geen binding plaats kan vinden met het ligand en dat er dus geen delingsproces op gang komt. Het heeft een hoge affiniteit en specificiteit. Her2-Neu-positieve patiënten krijgen Herceptin, in combinatie met chemotherapie, ruim een jaar na de lokale behandeling. Inmiddels is bekend dat dit de kans op terugkomst van ziekte met meer dan 50% verminderd. De prognose is nu beter dan die van mensen die Her2-negatief zijn.

HC – Pathologie van de mamma

De mamma is in feite een gemodificeerde zweetklier. Het bestaat voor het grootste deel uit vet. In de mammae zitten ongeveer 8 melkgangen en deze verdelen de mammae in segmenten. De man heeft alleen melkgangen, de vrouw heeft ook klierweefsel. Het klierweefsel in combinatie met de melkgang vormt een ductolobulaire unit. Voor de melkgang wordt ook wel het woord ductus gebruikt: een ductus lactiferus. Het kliefweefsel dat de melk maakt noemen we de lobulus. In de lobuli zit epitheel. Dit epitheel maakt melk. Dit wordt afgevoerd via de ducti. Ducti zijn omgeven door contractiel myo-epitheel. De lobjes zijn bekleed met lobulair epitheel (melkvormend) en de ducti met ductaal epitheel. Er zijn twee verschillende carcinomen: één type gaat uit van het ductaal epitheel (ductaal carcinoom) en het andere type van het lobulair epitheel (lobulair carcinoom).

De meeste knobbeltjes waarmee vrouwen bij de huisarts komen zijn goedaardig. Deze goedaardige afwijkingen in de mammae worden samengevat in één soort noemer: de fibrocysteuze veranderingen ofwel mastopathie. De fibro-component in dit woord staat voor een toename van bindweefsel en de cysteuze component voor een toename van de melkgangen. Fibrocysteuze veranderingen worden ingedeeld in een aantal subtypes:

• Cysten, ductectasieën. Ducti zijn verwijd en bevatten vocht.

• Apocriene metaplasie in de mammae. Het ductale epitheel ziet er niet meer normaal uit. Er is veel roze cytoplasma. Het gaat terug naar het uiterlijk van een zweetklier, een apocriene zweetklier.

• Papillomatose. Dit ontstaat wanneer er ductaal epitheel gaat prolifereren. Een papilloom is een toename van buisjes en stroma die zich bevindt in de melkgang als een poliepje dat uitbocht in het lumen van de melkgang. Het kan allerlei klachten veroorzaken die nadere diagnostiek noodzakelijk maken.

• Epitheliale hyperplasie (ductaal, lobulair). Dit is een toename van het epitheel zonder dedifferentiatie. Wanneer er wel sprake is van dedifferentiatie spreken we van dysplasie. Vaak is er ook een toename van buisjes, geen toename van stroma.

• Scleroserende adenose. Dit is een toename van de buisjes en het bindweefsel.

De relatie tussen een mastopathie en het relatieve risico op een mammacarcinoom is als volgt:

• Geen risico bij cysteuze veranderingen of ductectasieën, apocriene metaplasie en geringe hyperplasie.

• Licht toegenomen risico (1,5-2x) bij een matige tot uitgebreide epitheel hyperplasie zonder atypie.

• Duidelijk toegenomen risico (4-5x) bij atypische ductale of lobulaire hyperplasie.

Let wel goed op: mastopathie geeft een verhoogd risico op het ontwikkelen van een maligniteit, maar is geen premaligne aandoening.

Voorstadia van het mammacarcinoom zijn:

• Atypische ductale hyperplasie. Hyperplasie op zich is goedaardig. Het epitheel vormt hele rare bruggetjes en verbindingen onderling, verder zijn de kernen groot en is er weinig cytoplasma.

• Cilindercellaesie.

• Ductaal carcinoom in situ (DCIS, graad I, II en III). De graden geven aan of het DCIS goed (I), matig (II) of slecht (III) gedifferentieerd is. Naarmate de tumor slechter gedifferentieerd is, is de groeisnelheid hoger en is er eerder een invasieve component aanwezig. De behandeling bestaat uit een radicale verwijdering gevolgd door radiotherapie. Deze afwijking gaat uit van het ductus.
  Deze komt het meest voor en behoeft behandeling. Het is een segmentaal proces, ieder segment heeft één melkgang. Als die ene melkgang weg wordt gehaald is de patiënt in principe van het DCIS genezen. Als het niet wordt weggehaald, is er een kans op een recidief in het gebied van het segment waar de afwijking in aanwezig is.
  Bij een DCIS zijn allerlei subtypen te onderscheiden, een voorbeeld is het cribriforme type. Er zijn dan allemaal gaten te zien. Er is ook een micropapillaire variant, hierbij heeft het melkgangepitheel allemaal uitstulpinkjes: de papillen.
  Bij een DCIS van graad II worden de cellen en de kernen groter, hebben ze een monotoon aspect en zijn ze wel atypisch maar een belangrijk kenmerk is vooral dat het cellichaam (cytoplasma) toeneemt in grootte. Er kunnen ook microcalcificaties voorkomen.
  Een DCIS van graad III heeft heel grote kernen. Hoe groter het cytoplasma en hoe groter de kernen, hoe slechter gedifferentieerd. Ook hier kunnen microcalcificaties voorkomen. Dit is heel goed op een mammogram te zien, daarom is het bevolkingsonderzoek zo effectief. De voorstadia kunnen worden gevonden, met behulp van kalk.

• Lobulair carcinoma in situ. Dit gaat uit van het melkvormende epitheel (de klier). Deze vorm is vaak multifocaal en bilateraal. Het is een diffuus proces dat maligne kan worden. Het kan er 20 jaar zitten voor het maligne wordt; invasieve groei is overal mogelijk. De enige optie is het radicaal te verwijderen met een mastectomie. Er is sprake van een mutatie in het E-cadherine-gen. Hierdoor laten cellen snel los en kunnen ze groeien in de omgeving, dit veroorzaakt dus de invasieve en diffuse component. Ook kunnen ze hierdoor snel metastaseren. De cellen vullen het lobje helemaal op. Wanneer cellen loslaten uit hun lobje ontstaat een invasief lobulair mammacarcinoom.

Er zijn heel veel types invasieve mammacarcinomen, waaronder het invasief ductaal carcinoom (80% van de gevallen), het invasief lobulair carcinoom (10%), het medullair carcinoom (2%), het mucineus carcinoom (2%), het tubulair carcinoom (2%), en overigen (4%). Het maakt voor de behandeling niet uit om welk type het gaat, maar wel voor de prognose. Het is belangrijk voor de patholoog en voor de kliniek om onderscheid te maken om welk subtype het gaat.

Een invasief ductaal carcinoom maakt vaak buisjes omdat hij uitgaat van de melkgangen. Dat in tegenstelling tot het invasieve lobulair carcinoom. Dit groeit in de vorm van losse cellen (door het defecte E-cadherine-gen) in het bindweefsel. Het groeit allemaal in rijtjes achter elkaar, die rijtjes noemen we ‘’indian files’’. Dit doen alleen lobulaire carcinomen.

Voor alle tumoren geldt een specifieke TNM-classificatie. De T staat voor de diameter van de tumor, de N voor het aantal of de lokalisatie van lymfekliermetastasen (‘nodes’) en de M voor het aantal metastasen op afstand.

Factoren die de prognose van het mammacarcinoom bepalen zijn:

• De grootte van de tumor.

• De lymfeklierstatus. Deze is buitengewoon belangrijk voor de prognose van de patiënt. Bij geen lymfekliermetastasen is 80% na 5 jaar, en 60% na 10 jaar nog in leven. Bij lage lymfekliermetastasen is dit nog 60% resp. 40% en bij hoge lymfekliermetastasen nog 30% resp. 10%. Over alle patiënten gezien is 60% na 5 jaar nog in leven en 40% na 10 jaar.

• De histologie/het type tumor: tubulair/mucineus/lobulair/ductaal/medullair.

• De differentiatiegraad: het percentage buisvorming en de cytonucleaire atypie.

• De groeisnelheid (de mitose index per 2 mm², ook wel de MAI genoemd, de mitose activiteits index). Ook deze factor kan onder differentiatiegraad gerekend worden.

• ER/PR-status. Op de kernen van de tumorcellen kunnen receptoren voor oestrogenen en/of progesteron aanwezig zijn. De aanwezigheid van deze receptoren kunnen worden aangetoond met een kleuring van de kernen.

• Aanwezigheid of afwezigheid van Her2-Neu-overexpressie. Her2-Neu-receptoren bevinden zich in de celmembraan en deze kleurt dan positief. Als de membraan overexpressie vertoont dan kunnen patiënten behandeld worden met Herceptin, anders is de behandeling te duur of slaat niet aan.

Van belang is om je te realiseren dat alle patiënten anders zijn en dus ook een verschillende behandeling nodig hebben.

MTE – Borstkanker

Casus 1: vrouw, 30 jaar, knobbeltje in borst

Het gaat om een vrouw van 30 jaar met een knobbeltje in de borst; een palpabele tumor in de linker mamma. Je begint altijd met de anamnese: bij mevrouw is het knobbeltje niet pijnlijk, het knobbeltje heeft ze 3 dagen geleden ontdekt, er zijn geen andere veranderingen, zoals intrekking van de tepel of huidveranderingen (rode verkleuring), mevrouw is aan de pil. Mevrouw heeft geen last van tepelvloed (je bent vooral geïnteresseerd in de bloederige tepelvloed), ze heeft geen familieleden bekend met borstkanker of ovariumkanker. De leeftijd waarop deze familieleden dit zouden hebben gekregen is van belang. Ook moet er gevraagd worden naar prostaatkanker en ovariumcarcinoom en of er al eerdere operaties aan de borst waren. Bij mevrouw is dit allemaal niet het geval.

Vervolgens wordt overgegaan op de triple diagnostiek: lichamelijk onderzoek, röntgendiagnostiek en weefseldiagnostiek.

Lichamelijk onderzoek

• Inspectie: kleur, vorm en symmetrie. Ook kijk je naar de huid en de tepel.

• De plaats: in welk kwadrant? De kwadranten onderscheiden we in lateraal boven, lateraal onder, mediaal boven en mediaal onder (in beide borsten).

• Consistentie. Dit omschrijven we niet als hard en zacht maar als vast of week aanvoelend.

• Beweeglijkheid. Zit het knobbeltje vast aan de onderlaag en bovenlaag?

• Afgrensbaarheid.

• Glad aanvoelend of hobbelig.

• Grootte.

• Lymfeklieren. Deze voel soms je in de oksel en supraclaviculair.

Op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek heb je nu de volgende gegevens: het gaat om een jonge vrouw met een onbelaste familieanamnese, het knobbeltje is kort geleden ontdekt (je weet dus niet zeker hoe lang het knobbeltje al aanwezig is) en bij lichamelijk onderzoek blijkt dat in de linkermamma een gladde, vast-elastische, palpabele tumor zit die niet vastzit aan de onderlaag. De doorsnede is circa 1,5 cm en de tumor bevindt zich in het laterale bovenkwadrant. Hij is goed afgrensbaar en het oppervlak is een beetje hobbelig. Er zijn geen intrekkingen in de huid, aan de tepel worden ook geen veranderingen gezien. In de rechtermamma zijn geen palpabele afwijkingen te ontdekken. Locoregionaal worden geen palpabele lymfeklieren gevonden.

Het is belangrijk eerst onderscheid te maken tussen goedaardig of kwaadaardig. Op grond van deze gegevens lijkt een goedaardige tumor de meest waarschijnlijke optie. We nemen geen genoegen met alleen anamnese en lichamelijk onderzoek, er wordt eigenlijk altijd ook röntgendiagnostiek verricht. Als er dan nog twijfel is over de aard wordt er ook weefseldiagnostiek verricht.

Röntgendiagnostiek

Het verschil tussen goed- en kwaadaardig is de gladde begrenzing; dit past bij goedaardig. Bij een maligniteit zie je vaak echt een stervormige verlichting met uitlopers. Daar is hier geen sprake van dus het gaat om een goedaardige mamma-afwijking.

DD: fibroadenoom, cyste, mastopathie en mammacarcinoom.

Weefseldiagnostiek

De uiteindelijke diagnose kan worden gesteld met behulp van weefseldiagnostiek. Er bestaan de volgende mogelijkheden voor weefseldiagnostiek:

• Een histologisch biopt. Dit is het meest duidelijk, in dit geval wordt er een histologisch biopt gedaan. Dit betekent dat er een pijpje weefsel met een dikke naald uit een laesie gesneden wordt. Dit kan met een echo (als hij echografisch gezien wordt), maar op een echo kan je kalkjes niet zien. Een nieuwe optie zijn de stereotactische naaldbiopten waarbij door de naald kalkjes worden gedetecteerd bij niet-palpabele laesies of micro-calcificaties. Als het niks oplevert kan een diagnostisch chirurgisch excisiebiopt worden gedaan als het niet helemaal duidelijk wordt om wat voor afwijking het gaat. Soms zit er te weinig weefsel in het biopt, dan wordt de chirurg gevraagd of hij de hele laesie eruit wil snijden. Dan kan de patholoog deze hele laesie onderzoeken. Histologie is een betrouwbare diagnose. Een histologisch biopt moet 20 uur gefixeerd worden, doorgevoerd worden, ontwaterd worden, in plakjes gesneden worden, etc. Je bent minstens 30 uur verder voor de diagnose gesteld kan worden. Het voordeel is echter wel dat het histologisch biopt het mogelijk maakt om de tumor in zijn oorspronkelijke omgeving en samenhang met andere cellen te bestuderen.

• Een cytologisch biopt. Dit is een fine needle aspiration. Dit kan alleen bij palpabele afwijkingen verricht worden, zo nodig of mogelijk onder de echo. Met een hele dunne naald worden losse cellen opgezogen uit een verdachte laesie. De cellen worden op een glaasje gestreken, er kan dan heel snel gezien worden of het om een goedaardige of een kwaadaardige laesie gaat. Binnen een kwartier heb je al een uitslag. Deze techniek is dus veel sneller dan het weefselbiopt. Een nadeel is dat het soms niet goed te zien is, dan moet er toch meer diagnostiek worden verricht. Het cytologische biopt is een hele snelle en elegante manier om een uitsluitsel te krijgen. Vooral bij goedaardige afwijkingen wordt het veel gedaan. Het kan alleen als de tumor palpabel is, alleen dan kan je er namelijk een naald insteken, daarnaast zijn er geen tumormarkers.

Bij mevrouw wordt een histologisch biopt verricht. Dit blijkt echter niet representatief te zijn. De chirurg heeft dan waarschijnlijk naast de afwijking geprikt. Je kan dan zowel de hele afwijking eruit snijden of nog een histologische punctie verrichten. Je wilt wel uitsluiten dat het geen maligniteit is, dus een chirurgisch excisiebiopt wordt verricht. Dit komt niet vaak meer voor. De afmetingen van de afwijking waren 6,5 x 3,5 x 2,0 cm. Het gaat om een fibro-adenoom en het is dus gelukkig goedaardig. Het heeft een glad kapsel.

Diagnose

Een fibro-adenoom is een goedaardige afwijking die veel bij jonge vrouwen voorkomt. Histologisch wordt veel bindweefsel gezien met dichtgedrukte melkgangen. Het komt met name voor bij pre-menopauzale vrouwen onder de 30 jaar. Het is een benigne afwijking en heeft een epitheliale en een stromale component, zonder atypie. Bij palpatie is het vast en glad aanvoelend en altijd mobiel. 5% bevat een carcinoma in situ. Deze afwijking wordt er dus liever gewoon in zijn totaliteit uitgehaald. Deze vrouwen hebben een verhoogd risico op een mammacarcinoom, afhankelijk van de familieanamnese. De behandeling is meestal expectatief en bij groei en/of een positieve familieanamnese wordt een excisie (verwijdering) verricht. Ook wanneer er pijnklachten zijn kan dit worden overwogen.

Casus 2: vrouw, 50 jaar, maligniteit in mammografie

Het gaat om een patiënte van 50 jaar, ze kreeg een eerste oproep voor het bevolkingsonderzoek en daar is een densiteit gevonden in haar mammografie, die verdacht wordt voor maligniteit. Mevrouw heeft zelf niks gevoeld en het verbaast haar, ook heeft ze geen pijn. Ze is nog niet in de overgang en ze heeft geen huidafwijkingen gezien bij zichzelf, ook geen tepelvloed of intrekkingen van de tepel of iets dergelijks. Ze heeft geen andere klachten, wel is ze wat afgevallen. Haar moeder heeft op 75-jarige leeftijd een mammacarcinoom doorgemaakt en haar zus op 55-jarige leeftijd. Ze maakt zich erg zorgen. Mevrouw heeft 2 kinderen, ze heeft twee keer een half jaar borstvoeding gegeven. Ze was vrij jong (22 jaar) bij haar eerste kind. Mevrouw gebruikt geen pil meer, ze heeft hem wel tot haar 40^e gebruikt.

1. Lichamelijk onderzoek

De volgende stap is het lichamelijk onderzoek. Bij inspectie worden geen bijzonderheden gevonden. Toch vind je in de linkermamma een vaste palpabele tumor, een kleine huidintrekking en de tepel is normaal. In de rechtermamma vind je geen palpabele afwijkingen. Bij lobulaire carcinomen is het risico op een dubbele tumor groter. Er is een klein lymfekliertje palpabel in de linkeroksel, verder zijn er geen palpabele lymfeklieren. Het risico op een maligne afwijking is nu groot.

2. Röntgendiagnostiek

Je kijkt naar de asymmetrieën in de rechter- en linkerfoto van de mammografie. Links zie je een grote densiteit die je rechts niet ziet. Het is een enorme stervormig afwijking die niet glad begrensd is. Het zal zeker een 5 op de BI-RADS-classificatie zijn, wat betekent dat het erg verdacht is voor een maligniteit

Op de echo zie je opnieuw een afwijking, een slagschaduw. Het is niet mooi afgrensbaar. Ook hier geldt dat het waarschijnlijk om een maligne afwijking gaat.

3. Weefseldiagnostiek

In het naaldbiopt zie je een maligniteit. Het mammaweefsel is helemaal vervangen door een ingroeiende tumor, deze groeit destructief in de omgeving. Het gaat om een invasief ductaal mammacarcinoom. Er wordt ook echografie van de oksel gemaakt om onderscheid te maken of een lymfekliertje reactief is (goedaardig) of dat er verdenking is op kwaadaardigheid. Dit kan je zien door te kijken hoe hij eruit ziet en of er nog wel of niet een goede schors en medulla aanwezig is. Wanneer dat niet zo is moet je verdenken op een maligne klier en moet er een cytologische punctie verricht worden. Bij een lymfeklier worden namelijk eigenlijk alleen cytologische puncties verricht. Het blijkt een tumor te zijn kleiner dan 2 cm en de lymfeklier was goedaardig.

Er is een gradering die aangeeft hoe gevaarlijk de tumor is, de Bloom and Richardson-gradering. Je kijkt bij deze gradering naar meerdere eigenschappen. Je geeft iedere eigenschap een nummer van 1 t/m 3 en die tel je bij elkaar op. Je krijgt dan dus een score van 3 tot 9. Hoe hoger je getal, hoe agressiever de tumor.

• Mate van buisvorming

  1. > 75%

  2. 10-75%

• Kernpolymorfie

  1. Vergelijkbaar met normaal epitheel

  2. Vergroot, vesiculair, kleine nucleoli

  3. Polymorf, vesiculair, grote nucleoli

• Delingsactiviteit

  1. 0 t/m 7 mitoses per 2 mm²

  2. 8 t/m 12 mitoses per 2 mm²

  3. 13 of meer mitoses per 2 mm²

De uiteindelijke Bloom and Richardsonuitslag die je krijgt, is I, II of III.
I: eindscore van 3-5
II: eindscore van 6-7
III: eindscore van 8-9

Operatieve behandeling

De behandelingsmogelijkheden bestaan uit een schildwachtklierprocedure in combinatie met een mammasparende therapie of een borstamputatie. Een borstsparende operatie hangt af van de grootte van de tumor, of er meerdere plekken in de borst zijn aangetast (dan is het niet mogelijk), de wens van de patiënt en de grootte van de borst. Er kunnen heel veel redenen zijn om voor een borstamputatie (mastectomie) te kiezen. Oudere patiënten kiezen meestal niet voor een borstsparende behandeling vanwege de aanvullende behandeling (radiotherapie). Deze duurt 6 tot 7 weken, dan moet de patiënte dus elke dag naar het ziekenhuis.

Ze doen bij mevrouw een borstsparende operatie met een schildwachtklierprocedure. Je moet in ieder geval wel een paar millimeter marge aan alle kanten over hebben (ruime excisie). Het kan voorkomen dat je een volumeverschil krijgt. Dit kan later gecorrigeerd worden door de gezonde borst een stukje kleiner te maken.

Bij de schildwachtklierprocedure worden alleen die klieren verwijderd waar de tumor direct op draineert. Hierdoor ontstaat een forse vermindering in de morbiditeit. Je wilt weten of er uitzaaiingen zijn naar de lymfeklieren. Als dat zo is zal er een okselklierdissectie verricht worden. Een SNP kan alleen als de tumor kleiner is dan 5 cm en als er geen sprake is van multifocaliteit (eigenlijk heet dit multicentriciteit). In hetzelfde kwadrant mag het wel.

De SNP wordt gedaan met behulp van radioactief materiaal en een blauwe kleurstof. Een lumpectomie wordt door de patholoog een excisiebiopt genoemd: radicale verwijdering van de tumor. Daar is bij definitie een radicaliteitsvraagstelling: is alles eruit? Daarom wordt dit biopt eerst ingesmeerd met inkt om later terug te kunnen zien hoever de tumor van de snijrand van de chirurg af ligt, en belangrijker: of hij de snijrand niet bereikt. Er worden coupes gemaakt van 2 bij 2 cm. Deze worden gekleurd met een HE-kleuring of met een immuunkleuring. Dan gaat er een patholoog naar kijken die let op de volgende zaken:

• De diameter van de tumor, oftewel de grootte.

• Het type tumor.

• Of er een in situ component aanwezig is (DCIS/LCIS).

• Radicaliteit en marges.

• Differentiatiegraad.

• MAI.

• B&R-gradering, dit is een combinatie van de in situcomponent en de radicaliteit en marges.

• Receptoronderzoek (ER en PR).

• Her2Neu-test (de herceptine-gevoeligheid wordt hierbij getest).

• Lymfekliermetastasen (ITC’s, mirco- of macro). ITC’s zijn losse tumorcellen (geïsoleerd en kleiner dan 0,2 mm), micrometastasen zijn tumorveldjes kleiner dan 2 mm en groter dan 0,2 mm en macrometastasen zijn groter dan 2 mm. Nabehandeling hangt af van losse tumorcellen en metastasen. Als er metastasen worden gevonden volgt daar uiteindelijk een okselklierdissectie op. Dan is het volgende van belang.

• Het aantal en de lokalisatie van de aangedane lymfeklieren.

• Lymfangio-invasie en perineurale tumorgroei. Dit houdt biologisch gedrag is, gedraagt hij zich aggressief?

Het gaat om een vrij solide groeiende tumor. De patholoog snijdt altijd een stukje van 5 mm uit de tumor om genonderzoek op te doen. Er wordt gekeken welke genen aan en uit staan, daaraan kunnen ze zien of een bepaalde tumor reageert op een bepaalde behandeling. Er is een hele hoge MAI te zien. Ook wordt er gekeken naar ER- en PR-receptoren, deze bevinden zich op de kern. Deze kunnen gekleurd worden met een bruin kleurstofje. Bij mevrouw is deze positief voor oestrogeen en negatief voor progesteron. Her2Neu zit op het plasmamembraan en zet de cel aan tot celdeling. Het moet echt gaan om overexpressie, wil een behandeling tegen Her2Neu baat hebben. Het is een eiwit dat op alle cellen voorkomt. Bij de patiënt is er sprake van overexpressie. Er is sprake van een graad III-tumor.

Ook SNP wordt gedaan. Er bevindt zich een grote metastase in de schildwachtklier. Een positieve schildwachtklier betekent dat er een OKT (okselkliertoilet) nodig is. Hierbij wordt het vetweefsel in de axilla verwijderd inclusief de aanwezige lymfeklieren. De anatomische begrenzing wordt gevormd door de thoraxwand zelf (m. serratus anterior), m. latissimus dorsi en de v. axillaris. Er moet altijd opgepast worden voor belangrijke structuren in de oksel zoals de nn. intercostobrachiales en de n. thoracodorsalis en n. thoracicus longus. Het lukt vaak niet om deze allemaal te sparen, vaak moeten de nn. intercostobrachiales doorgenomen worden, dit geeft een doof gevoel in hun innervatiegebied. De laatste twee zenuwen kunnen beter niet doorgenomen worden. Wanneer dit per ongeluk wel gebeurt, ontstaat bij doorname van de n. thoracicus longus een scapula alata (m. serratus anterior) en bij doorname van de n. thoracodorsalis problemen met de m. latissimus dorsi. Deze zenuwen moeten wel gespaard blijven.

Uit de okselklierdissectie blijkt dat de 22 lymfeklieren vrij zijn (ook de top lymfeklier). De tumorclassificatie gaat via de TNM-classificatie. Als er een p voor staat betekent dit dat de stadiëring pathologisch bevestigd is. Deze tumor is een T2 (de tumor bleek iets groter te zijn, T2 betekent groter dan 2 cm en kleiner dan 5 cm). N1 wil zeggen minder dan 4 lymfeklieren en Mx wil zeggen dat het niet bevestigd is dat er metastasen op afstand zijn. Het gaat hier dus om een pT₂N₁M_x-mammacarcinoom.

Adjuvante behandeling

Er is een aanvullende behandeling nodig. Eerst wordt er radiotherapie gegeven en dan adjuvante systeemtherapie. Radiotherapie maakt deel uit van de standaardbehandeling en is dus niet adjuvant. Het gaat om de hele mamma en gaat in een dosis van 50 Gy en daarna volgt nog een extra bestraling op de plek waar de tumor heeft gezeten. Vaak wordt de operatieholte nog een keer bestraald in een dosis van 16-20 Gy (dit is een lokale behandeling). Na de radiotherapie volgt de adjuvante systemische therapie. Eerst moet bepaald worden of de patiënte hier wel voor in aanmerking komt. De adjuvante behandeling bestaat uit 3 pijlers: chemotherapie, hormonale therapie en targeted therapy.

Bij chemotherapie wordt alleen gebruikt bij patiënten tot 70 jaar en bij ongunstige tumorkenmerken. Bij oudere patiënten is er soms maar een beperkte winst. Soms is de winst zo beperkt dat het niet opweegt tegen de morbiditeit van de behandeling. De exacte behandeling is afhankelijk van de eigenschappen van de tumor.

Voor hormonale nabehandeling bestaat geen maximumleeftijd. Wel moet er onderscheid worden gemaakt tussen premenopauzale en postmenopauzale behandeling. De behandeling van premenopauzale vrouwen bestaat uit 5 jaar tamixofen met eventueel een eierstokuitschakeling. De behandeling van postmenopauzale vrouwen bestaat uit 2-3 jaar tamixofen gevolgd door 3-2-aromataseremmers.

Er kan ook gekozen worden voor een behandeling van 5 jaar met aromataseremmers. Dit wordt onder andere gedaan bij Her2-Neu-positieve tumoren. De targeted therapy geldt voor Her2-Neu-positieve patiënten, dan kan Trastuzumab of Herceptin worden gegeven.

WG – Mammacarcinoom

Casus 1.1, vrouw, 54 jaar, knobbeltje in linkermamma

Mevrouw van 54 komt op het spreekuur met een knobbeltje in de linkermamma. De huisarts meende een tweede afwijking te voelen. Zij heeft eerder een cyste gehad, ook in de linkerborst. Een cyste behoort tot de mastopathieën en is een onschuldige afwijking. Haar moeder heeft op 80-jarige leeftijd een mammacarcinoom gehad, dit telt niet voor een positieve familiegeschiedenis. Mevrouw heeft geen eigen kinderen, dit is dus neutraal. Het is gunstig om zelf kinderen gehad te hebben (borstvoeding), met name op jonge leeftijd. De laatste menstruatie is meer dan een jaar geleden en dat betekent dus dat mevrouw de menopauze al is gepasseerd.

Bij een knobbeltje in de borst (een laesie) letten we op beweeglijkheid, afgrensbaarheid, vorm en pijnlijkheid. Wanneer het een niet-pijnlijk knobbeltje is, wordt de verdenking op een maligniteit groter, omdat mastopathieën vaak pijnlijker zijn dan carcinomen. Het gaat om een gladde laesie van ongeveer 2 cm. Dit zou heel goed weer een cyste kunnen zijn, of een fibro-adenoom. Bij een slecht afgrensbare afwijking is de kans op een maligniteit groter. Op de grens van het mediale en laterale bovenkwadrant wordt een veel vastere en slecht afgrensbare afwijking gepalpeerd. Dan moeten ook meteen de okselklieren gepalpeerd worden. De rechtermamma is bij mevrouw niet afwijkend en de okselklieren zijn niet vergroot of palpabel. Deze patiënt moet meteen doorgestuurd worden op grond van het type laesie en de leeftijd. Er wordt dan een mammografie en een echo gemaakt. Hierop is craniolateraal links een gecompliceerde cyste van 2 cm te zien en een densiteit met meerdere uitlopers boven de tepel. Nadat dit op de mammografie is vastgesteld, volgt een echo. Op de echo is een inhomogeen echorijk proces van 1,6 cm zichtbaar. Dit is verdacht voor een maligniteit. Er wordt meteen een histologisch biopt genomen. Deze toont het beeld van een invasief ductaal carcinoom. Bij de echo wordt meteen gekeken naar de okselklieren, waar geen verdachte lymfomen gezien worden.

Er wordt 3 weken later een mamma-excisiebiopt met schildwachtlymfeklierprocedure links gedaan. Er wordt een infiltrerend ductaal carcinoom gevonden met een doorsnede van 1,2 cm en ook een ductaal carcinoma in situ, alles is radicaal verwijderd door de chirurg. Dat weefsel gaat dan vervolgens weer naar de patholoog die het geheel aan alle kanten aankleurt met inkt om vervolgens coupes te maken om te bepalen of de tumor niet te dicht bij de snijrand in de buurt zit. Zo kan bepaald worden of er nog uitlopers gemist zijn. Dicht bij de snijrand mogen geen uitlopers meer te zien zijn. Ook wordt een hete, niet-blauwe lymfeklier geïdentificeerd en verwijderd. Deze lymfeklier is heet door de radioactieve markering. Dit is dus de schildwachtlymfeklier.

Heel vaak wordt een gebied met een DCIS (ductaal carcinoma in situ) gezien, met daarnaast nog een invasieve component. Het is immers ook een voorstadium. De patholoog bepaalt ook de maligniteitsgraad van de tumor. Hierbij wordt gelet op 3 dingen: de mitotische activiteit (in dit geval 5 per 2mm²), de differentiatiegraad (kan de tumor nog buisjes maken? Als hij goed gedifferentieerd is kan hij dit nog goed. Als hij dit niet meer kan is dat een slecht teken) en de polymorfiteit van de kernen

Bij mevrouw zijn de oestrogeen- en de progesteronreceptoren van de tumor positief. De antilichamen tegen de receptoren zijn dus positief en dit houdt in dat de tumor hormoongevoelig is. Dat betekent dat er hormoontherapie gegeven kan worden. De kernen kleuren bruin bij deze test. Her2-Neu is een variant van een receptor die zich op de celmembraan van cellen bevindt. Bij sommige tumoren komt deze receptor tot overexpressie. Deze tumoren kunnen worden behandeld met Herceptin. Het is een soort groeireceptor; het zet de cel bij activering aan tot celdeling. Bij mevrouw is de tumor Her2-Neu-negatief. Er kan dus geen targeted therapie gegeven worden.

WG – Mammatumoren

Casus 1.3, vrouw met mammografisch occult

Bij vrouwen tussen de 50 en de 75 jaar wordt een bevolkingsonderzoek uitgevoerd. Dit wordt eens in de 2 jaar gedaan bij vrouwen vanaf 50 jaar. Deze screening wordt vanaf deze leeftijd gehouden, omdat er vanaf het 50^ste levensjaar de meeste mammacarcinomen ontstaan. Vanaf dit moment is het bevolkingsonderzoek kosteneffectief. In 1% van de gevallen wordt er iets gevonden waarvoor de patiënte naar het ziekenhuis moet worden verwezen. Daarvan heeft 25% uiteindelijk een maligniteit.

De patiënte uit de casus heeft onlangs zo’n bevolkingsonderzoek ondergaan en heeft altijd last van premenstruele zwelling en pijn in beide borsten, dit is geheel normaal, zeker als het altijd al zo geweest is. Nu heeft de patiënte een harde schijf in de rechtermamma. Dit moet serieus genomen worden door de huisarts omdat sommige tumoren ook gemist kunnen worden op een mammogram. Dit wordt een mammografisch occult genoemd. Bij 10% van de mammografieën treedt een mammografisch occult op. Dit is geen aparte vorm van kanker, maar een aanduiding voor iets wat je niet ziet op een mammogram. Een DCIS is op een mammogram goed te zien vanwege de microcalcificaties, maar een lobulair carcinoom vaak niet zo goed.

Mevrouw heeft 3 kinderen, waarvan ze de eerste kreeg op 27-jarige leeftijd. Hoe ouder een vrouw wordt, hoe ongunstiger het is om kinderen te krijgen. Hoe eerder, hoe beter. Deze patiënte was 27 en dit is dus redelijk op tijd. Onder de 20 is de kans op een mammacarcinoom 2 keer zo klein als die van vrouwen die na hun 35^e kinderen krijgen of helemaal geen kinderen krijgen. De moeder van deze patiënte is op 54-jarige leeftijd gediagnostiseerd met een mammacarcinoom. Dit is een leeftijd die je zeker in je achterhoofd houdt, maar het is niet perse een positieve familieanamnese.

Bij lichamelijk onderzoek wordt in de rechtermamma, craniaal van de tepel, een harde, niet goed af te grenzen zwelling gevoeld met een doorsnede van ongeveer 5 cm. Deze kenmerken duiden meer op een kwaadaardige tumor dan op een goedaardige. In de rechteroksel is een harde en vergrote lymfeklier te voelen, dit kan eventueel duiden op een lymfekliermetastase. Verder zijn er geen palpabele afwijkingen.

Aanvullend wordt een mammografie verricht waarop dens mammaweefsel te zien is aan de rechterkant, maar geen tumordensiteit of verdachte microcalcificaties. De echografie is wel verdacht: er is in het mediale en laterale bovenkwadrant een grote inhomogene echolucente haard te zien. Echolucent betekent dat het donker is op de echo. Bij een echo is dus wel iets te zien. Bij een echo moet je ongeveer weten waar de laesie zit, het is een dure optie omdat het veel tijd kost, en dus minder geschikt voor bevolkingsonderzoek.

Histologie van de afwijking wijst op een invasief ductulolobulair carcinoom. De maligniteitsgraad volgens Bloom and Richardson is III. De tumor is positief voor de oestrogee-n en progesteronreceptoren en is dus hormoongevoelig. Hij is Her2-Neu-negatief. Er kan dus wel endocriene therapie, maar geen targeted therapie gegeven worden . De aspiratiecytologie van de lymfeklier in de oksel is tumorpositief. Een aspiratiecytologie is het opzuigen van cellen uit de lymfeklier, dit is een vorm van de cytologie.

Omdat het gaat om zo’n grote tumor wil je hem het liefst radicaal verwijderen. De patiënte dringt sterk aan op een borstsparende behandeling. Eerst wordt er een MRI verricht om multicentriciteit en/of een contralaterale tumor uit te sluiten, daarna wordt gestart met adjuvante chemotherapie om de tumor te verkleinen. In dit geval wordt geen schildwachtklierprocedure verricht omdat er al sprake was van metastasering. Er wordt meteen een okselklierdissectie verricht in combinatie met de lumpectomie. Een lumpectomie is het precies uitsnijden van de tumor. De tumor is door de chemo gereduceerd tot een grootte van 4 cm. Er zijn 5 lymfeklieren tumorpositief. Het is niet zo dat als er een lymfogene metastase is, dat er dan ook al een hematogene metastase is. Er is wel een hoger risico dat deze op de langere termijn zullen ontstaan. Deze zullen het liefste naar bot, lever, longen en hersenen gaan. Alles wat niet verwijderd wordt door middel van een radiale mastectomie moet worden nabestraald. De chemo wordt hier gegeven omdat de oksel positief is. Radiotherapie is een meer lokale behandeling, het is een lokale controle en chemotherapie een systemische controle (het gaat door het hele lichaam). In dit geval zal de oksel ook nog wel nabestraald worden.

Practicum – Mammacarcinoom

Goedaardige afwijkingen

Normale mamma en mastopathie

Een mammalobje bestaat uit acini/lobuli (waar de melk wordt gemaakt) en een kleine afvoergang (duct of melkgang). Ductectasie is een term die verwijding van een melkgang aangeeft. Histiocyten zijn schuimcellen, ofwel macrofagen die zich in het lumen van de ducti bevinden en er schuimig uitzien, omdat ze secreet uit de acini fagocyteren. Wanneer de buisjes bekleed zijn met grote, roze cellen die lijken op zweetkliercellen (in plaats van normaal cilinderepitheel), is er sprake van apocriene metaplasie van de ducti.

Mastopathie kenmerkt zich door een combinatie van normaal mammaweefsel, met enkele ductectasiën en histiocyten, enkele apocrien metaplastische ducti en grote vlokken bindweefsel. Mastopathie is een benigne bevinding en geen premaligne afwijking (zoals atypische hyperplasie dat wel is). Echter, mastopathie geeft wel een verhoogde kans op het mogelijk ontwikkelen van premaligne, en daarmee maligne, afwijkingen. Het is dus van belang dat patiënte goed te blijven controleren.

Fibro-adenoom

Dit is het meest voorkomende goedaardige knobbeltje in de borst. Het typerende van het fibro-adenoom is dat het knobbeltje uit cel-arm bindweefsel (stroma) met bloedvaatjes bestaat (dit is de fibro-component). Daartussen liggen allemaal grillige door de bindweefsel-expansie dichtgedrukte melkgangen, die met normaal tweelagig ductaal epitheel zijn bekleed (dit is de adeno-component).

Fibro-adenomen zijn vaak multinodulair en goed afgegrensd door een collageenkapsel. Het histologisch beeld van een rijp fibro-adenoom geeft een roze, afgegrensde bol bestaande uit veel bindweefsel (prolifererend stroma) en veel, wanordelijk vertakte, dichtgedrukte ducti (adeno = veel buisjes). Een jong fibro-adenoom bevat minder collageen en meer oedeem en kleurt dus lichter roze aan. Fibro-adenomen zijn niet premaligne, maar kunnen zich eventueel wel ontwikkelen tot een premaligne afwijking.

Scleroserende adenosis met micro-calcificaties

Scleroserende adenose is een benigne afwijking. Sclerose staat voor cel-arm, wanordelijk, dicht bindweefsel. Adenose staat voor een goedaardige, wanordelijke toename van het aantal acini. De acini zijn nog omgeven door myoepitheel, wat aanduidt dat de aandoening benigne is. Vaak zijn er ook microcalcificaties zichtbaar bij scleroserende adenose. Microcalcificaties op zich zijn niet maligne, echter, carcinomen (in situ) bevatten ook vaak microcalcificaties en daarom moeten weefsel met dergelijke calcificaties goed onderzocht worden om maligniteit uit te sluiten. Tot slot is er ook vaak sprake van hyperplasie van de melkgangen (te herkennen als merkwaardig bobbelig epitheel) en een verhoogd aantal lymfocyten aanwezig bij scleroserende adenose. Een adenoom is een benigne tumor, waarvan de oorsprong in de ducti ligt. Een adenocarcinoom is een maligne tumor.

Kwaadaardige afwijkingen

Invasief lobulair mammacarcinoom

Ongeveer 10% van alle carcinomen in de borst zijn invasief lobulaire carcinomen (ILC). Deze afwijkingen zijn maligne (dus de ducti bevatten geen myo-epitheel meer). Vaak komen ILC’s bilateraal of multifocaal voor. Ze zijn niet goed afgrensbaar en hebben een grillige vorm. De cellen van de tumor bevatten geen E-cadherine meer, waardoor ze niet meer goed aan elkaar kunnen hechten en dus geen buisjes vormen, maar rijtjes (‘indian piles’) of los in het weefsel liggen.

Invasieve carcinomen onderscheiden zich van carcinomen in situ, omdat ze uit het weefsel van oorsprong treden. Carcinomen in situ blijven binnen de grenzen van dat weefsel. En zijn twee subtypen carcinomen in situ: het lobulair carcinoom in situ (LCIS) en het ductaal carcinoom in situ (DCIS). Bij een DCIS zie je tumorcellen in het lumen van een duct liggen. Bij een LCIS liggen de tumorcellen in een lobje.

Invasief ductaal carcinoom

Ongeveer 80% van alle tumoren in de borst zijn invasief ductaal carcinomen. Deze tumoren zijn maligne (dus bevatten geen myo-epitheel meer), maar bevatten wel nog E-cadherine (in tegenstelling tot invasief lobulair carcinomen) en de cellen zijn dus wel nog in staat om duidelijk herkenbare ducti te vormen. De tumoren zijn grillig van vorm en slecht afgegrensd.

Invasieve carcinomen kan men graderen volgens de schaal van Richardson & Bloom. Een graad I tumor is goed gedifferentieerd, een graad II tumor matig en een graad III afwijking is slecht gedifferentieerd. De gradering hangt af van drie factoren: de mate van buisvorming (hoe minder buisvorming, hoe slechter de differentiatie), kernpolymorfie/-atypie (hoe atypischer de kernen, hoe slechter de differentiatie) en mitotische activiteit (hoe meer mitotische deelfiguren per 2 mm2 zichtbaar zijn, hoe slechter de differentiatie).

Per categorie kunnen 1 tot 3 punten worden toegereikt (waarbij 1 punt staat voor een goede differentiatie en 3 punten voor een slechte). Voor buisvorming geldt dat >75% buisvorming 1 punt oplevert, 10-75% buisvorming 2 punten en 19 figuren 3 punten. Carcinomen met 3-5 punten hebben een differentiatiegraad I, 6-7 punten graad II en 8-9 punten graad III. Hoe hoger de gradering, hoe slechter de prognose.

Verder valt de grootte van de tumor ook nog te graderen in verschillende T-stadia: T1 is 5 cm en T4 omvat infiltratie van de epidermis, zoals bij morbus Paget.

M. Paget en DCIS

M. Paget wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van tumorcellen in epitheel of epidermis. Het histologisch beeld toont een grillig epitheel, bestaande uit epitheelcellen met relatief grote kernen, en extra verhoorning door de opeenhoping van dode cellen en lymfocyten. M. Paget kan ontstaan uit een primaire tumor uit de epidermis of uit infiltratie door een tumor uit het ondergelegen weefsel. Een dergelijke tumor wordt altijd in stadium T4 gerekend, omdat hij zo agressief is dat hij de desmosomen tussen huidcellen kan verbreken. Wanneer tumorcellen lymfe-/bloedvaten infiltreren, wordt dit lymfangio-invasieve groei genoemd. Dit is een kenmerk van mastitis carcinomatosa. Wanneer lymfangio-invasieve groei van een tumor wordt aangetroffen, is dit slecht voor de prognose, omdat dit de kans op metastasering en recidivering vergroot.

SNB-procedure

SNB staat voor sentinal node biopsy, ofwel schildwachtklierprocedure. De schildwachtklier is de eerste lymfeklier waarop de mamma draineert. Als deze klier metastasen bevat, kan het zijn dat de volgende klieren ook metastasen bevatten en moeten ze verwijderd worden (okselkliertoilet of okselklierdissectie). Wanneer de schildwachtklier echter geen metastasen bevat, zullen de volgende klieren die ook niet hebben en kunnen ze blijven zitten.

De cellen in een lymfeklier kleuren heel paars aan, omdat lymfocyten een relatief grote kern hebben en een klein cytoplasma. Als er echter rozere cellen in een lymfeklier gevonden worden, zijn dit epitheelcellen en duidt dat op metastasering. Wanneer de tumor het collageenkapsel op de lymfeklier doorbreekt, is er sprake van extranodale groei. Dit geeft een slechte prognose. Als de metastase 0,2-2 mm groot is, wordt hij een micro-metastase genoemd. Als de metastase groter is dan 2 mm, wordt hij een macro-metastase genoemd. Bij een macro-metastase is een okselklierdissectie de standaard. Bij een micro-metastase is er twijfel over of behandeling wel nodig is.

WEEK 2

HC – Oncologie van de longen

De incidentie van longkanker is 11.500 per jaar in Nederland en per jaar gaan er ook zo'n 10.000 mensen dood aan longkanker. Het is de vierde meest voorkomende vorm van kanker bij zowel mannen als vrouwen. Het is wel de meest dodelijkste vorm. De verhouding tussen mannen en vrouwen met longkanker is 1,55:1,00. 1 op de 15 mannen krijgt longkanker voor het 75e jaar. Bij vrouwen is dit 1 op de 25.

Het grootste risico voor het krijgen van longkanker is roken. Zo'n 85-90% van de patiënten met longkanker roken of hebben gerookt. Het risico op longkanker neemt ook al toe door passief roken met 19%. Er gaan in Nederland zo'n 200 mensen dood per jaar ten gevolge van passief roken. Roken verhoogt de kans op longkanker, keelkanker, blaaskanker, hart- en vaatziekten en COPD. Roken is dus een risicofactor voor het krijgen van longkanker. Dit wil niet zeggen dat als je nooit gerookt heb, je geen longkanker kan krijgen.

Ter preventie van longkanker dienen risicofactoren te worden vermeden. Omgevingsfactoren spelen een grote rol in het ontwikkelen van longkanker. Gedacht wordt dat genetica hierbij ook een rol speelt. Dit is echter nog niet aangetoond. Screening wordt op dit moment nog niet toegepast. Er zou bij screening gebruik kunnen worden gemaakt van een CT-Thorax. Een X-Thorax en sputumcytologie zijn hiervoor niet geschikt.

Er zijn twee belangrijke soorten longkanker:

1. NSCLC: non small cell lung carcinoma (= niet kleincellig longcarcinoom).

2. SCLC: small cell lung carcinoma (= kleincellig longcarcinoom).

Het is belangrijk om te weten met welke van de twee je te maken hebt voor de behandeling en de prognose. Het SCLC is veelal agressiever, metastaseert sneller naar de hersenen en geeft derhalve vaker een slechte prognose. De NSCLC’s vallen onder te verdelen in het adenocarcinoom, het plaveiselcelcarcinoom en het grootcellig (ongedifferentieerd) carcinoom. Ook dit onderscheid is van belang, met name voor de soort chemotherapie. In zo'n 20% van de gevallen gaat het om een kleincellig longcarcinoom. De rest is niet-kleincellig.

Symptomen van longkanker zijn over het algemeen zeer aspecifiek. Er kunnen klachten zijn van hoesten, kortademigheid, hemoptoë (bloed ophoesten – altijd een alarmsymptoom), thoracale pijn, pneumonie, gewichtsverlies, algehele malaise, koorts en gegeneraliseerde zwakte. De longtumor zelf kan geen pijn veroorzaken, want in het longweefsel zelf zitten geen pijnreceptoren. Wanneer de tumor ingroeit in de pleura kan er echter wel thoracale pijn worden waargenomen. Longkanker geeft vaak pas in een laat stadium echt klachten. Daarom worden longcarcinomen vaak te laat ontdekt en is de mortaliteit van longkanker hoog.

De diagnose longkanker wordt gesteld aan de hand van histologisch beeld van de tumor. Het weefsel wordt verkregen door tijdens bronchoscopie of mediastinoscopie een biopt te nemen van de tumor en/of de metastase. Daarnaast is het belangrijk om te stadiëren. Daarbij vraag je je af hoe uitgebreid het ziekteproces is. Dit gaat aan de hand van een PET-CT en MRI van de hersenen. Daarnaast wordt lymfeklierdiagnostiek uitgevoerd in het mediastinum.

Hierna kan men de prognose inschatten en een behandelplan opstellen. Er zijn verschillende therapieën. Kleine tumoren zonder aanwijzing voor lymfekliermetastasen (stadium I of II) kun je bij een patiënt met een goede longfunctie chirurgisch verwijderen door middel van een lobectomie (resectie van een longkwab) of pneumectomie (resectie van een gehele long). Tot de overige behandelmogelijkheden behoren radiotherapie, chemotherapie of multimodality therapie (chemotherapie gecombineerd met radiotherapie of chemotherapie gecombineerd met chirurgie).

In sommige gevallen is curatieve behandeling niet meer mogelijk (stadium IV) en geef je een palliatieve chemo- en radiobehandeling. Sinds kort worden zowel NSCLC’s als SCLC’s op basis van de TNM-classificering ingedeeld in verschillende gradaties.

• T: grootte en uitgebreidheid van de tumor

• T1:

• T2: 3 - 7 cm

• T3: > 7 cm of ingroei in de thoraxwand of het pericard of satellietmetastasen

• T4: ingroei in het mediastinum, de slokdarm, de trachea, de aorta of de wervelkolom

• N: locoregionale lymfeklieren

  1. N0: geen lymefkliermetastase

  2. N1: hilaire lymfekliermetastasen (lymfeklieren in de hilus van de long)

  3. N2: metastasen in lymfeklieren mediastinaal ipsilateraal.

  4. N3: metastasen in lymfeklieren mediastinaal contralateraal of supraclaviculair.

• M: metastase op afstand

  1. M0: geen metastasen op afstand

  2. M1a: pleurale metastasen (pleuritis carcinomatosa) of pericarditis carcinomatosa of een metastase in de contralaterale long

  3. M1b metastasen elders in het lichaam

De lymfeklieren kunnen op verschillende manieren onderzocht worden op metastasen. Via bronchoscopie kun je met echografie en punctie onder lokale verdoving net buiten de bronchus de lymfeklier in beeld brengen en punctueren. Deze procedure wordt ook wel afgekort tot EBUS (endobronchial ultrasound). Je kunt via de slokdarm ditzelfde doen, dan heb je het over een EUS (endoscopic ultrasound).

Je kunt ook als thoraxchirurg cervicaal een incisie maken net boven het sternum en dan met een scoop achter het sternum langs en precies zoeken naar het gebied waar de lymfeklierstations zich bevinden. Dit is de cervicale mediastinoscopie.

Voorkeursplaatsen voor metastasen van het longcarcinoom zijn de hersenen, de lymfeklieren, het pericard, de long zelf (bijvoorbeeld de andere rijst), de pleura, de lever, de bijnieren en de botten.

NSCLC

NSCLC’s zijn bij eerste presentatie in 40% van de gevallen al in stadium 4, dus dan zijn er al metastasen op afstand aanwezig en is de prognose slecht.

Mogelijke behandelingen zijn voor stadium 1 chirurgie en/of stereotactische radiotherapie. Stereotactische radiotherapie houdt in dat de radiotherapie sterk wordt gericht op één plek.

Bij stadium 2 opereer je de tumor en geef je adjuvante chemotherapie om eventuele micrometastasen ook te verwijderen. Bij stadium 3 kun je iemand chemotherapie geven gevolgd door radiotherapie. De conditie van de patiënt moet dan goed zijn (WHO 0-2). Als de conditie van de persoon slecht is (WHO 3-4) geef je een palliatieve chemotherapie en best supportive care.
Stadium 4 (metastasen op afstand) is niet te genezen, je kunt alleen nog kiezen uit palliatieve chemotherapie in WHO 0-2, palliatieve radiotherapie, targeted behandeling en best supportive care.

Targeted therapie kan worden toegepast bij adenocarcinomen met een EGFR-mutatie. Er worden dan tyrosinekinaseremmers voorgeschreven. Soms gaat longkanker gepaard met paraneoplastische syndromen. Dit zijn syndromen die worden veroorzaakt door mediatoren die de tumor uitscheidt of door de afweerreactie tegen de tumor en die dus ook elders in het lichaam kunnen voorkomen volgens het principe van kruisreacties. Trommelstokvingers en hypercalciëmie zijn veelvoorkomend bij longcarcinomen. Het Lambert-Eatonsyndroom komt vaak voor bij SCLC’s. Een speciale longtumor is de sulcus superior tumor, of ook wel de Pancoast tumor. Deze niet kleincellige tumor houdt zich niet aan de longgrenzen, maar groeit naar boven in de sulcus superior. Hierdoor kan het zijn dat de plexus brachialis verdrukt wordt. Hierdoor ontstaan zwakte en atrofie van de handspieren en pijn in schouder en arm. Als ook de grensstreng is aangedaan, kan het syndroom van Horner (ptosis, myosis, anhydrosis) optreden.

SCLC

Het kleincellig longcarinoom is snelgroeiend en is bij diagnose bijna altijd gemetastaseerd (stadium IV). De symptomen zijn grotendeels overeenkomstig met een NSCLC. De primaire tumor kan zorgen voor hoesten, dyspnoe, hemoptoë, thoracale pijn, postobstructie pneumonie. Er kan echter ook een vena cava superior syndroom (stuwing), heesheid en dysphagie optreden. Dit komt omdat de locoregionale metastasen erg groot kunnen worden en de dichtbij liggende structuren dicht kunnen knijpen. Metastasen op afstand kunnen botpijn, hoofdpijn, dubbelzien en motorische uitval veroorzaken.

De TNM-classificatie van de tumor gaat op dezelfde manier als bij het niet kleincellig carcinoom. De stadiëring wordt echter vaak verkort. Er wordt gesproken over een limited disease bij een stadium I-III tumor. De ziekte is dan beperkt tot één hemithorax en de locoregionale lymfeklieren. Bij een stadium IV tumor wordt er gesproken over een extensive disease. Er zijn dan metastasen op afstand aanwezig.

De prognose is afhankelijk van het stadium, de performance status (conditie van de patiënt), beenmergmetastasen, levermetastasen en hersenmetastasen (slechtere prognose). Het kleincellig longcarcinoom is zeer agressief: slechts 1-3% van de patiënten haalt bij een stadium IV de 5-jaarsoverleving. Bij een stadium I-III is dit 10-20%.

De limited disease kun je behandelen met gecombineerde chemotherapie en radiotherapie. Het kleincellig longcarcinoom is zeer gevoelig voor chemotherapie en radiotherapie. Bij complete remissie moet je daarnaast alsnog de hersenen bestralen. Dit omdat chemotherapie niet door de bloedhersenbarrière kan treden, maar het SCLC wel vaak naar de hersenen uitzaait. Dit kan hee; vervelende complicaties met zich meebrengen. Deze bestraling van de hersenen noemt men profylactische hersenbestraling.

Bij een extensive disease wil je palliatieve chemotherapie toepassen en ook daarbij kun je een profylactische hersenbestraling toepassen. Zodra er sprake is van metastasen op afstand is de ziekte eigenlijk niet meer te genezen. Als iemand zich presenteert met hersenmetastasen moet je eerst de hersenen bestralen en daarna pas de chemotherapie toepassen bij een goede performancestatus.

HC – Oncologie van de huid

De huid is opgebouwd uit de epidermis, de dermis en de subcutis. De epidermis bestaat uit meerlagig verhoornd plaveiselcelepitheel. De cel waaruit de epidermis voornamelijk is opgebouwd is de keratinocyt. Deze begint zijn leven in het stratum basale en heeft meestal ongeveer een dag of 30 nodig om helemaal bovenaan te komen, zijn kern te verliezen en alleen nog maar de hoorn van het cytoplasma te vormen: de hoornlaag. Tussen de keratinocyten liggen ook nog enkele melanocyten. Dit zijn dendritische pigmentproducerende cellen. Ze geven via hun uitlopers pigment af aan de buurcellen. Deze leggen het pigment als een soort parasolletje boven hun kern. Het pigment beschermt de kern dan tegen zonlicht. Huidtumoren ontstaan eigenlijk allemaal in de epidermis.

De huidtumoren worden ingedeeld in melanoom en non-melanoma skin cancer. Het melanoom komt maar in 10% van de gevallen voor en heeft relatief een slechte prognose. De rest wordt non-melanoma skin cancer genoemd: NMSC (90%).

De epidermis is dus vooral opgebouwd uit keratinocyten. Hier zijn twee soorten van: de keratinocyt van het stratum basale en de keratinocyt die al wat verder op weg is richting de hoornlaag (plaveiselepitheelcellen). Uit de basale keratinocyten kunnen basaalcelcarcinomen ontwikkelen. Uit de plaveiselepitheelcellen ontwikkelen zich plaveiselcelcarcinomen. Bijna alle huidcarcinomen zijn basaalcelcarcinomen (80%). Daarnaast is er nog een groep tumoren van de epidermis die weinig voorkomen: huid-lymfomen, sarcomen, Merkelcelcarcinomen en adnex tumoren. En natuurlijk kunnen er metastasen van andere tumoren in de huid voorkomen.

Plaveiselcelcarcinoom

Het plaveiselcelcarcinoom is een maligne tumor van de keratinocyten en ontstaat uit dysplasie. In de huid komen twee vormen dysplasie voor:

• Actinische keratose. Actinische keratose ontstaat door veel blootstelling aan zonlicht. De dermis bestaat eigenlijk alleen maar uit vezels (collageen en elastine). Het verschil tussen deze vezels is soms moeilijk te zien. In een andere kleuring dan de HE-kleuring (de EvG-kleuring) is het collageen rood aangekleurd en het elastine zwart. Wanneer iemand teveel zon heeft gehad is de dermis in een HE-kleuring helemaal grijs. Dit wordt elastose genoemd. Het collageen is verdwenen en er blijft alleen nog elastine over. Bij keratose is de hoornlaag veel te dik. Dit kan gevoeld worden op de huid. Wat heel belangrijk is, is dat de basale keratinocyten atypisch zijn, dit is het begin van het plaveiselcelprobleem. Er is een brede hoornlaag, atypie van de keratinocyten en een zonbeschadigde dermis. Dit alles bij elkaar maakt actinische keratose.

• De ziekte van Bowen. Deze wordt veroorzaakt door het HPV-virus. Bij de ziekte van Bowen ontstaat altijd een hele brede epidermis en als je daar goed naar kijkt heeft deze geen normale opbouw meer. Het gaat om een hele verstoorde architectuur met tot bovenin atypische cellen. Er is vaak ook hoge mitotische activiteit te zien. Bij de ziekte van Bowen gaat het dus om een brede epidermis, atypie in de hele epidermis en hoge mitosen.

De incidentie van NMSC neemt sterk toe. De laatste 10-14 jaar heeft er een stijging plaatsgevonden van 60 tot 200%. Dit heeft te maken met het feit dat de bevolking steeds ouder wordt, er een verhoogde blootstelling is aan UV-straling en er steeds meer behandeld wordt met immunosuppressiva.

Actinische keratose is een mogelijk premaligne aandoening. Het komt heel vaak voor, met name bij oudere mensen. Het is direct gerelateerd aan blootstelling aan zonlicht en komt met name voor in het gelaat, op de handruggen en op het schedeldak (de aan zonlicht blootgestelde huid). De aangedane huid is bij de patiënt te zien en te voelen als harde, keratotische elementen. Vaak is het zo dat deze beter te voelen zijn dan te zien. De afwijking voelt als schuurpapier. 0,5-20% (gemiddeld ongeveer 5%) van alle actinische keratose gaat over in een plaveiselcelcarcinoom.

In het algemeen hoeft er niet zo agressief behandeld te worden; er hoeft zelden gesneden te worden. Er zijn een aantal oppervlakkige methoden mogelijk:

• Cyrotherapie (N2). Dit werkt net als bij wratten, de huid wordt bevroren met stikstof. Er zal dan erosie optreden, Daarna wordt er nieuwe huid gevormd.

• Fluorouracilcrème (lokale chemotherapie door een cytostaticum). Dit werkt op de oppervlakkige cellen en remt de celgroei en deling.

• Curettage en coagulatie: uitlepelen en dichtbranden. Het is eigenlijk niks anders dan de huid verdoven en met een scherpe lepel de tumor eruit halen.

• Fotodynamische therapie. Dit is een relatief nieuwe behandeling. Er wordt een stof aangebracht op de huid. Dit wordt opgenomen door de cellen, waardoor deze lichtgevoelig worden. Vervolgens wordt de huid bestraald met rood licht, waardoor de cellen uiteindelijk dood zullen gaan.

• Chemische peeling. Met een chemische stof wordt de hele huid eraf geëtst, dan kan er een nieuwe huid overheen komen.

• CO2-laserresurfacing, hierbij wordt met een laser de huid eraf gehaald.

Bij de ziekte van Bowen gaat het om een carcinoma in situ. Bij deze aandoening geldt eigenlijk dat als je lang genoeg wacht, dat het dan ontwikkelt tot kanker (= plaveiselcelcarcinoom). Deze aandoening moet dus sowieso behandeld worden. Het gaat vaak om een plek die eruit ziet als eczeem of psoriasis, maar niet meer over gaat door de speciale zalfjes (hormoonzalfjes) van de huisarts.

Het is een solitair, scherp begrensde, erythemato-squameuze of erosief-crusteuze laesie die niet jeukt. Eczeem daarentegen jeukt altijd. Het ziet eruit als een rode schilferende plek die langzaam groter wordt. Dit is nog steeds een vrij oppervlakkige aandoening en geen invasie in de huid, het is nog geen kanker. Het is dus nog steeds vrij oppervlakkig te behandelen:

1. Cryotherapie

2. Fluorouracilcrème

3. Fotodynamische therapie

4. Curettage en coagulatie

5. Excisie. De plekken zijn soms vrij chronisch en therapieresistent. Dan kun je het dus toch beter echt weg snijden.

Het plaveiselcelcarcinoom is een nodulaire tumor met hyperkeratose. Vaak is er ook necrose of een ulcus aanwezig. Het komt vooral voor bij oudere mensen en vaker bij mannen dan bij vrouwen. Er is sprake van een laag risico tumor, maar er is wel een kans van 4% op metastasen. Op de slijmvliezen is het risico op metastase duidelijk hoger.

Er wordt gesproken van een hoog risico plaveiselcelcarcinoom wanneer er sprake is van:

• Multipele plaveiselcelcarcinomen

• Snelle recidieven

• Lokalisatie op slijmvliezen of in het gelaat.

• Grote tumoren: groter dan 2 cm.

• Slecht gedifferentieerd: meer mitose, cellen algemeen wat ruiger. Dan is het een agressieve tumor.

• Perineurale groei. Wanneer de cellen niet alleen naar de diepte toe groeien, maar ook langs de zenuwbanen. Als dat gezien wordt, is het risico op een metastase natuurlijk hoger.

• Diepe invasie > 4-6 mm. Als de tumor al diep is gegaan dan is dat natuurlijk slechter. Het kan terecht komen in vet, spieren, kraakbeen en bot.

De diagnose wordt gesteld op grond van het klinisch beeld, maar het is ook nodig om histopathologisch onderzoek te verrichten. Dit gaat door middel van een incisiebiopsie (een stansbiopsie). Uit het midden van de tumor wordt dan materiaal gehaald met een zogenaamd appelboortje. Er wordt 3 mm diep geboord, de kern wordt opgetild en van de basis geknipt. Hier kan dan histopathologisch onderzoek naar gedaan worden.

Een plaveiselcelcarcinoom moet rigoureus worden behandeld: uitsnijden (chirurgie) of bestralen (radiotherapie). Er worden geen oppervlakkige behandelingen verricht, met uitzondering van kleine tumoren die zich op een gunstige locatie, zoals op de handrug, bevinden. Hier behoren dus niet de slijmvliezen toe. Deze kleine tumoren op een gunstige locatie kunnen alsnog behandeld worden met cryotherapie of curettage en coagulatie.

Basaalcelcarcinoom

Het basaalcelcarcinoom ontstaat uit de epidermis en gaat uit van zogenaamde pluripotente cellen van het stratum basale. Pluripotent, omdat ze nog twee kanten op kunnen differentiëren: naar beneden de dermis in om huidadnexen te vormen (zoals haarfollikels, zweet- of talgkliertjes) of naar boven naar de epidermis om keratinocyten te vormen en uiteindelijk te verhoornen. Basaalcelcarcinomen metastaseren eigenlijk nooit, maar ze hebben wel een invasief en destructief gedrag. Daarom moeten ze toch behandeld worden.

Een basaalcelcarcinoom bestaat uit heel grote cellen die lijken op het epitheel: epitheliale velden. Ze bestaan uit cellen die lijken op die van de basale laag: basoloïde cellen. Deze zijn wat donkerder dan de gewone plaveiselcellen. Ze leggen hun kernen op een rijtje als een soort van afgrenzing, dit heet perifere pallisadering. Ook worden er zogenaamde splijtruimten gevormd. Er zijn dus epitheliale velden te zien, basoloïde cellen, perifere pallisadering en een neiging tot het vormen van splijtruimten.

In tegenstelling tot de meeste tumoren die in dit blok aan de orde komen, zijn de histologische types van het basaalcarcinoom wel heel erg belangrijk om te kennen:

• Het compact of nodulair basaalcelcarcinoom. Dit is een gewoon basaalcelcarcinoom met mooie grote velden, het heeft een compacte groeiwijze.

• Oppervlakkig of superficieel basaalcelcarcinoom. Deze ligt heel oppervlakkig en is vaak heel klein, deze vorm hoeft vaak niet chirurgisch behandeld te worden.

• Sprieterig groeiend basaalcelcarcinoom. Deze vorm gaat helemaal de diepte in. Dit zijn hele gevaarlijke tumoren. Ze kunnen door de oogkas heen groeien, door de schedel heen, ze kunnen zelfs de hele neus vernietigen. Deze vorm moet erg radicaal verwijderd worden.

Basaalcelcarcinomen metastaseren in principe niet, maar ze zijn wel heel destructief. De oorzaak is gelegen in zonexpositie en genetische aanleg. Belangrijk is dat er bij een plaveiselcelcarcinoom echt een lineaire relatie bestaat tussen de hoeveelheid zonlicht en het ontwikkelen van een plaveiselcelcarcinoom, maar bij een basaalcelcarcinoom niet. Hier gaat het meer om specifieke schade door de zon, zoals verbranding. Het komt vooral in het gezicht voor, maar kan ook op andere plekken voorkomen.

Hierboven zijn de histologische varianten besproken, deze hangen in meer of mindere mate samen met de klinische varianten van het basaalcelcarcinoom:

• Nodulair. Dit is een knobbeltje, het ziet er compact uit onder de microscoop. Het kenmerkende is dat de tumor een glanzend aspect heeft. Belangrijk zijn ook de kleine vaatjes die eroverheen liggen: teleangiëctastieën. Er kan ook een wond in ontstaan (necrose), dan gaat het nog steeds om een tumor met een glanzend aspect en kleine adertjes.

• Superficieel. Deze komt overeen met de superficiële histologische vorm. Dit ziet er rood en schilferig uit. Ook de superficiële vorm groeit langzaam (net als de morbus Bowen). Mensen denken vaak aan eczeem en daarom worden er hormonen op gesmeerd, maar dit helpt niet.

• Cicatriceel. Dit is een basaalcelcarcinoom met littekenvorming. Dit is een verraderlijke tumor die vaak histologisch sprieterig van vorm is. Klinisch is het lastiger te herkennen. Het gaat meer om een slecht afgrensbaar wondje dat telkens weer open gaat. In dat soort gevallen moet altijd aan kanker worden gedacht. Er is in principe geen tumor te zien, maar er zijn wel kleine vaatjes om de wond te zien, het geheel voelt hard aan.

• Gepigmenteerd. Dit kan op een melanoom lijken door de toename van pigment. De tumor heeft een glanzend aspect, maar is heel donker.

• Ulcus rodens. Dit is vaak een compact basaalcelcarcinoom. Hij groeit traag, maar heel diep de huid in. Vaak is er sprake van centrale necrose. Er is ook een glimmend aspect, met bloederige vaatjes eromheen.

• 
  

  Klinisch	Histologisch
  Nodulair	Compact
  Superficieel	Superficieel
  Cicatriceel (verlittekenend)	Sprieterig
  Gepigmenteerd	Compact met veel melaninepigment
  Ulcus rodens	Compact of sprieterig, met ulceratie

Opnieuw moet de diagnose gesteld worden op grond van het klinische beeld en histopathologisch onderzoek (met behulp van een incisiebiopt). Je wilt het groeitype weten, want dit bepaalt deels de behandeling. De patholoog geeft de diagnose en het type kanker waar het om gaat.

De behandeling berust op chirurgie of bestraling (radiotherapie). Er zijn ook mildere technieken zoals cryotherapie, curettage en coagulatie, fotodynamische therapie, fluorouracilcrème (Efudix) en imiquimodcrème (Aldara). Die laatste is oorspronkelijk ontwikkeld om genitale wratten te behandelen, het stimuleert het weerstandssysteem in de huid. Het kan de weerstand dus zo stimuleren dat het de kankercellen gaat bestrijden. De behandeling is afhankelijk van de plaats van de tumor en het type van groeien. Tumoren die zich in de H-zone van het gezicht bevinden, zijn over het algemeen wat agressiever. Als daar een tumor zit hebben de artsen de neiging de tumor ook iets agressiever te behandelen.

Een oppervlakkig basaalcelcarcinoom kun je oppervlakkig behandelen met behulp van cryotherapie, fluorouracilcrème en fotodynamische therapie. In uitzonderlijke gevallen wordt de tumor uitgesneden. Een klein, compact basaalcelcarcinoom kan natuurlijk uitgesneden worden, maar hij kan ook vaak met cryotherapie of ‘curettage en coagulatie’ behandeld worden. Wanneer er een tumor uit wordt gesneden is het belangrijk dat er ook altijd een stukje normaal weefsel mee wordt genomen om volledige verwijdering van de tumor te garanderen zodat het niet terug kan groeien. Over het algemeen is dit 2 cm van de rand van de tumor eromheen wat extra aan weefsel wordt weggesneden.

Een groot, compact en sprieterig basaalcelcarcinoom moet worden uitgesneden of bestraald worden. Bij een sprieterige vorm moet een halve centimeter om de tumor worden gesneden om een veiligheidsmarge in te bouwen. Er ontstaat dan toch een behoorlijk gat. Voor radiotherapie moet de patiënt 17 keer komen. De bestraling zelf duurt maar 5 minuten, maar de patiënt moet wel elke keer op en neer naar het ziekenhuis, dit is een grote belasting. Het voordeel van radiotherapie is dat de patiënt geen wond krijgt en geen operatie. Vaak is chirurgie toch de eerste keus en wordt radiotherapie meer toegepast bij oudere mensen bij wie chirurgie meer risico’s geeft.

HC – Lymfestelsel

Het lymfestelsel vervult drie belangrijke functies:

• Circulatie: ongeveer 10-20% van al het bloed dat buiten de bloedbaan treedt als weefselvloeistof, kan niet worden opgenomen door het veneuze systeem (dat is zo’n 3L/dag). Dit vocht wordt opgenomen door de blind-eindigende lymfecapillairen. Dit vocht bevat plasma-eiwitten, celafbraakproducten, microbiële productuen (MDK), ingeademde partikels (longen) of micro-organismen (porte d’entrée).

• Afweer: in de lymfeknopen liggen veel lymfocyten die lichaamsvreemde stoffen onschadelijk maken.

• Vetabsorptie: chylomicronen die worden gevormd in de dunne darmwand kunnen niet door de kleine veneuze fenestraties, maar wel door de fenestraties in de lymfecapillairen. Lymfe vanuit de darm bevat veel vet en ziet er wit en troebel uit. Vetrijk lymfe dat van de dunne darm komt, wordt chylus genoemd.

Lymfecapillairen vind je vrijwel overal in het lichaam. Er zijn echter uitzonderingen. Zo vind je ze niet in de avasculaire weefsels (epidermis van de huid, haren/nagels, cornea en gewrichtskraakbeen). Het CZS wordt wel doorbloed, maar het heeft geen lymfecapillairen. Wat er teveel aan vocht achterblijft wordt afgevoerd door de liquor. Ook beenmerg en bot hebben geen lymfecapillairen (met uitzondering van het botvlies: periost). Spieren hebben wel lymfecapillairen, maar niet heel veel.

Algemeen drainageschema

Het lymfestelsel begint bij de lymfecapillairen. Deze verzamelen zich tot grotere lymfevaten die de lymfe afvoeren naar een lymfeklier, ook wel een lymphonodi of nodi lymphatici genoemd. De eerste set lymfeklieren die de lymfe passeert zitten in de buurt van het weefsel waar de lymfe vandaan komt.

Vaak wordt er nog een tweede set aan lymfeklieren gepasseerd en ten slotte zal de lymfe zich verzamelen in heel grote lymfevaten: de lymfestammen, ook wel trunci lymphatici genoemd. Daar zijn er 10 van in het hele lichaam. De trunci lymphatici zullen via de terminale lymfevaten uitmonden in het veneuze stelsel. Van de terminale lymfevaten hebben we er twee.

Lymphonodi

De lymphonodi worden afgekort tot lnn. Een normale, gezonde volwassene heeft zo’n 400-450 lymfeklieren. Het merendeel vind je terug in de thorax, het abdomen en de pelvis (romp). Dat is niet zo gek want de lymfeknopen spelen een rol bij het afweermechanisme en moeten dus liggen op plaatsen waar indringers binnentreden (luchtwegen, tractus digestivus). Er liggen ongeveer 100 lymfeklieren in de thorax en 230 in het abdomen en pelvis.

Voorkeursplaatsen van lymfonodi zijn de plaatsen waar de extremiteiten overgaan in de romp: de oksel, de lies en de hals. Daarnaast ook het mediastinum, de mesenteria (peritoneale dubbelbladen, ‘meso’s’), de achterste buikwand (retroperitoneaal) en het bekken. In de extremiteiten zelf liggen weinig lymfeklieren. Ze zijn er wel, bij de elleboog en de knie liggen wel enige lymfeklieren, maar het zijn er niet veel.

In het mediastinum liggen de lymfeklieren veelal rond de bronchi en de trachea. In de buik liggen ze veel in de buurt van de aorta. Een regionale groep lymfeklieren heeft altijd een bepaalde drainageregio. Bij pathologie kunnen de lymfeklieren vergroten, dat wijst vaak op pathologie in het drainagegebied van die lymfeklieren. Naast maligniteiten kunnen ook ontstekingen resulteren in vergroting van de regionale lymfeklieren. De naamgeving van de lymfevaten kan op verschillende gegevens gebaseerd zijn:

Naar de vaten waar de lymfevaten langslopen: bijvoorbeeld lnn. para-aortales.
Naar de topografische locatie: bijvoorbeeld lnn. inguinales.
Naar of ze diep of oppervlakkig liggen: bijvoorbeeld lnn, inguinales superficialis.
Naar de relatie met organen: bijvoorbeeld lnn. tracheobronchialis

Terminale vaten

Er zijn 2 terminale vaten:

1. Ductus thoracicus. De ductus thoracicus brengt lymfe van zo’n ¾ van het lichaam terug in het veneuze stelsel. Dit omvat alles wat van onder het diafragma komt (beide benen, bekken en buik) en het linkergedeelte van het lichaam boven het diafragma: linker arm, linker thoraxhelft en linker hoofd-halsgebied.

2. Ductus lymphaticus dexter. Deze draineert het overige ¼ deel: het rechter hoofd/halsgebied, de rechter arm en de rechter thoraxhelft. Deze twee terminale vaten monden uit in het veneuze systeem en dit doen ze bij de zogenaamde angulus vensosus. De ductus thoracicus mondt uit in de linker veneuze hoek (angulus venosus sinister) en de ductus lymphaticus dexter in de rechter veneuze hoek (angulus venosus dexter). De veneuze hoek vind je bij samenkomst van de v. subclavia en de v. jugularis interna. Na samenkomst van deze venen wordt de v. brachiocephalica gevormd. Deze twee (links en rechts) komen weer samen en vormen de v. cava superior.

Er is echter één uitzondering en dat is de rompwand. Daar ligt de grens tussen de twee terminale vaten iets lager, namelijk ter hoogte van de navel. Onder de navel gaat de lymfe uit de buikwand eerst naar beneden naar de liesklieren en dan weer omhoog via de ductus thoracicus. Boven de navel kent de lymfe uit de buikwand een links-rechtsscheiding. Voor het inwendige van de buik ligt de grens bij het diafragma.

De links-rechtsasymmetrie tussen het drainagegebied van de twee terminale vaten kan verklaard worden met behulp van de embryonale ontwikkeling. Het lymfestelsel ontstaat uit lymfezakken. Hieruit groeien de lymfevaten. Uiteindelijk zullen de lymfezakken zich omvormen tot lymfeklieren. Meestal blijft er één lymfezak bestaan: de cysterna chyli (het begin van de ductus thoracicus).

Primair wordt er zowel links als rechts een ductus thoracicus aangelegd, met anostomosen tussen beide. Geleidelijk tijdens de ontwikkeling gaat rechts het craniale deel van de ductus in regressie, en links het caudale deel. Van de anastomosen tussen beiden, zal er één zich goed ontwikkelen. De definitieve ductus verloopt in een soort bocht van rechts naar links.

Lymfestammen

Tussen de pakketten lymfeklieren en terminale vaten hebben we de 10 trunci lymphatici.

Rechts: de ductus lympathicus dexter ontstaat bij samenkomst van drie lymfestammen. De ductus lymphaticus dexter voert lymfe af van de rechter thoraxhelft, de rechter arm en het rechter hoofd/hals gebied, hier zijn de stammen op terug te leiden:

• Truncus jugularis: het hoofd-halsgebied.

• Truncus subclavius: de axilla (arm, rompwand en mamma).

• Truncus bronchomediastinalis: de rechter thoraxhelft.

Links: ook hier een truncus jugularis, truncus subclavius en truncus bronchomedialis. Maar de ductus thoracicus begint net onder diafragma. De resterende vier komen dus van het onderste deel van het lichaam.

• Truncus lumbalis dexter en sinister.

• Truncus intestinalis dexter en sinister.

Lymfetransport

De wijze van transport van lymfe lijkt op de wijze van transport van bloed in het veneuze systeem. Het transport wordt gefaciliteerd door:

1. Weefseldruk

2. Spierpomp + kleppen in de lymfevaten (spiercontracties masseren lymfe naar boven en kleppen voorkomen terugvloed.

3. Arteriële pulsaties (lymfevaten verlopen vaak naast arteriën)

4. Ademhaling (druk in thorax daalt bij inademing en zuigt lymfe aan)

5. Glad spierweefsel in de trunci lymphatici.

Lymfangiogram

Een lymfagiogram verkrijg je door ergens in de voetrug (wanneer het gaat om lymfeklieren bij de pelvis) inkt in te spuiten. Deze inktpartikels vinden dan hun weg naar een lymfevat. Dit wordt nu zichtbaar in de huid. Wanneer je dan een naald in dit lymfevat brengt en er een röntgencontrastvloeistof in spuit krijg je een mooi beeld van de lymfevaten bij een röntgenfoto. Door de kleppen hebben lymfevaten een typisch kralensnoeraspect. Tegenwoordig worden dit soort plaatjes niet meer zoveel gemaakt omdat het met scans ook bekeken kan worden.

Thorax: mamma

Het merendeel van de lymfe van de mamma gaat naar de 20-40 okselklieren (>75%). De rest gaat naar de 4-5 parasternale klieren, gelegen naast het sternum, direct naast de a. thoracica interna. De okselklieren worden op anatomische wijze verdeeld in een aantal subgroepen:

1. De subscapulaire/posterieure groep (6-7 lnn): deze groep is gelegen tegen de m. subscapularis en ontvangt voornamelijk lymfe van de rug, maar ook soms van de mamma.

2. De pectorale/anterieure groep (4-5 lnn): deze groep ligt tegen de m. pectoralis major van en ontvangt lymfe van de anterolaterale rompwand en de mamma.

3. De laterale/brachiale groep (4-6 lnn): deze lnn liggen bij de v. axillaris en ontvangen vooral de lymfe van de arm, maar ook soms van de mamma.

4. De centrale groep (3-4 lnn): deze groep ligt ook aan de v. axillaris, maar iets meer proximaal en ontvangt lymfe van de pectorale, subscapulaire en laterale groepen en kan ook direct van de mamma ontvangen.

5. De apicale groep (6-12 lnn): deze groep is gelegen in de apex van de oksel en ontvangt de lymfe van de centrale groep en soms direct van de mamma. Vanaf de apicale groep kan de lymfe dan naar de truncus subclavius.

6. Omdat al deze groepen direct lymfe van de mamma kunnen ontvangen is het zeer belangrijk om een schildwachtklierprocedure uit te voeren bij een verdenking op lymfekliermetastasen van het mammacarcinoom.

Chirurgen onderscheiden verdelen axillaire klieren ietwat anders in groepen:

1. Niveau I: klieren lateraal van de musculus pectoralis minor (de anatomische anterieure, posterieure en laterale groepen).

2. Niveau II: klieren achter de m. pectoralis minor (de anatomische centrale groep).

3. Niveau III: mediaal van m. pectoralis minor (de anatomische apicale groep).

Bij een okselklierdissectie moet men oppassen dat men niet de volgende structuren mee dissecteert:

• Plexus brachialis

• N. thoracicus longus (innerveert de m. serratus anterior)

• N. thoracodorsalis (innerveert de m. lattisimus dorsi)

• N. intercostobrachialis (sensibele) laterale huidtak van 2e intercostaalzenuw. Deze zenuw maakt contact n. cutaneus brachii medialis in de arm. Het ondersteunt deze zenuw met de innervatie van een sensibel gebied aan de binnen- en achterzijde van de bovenarm. Deze zenuw is bijna nooit te sparen. Dit resulteert in hypo-estesie of pijnklachten van de bovenarm.

Thorax: longen

Longen en luchtwegen hebben ook veel lymfeklieren. Lymfe vanuit de longen draineert op de lnn tracheobronchiales. Deze zijn vooral gerangschikt in groepen bij de longhilus, langs de hoofdbronchus en langs de trachea. Deze lymfeklieren voeren de lymfe af via de truncus bronchomediastinalis en komt vervolgens terecht in de veneuze hoek. De parasternale klieren (lnn. parasternalis) gaan ook met de truncus bronchomediastinalis terug naar het veneuze systeem.

Abdomen/pelvis

Alles wat aan lymfe van de organen onder het diafragma en de thoraxwand onder de navel komt, wordt uiteindelijk afgevoerd via de ductus thoracicus. Deze begint bij een zakje, een restant van de embryonale lymfezakken. Dit heet de cysterna chyli (deze is niet altijd aanwezig). Deze wordt gevoed door 4 lymfestammen:

• Truncus lumbalis dexter/sinister. Deze ontvangen lymfe uit het gedeelte van de buikwand onder de navel, het been, het urogenitale stelsel, het laatste stukje van het rectum en het anale kanaal.

• Truncus intestinalis dexter/sinister (of enkelvoudig). Deze ontvangt lymfe van de buikorganen die worden gevasculariseerd door de drie grote ventrale takken van de aorta abdominalis: de truncus coeliacus, de a. mesenterica superior en de a. mesenterica inferior. Zij verzorgen dus de lymfeafvoer van de tractus digestivus en de milt.

Er geldt dat bij het drainagesysteem van de buik en bekkengebied de vascularisatie vaak als een leidraad genomen kan worden omdat lymfevaten nu eenmaal vaak langs arteriën lopen.

De aorta splitst in de a. iliaca communis die vervolgens weer splitst in de a. iliaca interna (die de organen in het bekken vasculariseert) en de a. iliaca externa (die bij het passeren van het bekken overgaat in de a. femoralis). Onder het niveau van het lig. inguinale ligt een groep oppervlakkige lymfeklieren (lnn. inguinalis superficialis), deze kun je vaak heel makkelijk palpereren. Deze ontvangen lymfe van scrotum en het oppervlakkige gedeelte van het been. Naast de a. en v. femoralis liggen de lnn. inguinales profundi. Deze ontvangen lymfe uit het diepe deel van het been.

Lymfe van de oppervlakkige groep gaat voor een deel naar de diepe groep, maar voor een deel ook direct naar de lnn. iliaca externi (deze liggen bij de a. iliaca externa). De lnn iliaci externi ontvangen lymfe van de lnn inguinales.

De lymfeklieren die bij de a. iliaca interna liggen heten de lnn. iliaci interni. Deze arterie vasculariseert de bekkenorganen en evenzo ontvangen deze lymphonodi lymfe die afkomstig is van organen in het bekken (de blaas, de interne genitaliën en het rectum).

De lymfe van de lnn. iliaci externi en interni gaat door naar een groep die bij de a. iliaca communis ligt: de lnn. iliaci communis. Van daaruit gaat het langs de aorta omhoog en komt het bij een vrij groot pakket naast de aorta: de lnn. lumbales (of para-aortales of aortici laterales). De lnn lumbales ontvangen dus lymfe uit been en bekken, maar ook van de nieren, testes en ovaria. De lnn lumbales draineren op de truncus lumbalis.

Langs de a. mesenterica inferior vinden we de lnn. mesenterici inferior. De lymfe die hier terecht komt, is afkomstig van organen die door de bijbehorende arterie worden gevasculariseerd (= rectum, sigmoïd, distale colon). Langs de a. mesenterica superior vind je de lnn. mesenterici superiores en deze klieren ontvangen evenzo lymfe van organen die door de a. mesenterica superior gevasculariseerd worden (= jejunum, ileum, proximale colon). Langs de truncus coeliacus liggen de lnn. coeliaci. Deze klieren ontvangen ook lymfe van organen die door de truncus coeliacus worden gevasculariseerd (= lever, maag, etc.). Vanuit deze lymfeklieren gaat de lymfe via één of twee trunci intestinales naar de ductus thoracicus.

HC – Wnt-signalering

De Wnt-signaleringscascade is voor veel processen in het lichaam van belang. In de crypten van de dunne darm zitten stamcellen. Deze delen en bewegen naar de top van de villus en differentiëren ondertussen tot enterocyten, slijmbekercellen en entero-endocriene cellen. Er worden ook Panethcellen gemaakt. Zij bewegen zich terug naar de bodem en gaan naast de stamcel liggen om deze te ondersteunen en om voor afweer te zorgen. De darmcellen worden ongeveer iedere week vernieuwd. Dit is nodig omdat verteringsenzymen vanuit de pancreas de cellen aan kunnen tasten. Bovendien zitten er ook meer dan 400 bacteriesoorten in de dunne darm die schade kunnen toebrengen aan de cellen.

Op een enterocyt (‘’darmcel’’) zit een frizzled-receptor met een LRP5/6-coreceptor. Het Wnt-eiwit bindt aan de receptor en zet zo een cascade in gang. Als er geen Wnt is gebonden en de pathway dus ‘’uit’’ staat wordt er in de cel constant bèta-catenine aangemaakt dat ook weer direct wordt afgebroken. Als de Wnt-pathway wél aanstaat, zal de afbraak van bèta-catenine geremd worden. Doordat er nu wél bèta-catenine in de cel blijft, kan deze stof naar de celkern gaan en hier aan een transcriptiefactor binden. Bepaalde genen worden nu afgelezen wat voor celdeling (van de enterocyt) zal zorgen. De Wnt-cascade zorgt dus voor celdeling en is daarom ook erg belangrijk tijdens de embryologische fase.

Wanneer de Wnt-signalering uitgeschakeld is, binden normaalgesproken fosfaatgroepen aan bèta-catenine. Dit complex wordt herkend door ubiquitine, dat het bèta-catenine door middel van een proteosoom zal afbreken. Als er een mutatie in bèta-catenine aanwezig is, kunnen de fosfaatgroepen er niet meer aan binden. Dit kan resulteren in ongecontroleerde genactivatie en celdeling en kan een tumor veroorzaken.

IC – Longziekten oncologie en Dermatologie

Casus: vrouw, 53 jaar, hoestklachten / long

Vrouw, 53 jaar, komt bij de huisarts met de klacht hoesten.

Vragen die gesteld kunnen worden zijn:

• Hoe lang bestaat de hoest al?

• Hoe is het beloop van de klachten (aanvalsgewijs, wordt het erger)?

• Is er een verband met bepaalde omstandigheden?

• Rookt u of heeft u gerookt?

• Zijn er andere klachten?

• Komt er bij het hoesten bloed mee?

• Is het een productieve hoest? Zo ja, wat is de kleur van het slijm?

• Bent u afgevallen?

• Heeft u iets gedaan/ingenomen om de hoest te verminderen?

• Voorgeschiedenis?

• Familieanamnese

• Astma/COPD?

Anamnese

Het gaat om een niet-productieve hoest, die sinds 4 maanden bestaat en in ernst toeneemt. Mevrouw is niet neusverkouden en heeft geen sinusklachten. Ook is er geen sprake van koorts, koude rillingen of spierpijn. Zij is kortademig na 3 trappen en heeft geen astma en COPD in de voorgeschiedenis. Zij heeft van haar 14e tot haar 45e gerookt, ongeveer 1 pakje per dag. De familie-anamnese is negatief. In de voorgeschiedenis is er sprake van een plaveiselcelcarcinoom van de mond, 4 jaar geleden. Verder heeft zij geen TB-contact, geen allergieën en geen BHR. Het plaveiselcelcarcinoom in de mond vergroot de kans op longkanker vanwege de verdenking op een metastase.

Lichamelijk onderzoek

Bij het lichamelijk onderzoek zie je een vitale patiënt. Bij percussie zijn er normale longgrenzen en bij auscultatie normaal ademgeruis. Er zijn geen vergrote lymfeklieren palpabel supraclaviculair of mediastinaal. Ook heeft mevrouw geen trommelstokvingers. Er bestaan de volgende oorzaken voor een chronische hoest (in volgorde van voorkomen): post nasal drip, astma, gastro-oesofageale reflux, COPD, bronchiëctasie, overig (waaronder longkanker). Longkanker staat in feite dus onderaan. De hoest wordt chronisch genoemd wanneer hij langer dan 3 maanden blijft bestaan.

DD

Bij deze patiënt kan het gaan om bronchitis, pneumonie, COPD, niet-allergisch astma, een longcarcinoom, een metastase van het plaveiselcelcarcinoom van de mond of TB.

Aanvullend onderzoek

Eerst wordt altijd een anamnese afgenomen en lichamelijk onderzoek verricht. Vervolgens kan er een foto gemaakt worden (X-thorax of CT-thorax). Daarnaast kan onderzoek worden verricht om diagnoses waarschijnlijker of onwaarschijnlijker te maken.

• Spirometrie, longvolume, diffusie. Deze worden verricht bij verdenking op COPD of astma.

• Histamineprovocatietest (BHR-test, allergieonderzoek) vanwege de post nasal drip.

Bij mevrouw wordt in eerste instantie een thoraxfoto gemaakt. Hierop wordt in de bovenkwab van de rechterlong een massa gezien. De patiënt wordt naar de longarts verwezen op grond van deze afwijkende foto.

Verdere diagnostiek

Er wordt verdere diagnostiek gedaan voor het vaststellen van het beleid en de prognose. Hiervoor is het van belang dat de tumor gestadieerd wordt en er een PA-diagnose wordt gesteld. Dit betekent dat de patholoog eigenschappen van de tumor histologisch bepaalt, bijvoorbeeld of de tumor wel of niet kleincellig is.
Aanvullende diagnostiek kan bestaan uit :

• CT-scan

• Gebruikt voor de stadiëring

• Bronchoscopie

De bronchoscopie wordt toegepast om weefsel te verkrijgen voor de histologie. Het wordt onder lokale verdoving verricht (via een spray wordt de verdoving toegediend) en de centrale luchtwegen zijn ermee te zien. Je kunt dan ook een centrale tumor visualiseren. De perifere luchtwegen zijn niet te zien omdat de slang een bepaalde diameter heeft en bovendien ook een bewegingsbeperking heeft. De perifere longvelden kunnen dus niet bereikt worden. Tijdens bronchoscopie kunnen biopten worden genomen van het weefsel.

• PET-scan

Gebruikt voor de stadiëring. Bij een PET-scan wordt gelabeld glucose ingebracht. Dit zal het meest worden opgenomen door de metabool actieve cellen. Deze zullen oplichten op de PET-scan. De hersenen, het hart en de blaas bevatten altijd metabool actieve cellen en zullen dus altijd oplichten.

• Longfunctietest

De longfunctie wordt meer getest om te onderzoeken of een patiënt geopereerd kan worden (of hij dat conditioneel aan kan).

Pathologie

Bij cytologie zijn er vaak neutrofiele granulocyten te zien in de omgeving van de tumor. De tumorcel zelf is te herkennen aan een veel grotere kern in vergelijking met die van een neutrofiele granulocyt (een kern met 3 lobjes). We noemen het in eerste instantie gewoon een atypische cel, dit is erg suggestief voor een carcinoom. Met een andere kleuring is goed te zien dat de kern van de atypische cel echt 10 keer zo groot is als die van de neutrofiele granulocyt. Dit versterkt de verdenking op een kankercel. Aan de hand van een paar losse cellen is al te zien dat het kanker moet zijn.

Ook is er bij mevrouw een biopt genomen, dit wordt ingestuurd voor histologisch onderzoek. Hier is pseudomeerlagig, trilhaardragend cilindrisch epitheel te zien, dit is het normale epitheel van de long. Er is een stukje dat metaplasie vertoont.

Het pseudomeerlagig trilhaarepitheel is hier veranderd in meerlagig plaveiselepitheel. Dit noemen we squameuze metaplasie. De cellen rijpen nog wel mooi uit. In een ander deel van het biopt is iets anders aan de hand. De cellen van het meerlagig plaveiselcelepitheel zien er overal hetzelfde uit en ze rijpen niet meer uit richting het oppervlak, dit noemen we dysplasie. De tumor is in dit geval nog niet in het stroma gegroeid. Op een andere plek is dat wel het geval en daar is er dus sprake van een invasief carcinoom. De tumorcellen zijn door de basaalmembraan heen gegroeid in het stroma. Het gaat hier om een plaveiselcelcarcinoom.

Deze patiënt heeft een plaveiselcelcarcinoom in de mond gehad. Het is de vraag of het een metastase is of een tweede primaire tumor. Om hier onderscheid in te maken is er een trucje: de p53-mutatieanalyse. P53 is een tumorsuppressorgen waar vaak mutaties in te vinden zijn bij een plaveiselcelcarcinoom. In het DNA van beide tumoren (mond en long) moet gekeken worden naar de volgorde van de basenparen; waar zit de mutatie?

Als in beide tumoren hetzelfde foutje zit, gaat het waarschijnlijk om een metastase. Bij deze vrouw worden twee verschillende p53-mutaties gevonden en gaat het dus vermoedelijk om een primair longcarcinoom.

Het plaveiselcelcarcinoom behoort tot de niet-kleincellige longcarcinomen.

De mediastinale klieren hebben een dikte van 1,2 cm op de CT-scan. De PET-scan is negatief voor metastasen op afstand en de longfunctie heeft geen beperkingen. De verschillende lymfeklierstations worden nu gebiopteerd. Dit wordt gedaan aan de hand van een mediastinoscopie. Aan de lymfeklieren in en rond de long zijn specifieke nummer gegeven volgens Naruke. Dit is een algemene afspraak.

De thoraxchirurg kijkt naar de lymfeklieren en biopteert deze. Vervolgens wordt er histologisch onderzoek verricht. In de lymfeklier van deze vrouw zijn veel lymfocyten te vinden, dit zijn ronde paarsige cellen op een HE-kleuring met weinig cytoplasma. Tussen de lymfocyten liggen sinusoïden met heel veel macrofagen. Deze nemen het stofpigment dat je inademt op. Hierdoor hebben zij bruine korreltjes in het cytoplasma liggen. Vaak wordt er ook nog aanvullend immunohistologisch onderzoek verricht met behulp van antistoffen die tegen de kankercellen gericht zijn. Zo kan de patholoog zeker weten dat er geen losse kankercellen over het hoofd worden gezien.

Het gaat om een plaveiselcelcarcinoom van de bronchustak van de rechter bovenkwab. De tumor is kleiner dan 3 cm en ligt op meer dan 2 cm afstand van de carina. Er zijn geen lymfekliermetastasen te vinden.

Het stadium van deze tumor is cT1bN0M0, ook wel stadium Ia. Dit is nog een relatief vroeg stadium, dus deze patiënt komt in aanmerking voor operatie, mits zij dat natuurlijk aan kan (voldoende longcapaciteit om de totale longfunctie over te nemen als er een kwab mist).

De chirurg opent de thoraxwand en voert te procedure uit (lobectomie). Hiervan wordt een vriescoupe gemaakt. Dit is een snelle manier om het weefsel onder de microscoop te bekijken. Dit wordt gedaan omdat de chirurg wil weten of de tumor in zijn geheel verwijderd is. Onder de microscoop worden daarom de resectievlakken beoordeeld door de patholoog. Vervolgens wordt het resultaat snel naar de chirurg terug gecommuniceerd. Wanneer de tumor in zijn geheel verwijderd is, kan de thoraxwand weer gesloten worden.

In het histologisch preparaat is kraakbeen te herkennen, ook zijn er slijmkliertjes te zien. Aan de luminale zijde zien we trilharen, dit is een goed teken. Daaronder bevindt zich het stroma, hier zit geen tumor in. Naar de chirurg wordt dan het volgende teruggekoppeld: de vriescoupe bevat geen maligniteit. Bij mevrouw is de hele bovenkwab eruit gehaald.

Een plaveiselcelcarcinoom bevindt zich vaak centraal. Een adenocarcinoom bevindt zich vaak perifeer.

Het preparaat (dus niet de vriescoupe) wordt bekeken onder de microscoop, hier worden velden van plaveiselcelepitheel gezien die atypisch zijn. Er zijn invasief groeiende velden van epitheelcellen.

Er is een lobectomie van de rechter bovenkwab verricht waarin op 2,5 cm van het bronchus resectievlak een matig gedifferentieerd plaveiselcelcarcinoom met een maximale diameter van 2,8 cm zonder ingroei in de pleura wordt gevonden. Er wordt 1 hilaire lymfeklier gevonden met metastase van het carcinoom, de overige lymfeklieren zijn vrij. Het gaat dus om een pT1bN1M0 niet-kleincellig carcinoom.

Na pathologisch onderzoek blijkt dat de tumor zich in stadium IIa bevindt, door de metastase in de lymfeklier.

De aanvullende behandeling bestaat uit adjuvante chemotherapie. Er wordt geen nabestraling toegepast. Dit zou wel worden gedaan als blijkt dat het resectievlak niet vrij is of als er bij operatie positieve N2-klieren werden vastgesteld. Het is bewezen dat chemotherapie na een operatie een verbetering van de vijfjaarsoverleving geeft van 5%. Tegenwoordig wordt er dus standaard adjuvante chemotherapie gegeven.

Vier jaar later is de patiënt terug, zij is weer kortademig en zij is 5 kilo afgevallen.

Hier ga je toch denken aan een lokaal recidief. Je kijkt nu natuurlijk anders tegen deze klacht aan dan wanneer iemand zonder een voorgeschiedenis met deze klachten op het spreekuur zou komen.

Er wordt een CT-scan gemaakt. Hier wordt een haard in de hilus van de rechter onderkwab gevonden met een diameter van 4 cm en doorgroei in het mediastinum. Ook wordt er een nodus in de rechter bijnier met een diameter van 2,5 cm gezien. Bij cytologie wordt de diagnose plaveiselcelcarcinoom gesteld.

Er is dus sprake van een gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom. Deze patiënt is dus ongeneeslijk ziek en er moet een palliatieve behandeling worden ingesteld.

• Chemotherapie om microscopische uitzaaiingen te elimineren. Dit verhoogt de 5-jaarsoverleving met 5-10%.

• Radiotherapie bij lokale problemen.

• Pleuradrainage en/of pleurodese kunnen ondersteunend worden gegeven bij pleuravocht en een stent/laser bij een afsluiting van de trachea of hoofdbronchus.

• Als de patiënt uitbehandeld is: terminale thuiszorg, pijnbestrijding en dyspnoebestrijding (door middel van morfine).

Casus: vrouw, 32 jaar, moedervlek / dermatologie

Er kan een onderverdeling gemaakt worden naar huidtypen. Deze huidtypen hangen samen met het risico op verbranding. Hoe donkerder het huidtype, hoe meer epidermaal melanine er aanwezig is en hoe lager het risico op het ontwikkelen van een melanoom. Dit hangt samen met de gevoeligheid voor UV-licht. Lagere huidtypes zijn namelijk veel gevoeliger voor UV-straling. Zij zullen snel verbranden en hebben dan ook een hoger risico op het ontwikkelen van een melanoom.

Vrouw, 32 jaar, ze heeft al jaren een moedervlek op haar been maar wil er nu toch eens naar laten kijken.

Anamnese

Je wilt in eerste instantie weten waarom ze nu komt, of de plek veranderd is (en in welk tijdsbestek), of er kleurverschillen zijn, of de kleur veranderd is, of de moedervlek spontaan bloedt, jeukt of pijn doet en of er melanomen in de familie voorkomen. Wanneer de patiënt aangeeft dat de moedervlek bloed, moet worden nagevraagd of dit mogelijk wordt veroorzaakt door trauma. Een trauma kan worden veroorzaakt door een BH-bandje, een rugzak, of het stoten tegen iets aan etc. De familieanamnese is een van de belangrijkste risicofactoren bij een melanoom. Dit is ook belangrijk voor de behandeling, want bij een positieve familieanamnese ga je eerder over op het wegsnijden van de moedervlek.

Lichamelijk onderzoek

Bij het lichamelijk onderzoek doen we eerst een algemene indruk van de patiënt op. Verder letten we op het huidtype, op overige moedervlekken en dan gaan we pas naar de moedervlek zelf kijken. Hierbij letten we onder andere op kleurverschil, asymmetrie en satellieten. Bij het kleurverschil gaat het om het kleurverschil binnen de moedervlek. Wanneer de moedervlek donkerder is geworden in de tijd, maar wel mooi egaal van kleur is, is het vaak geen probleem. Wanneer de vorm symmetrisch is, is er ook vaak niks ernstigs aan de hand. Satellieten zijn kleine plekjes die nog om de moedervlek heen liggen. Een verheven moedervlek is over het algemeen goed. Ook kijk je of de moedervlek heel erg anders is dan de andere moedervlekken op de huid: ugly duck.

Er wordt in de moedervlek verschil van kleur gezien, een onregelmatige vorm en een onscherpe begrenzing. Hier moet zeker aan een melanoom gedacht worden. De Nederlandse huisarts ziet slechts 1 keer per 2-3 jaar een melanoom. Een dermatoloog ziet gemiddeld 15 gevallen per jaar, een chirurg ook. 500 patiënten per jaar overlijden aan het melanoom.

Het maligne melanoom komt voornamelijk voor tussen de 40 en de 50 jaar. Bij mannen zien we het relatief vaker op de romp en bij vrouwen relatief vaker op de benen. Hoe dat komt is niet bekend, er zijn wel theorieën dat dit met zonexpositie te maken heeft. Bij 5 tot 10% van de gevallen komt het melanoom familiair voor. De familieanamnese is dus een heel belangrijke risicofactor. Risicofactoren op een melanoom kunnen endogeen en exogeen zijn.

Endogene risicofactoren zijn:

• Het huidtype.

• Genetische aanleg. Melanomen bij familieleden is de belangrijkste risicofactor.

• Veel moedervlekken (meer dan 50 en groter dan 2 mm).

• Meer dan 3 dysplastische moedervlekken. Een dysplastische naevus is niet per definitie een moedervlek die maligne gaat ontaarden maar hij ziet er wat ongewoon uit, atypisch. Dit kan klinisch zijn, maar ook histologisch.

Exogene risicofactoren zijn:

• Excessieve blootstelling aan UV-licht

• Zonverbranding op jonge leeftijd. Er is dus een relatie met zonlicht, maar niet lineair (wel bij een plaveiselcelcarcinoom).

De patiënt wordt doorverwezen naar de dermatoloog. De patiënt wordt naar de dermatoloog gestuurd, omdat deze meer ervaring heeft en een zogenaamde dermatoscoop tot zijn beschikking heeft. Hiermee kan hij gedetailleerder naar de moedervlek kijken. Hiermee kan ook onderscheid worden gemaakt tussen een melanoom en een vaatmelangelie. Bij een hoge verdenking op een melanoom moet de patiënt doorverwezen worden naar de dermatoloog.

Een moedervlek met (asymmetrische) groei, pigmentverschuiving, een jeukend/stekend gevoel en ulceratie en bloeding is zeer suspect voor een melanoom. De dermatoloog vindt de laesie verdacht. Er wordt een excisie met een krappe marge verricht. Er wordt nooit een excisie met een ruime marge gemaakt. Je doet altijd een diagnostische excisie (krappe marge). Als er namelijk geen sprake is van een melanoom, willen we de patiënt niet onnodig mutileren. Er mag geen standbiopt worden genomen, omdat je geen contaminatie met het omliggende weefsel wil veroorzaken. Bovendien wil een patholoog graag de gehele laesie kunnen zien onder de microscoop. Er wordt dus eerst een diagnostische excisie met een krappe marge verricht van ongeveer 2 mm. Pas als blijkt dat er sprake is van een melanoom wordt er door middel van re-excisie een ruimere marge genomen (1 cm).

Een melanoom is een kwaadaardige tumor van de melanocyten. De goedaardige vorm wordt een naevus (moedervlek) genoemd. Het maligne melanoom bestaat in 30% van de gevallen uit een moedervlek. In 70% van de gevallen ontwikkelt het zich “de novo”. Vroeger werden melanomen door Clark ingedeeld naar de plek waar ze zich bevonden: epidermis (in situ), bovenste dermis (papillaire dermis), grens van de bovenste en diepe dermis, de diepe dermis (reticulaire dermis) en de subcutis. Dit worden de levels van Clark genoemd. Dit blijkt niet zo betrouwbaar, omdat de huid op sommige plekken van het lichaam dunner is dan op andere plekken.

Nu wordt er gesproken over de Breslowdikte: er moet niet worden gekeken naar het laagje waar de tumor zich in bevindt, maar naar de dikte in millimeters. Onder de microscoop kan er een liniaal langs worden gehouden en de dikte wordt doorgegeven aan de dermatoloog. De dikte is heel belangrijk voor het kiezen van de therapie en voor het bepalen van de prognose. Hoe dikker de tumor is, hoe slechter de prognose is.

De prognose is ook afhankelijk van de leeftijd. Wanneer de persoon jonger dan 60 jaar is zal de gemiddelde 5 jaars-overleving hoger zijn (83%) dan wanneer de patiënt ouder is dan 60 jaar (72%). Dit verband is nog beter te zien als gekeken wordt naar de 10-jaarsoverleving. De 10-jaars overleving van patiënten jonger dan 60 jaar is 72%. De 10-jaarsoverleving van patiënten ouder dan 60 jaar is 53%.

Naast de dikte van Breslow en de leeftijd is de prognose ook afhankelijk van de lokalisatie van het melanoom. Zo geeft een melanoom op de rug een slechtere prognose dan een melanoom op het been. Ook de aanwezigheid van ulceratie en de hoeveelheid mitosen hebben invloed op de prognose.

Metastasering kan op verschillende manieren. Een melanoom maakt eerst satellieten: hele kleine moedervlekjes om de primaire tumor heen. Er kunnen ook in-transit metastasen optreden, dit zijn metastasen tussen de primaire tumor en de lymfeklier. Ook kunnen er lymfekliermetastasen en hematogene metastasen optreden. Hematogene metastasen kunnen naar alle organen toe (voornamelijk naar de long, lever, huid, CZS en de TD).

Conclusie van de patholoog: een diagnostische huidexcisie van het onderbeen rechts met een maligne melanoom, Clark level II, Breslowdikte 1,1 mm. Geen ulceratie, geen microsatellitose, geen dermale mitosen. Radicaal verwijderd.

Nu blijkt dat er sprake is van een melanoom, moet er een ruimere excisie worden uitgevoerd. Wanneer het gaat om een carcinoma in situ moet een marge van 0,5 cm worden aangehouden, bij een maligniteit tot 2 mm Breslow een marge van 1 cm en bij een maligniteit groter dan 2 mm Breslow een marge van 2 cm. Bij deze mevrouw is een marge van 1 cm afdoende aangezien haar laesie onder de 2 mm zit.

Schildwachtklieronderzoek is negatief, een liesklierdissectie wordt daarom niet verricht. Bij melanomen dikker dan 1 mm Breslow wordt aangeboden om een schildwachtklierprocedure uit te voeren. Het is niet aangetoond dat het de prognose verbetert, maar de prognose kan er wel beter mee worden ingeschat. Als de schildwachtklierprocedure positief is, heeft de patiënt een slechtere prognose. Het is niet aangetoond dat het verwijderen van de schildwachtklieren invloed heeft op de mortaliteit. Aangezien melanomen waarschijnlijk in een rap tempo hematogeen metastaseren lopen de artsen met een schildwachtklierprocedure eigenlijk achter de feiten aan.

Er worden de volgende adviezen aan mevrouw gegeven: oppassen met zon en verstand hebben van zonlicht. Mevrouw moet alert zijn op andere moedervlekken en mag niet op het heetste moment van de dag in de zon.

Onder de 1 mm Breslow vindt er vaak geen controle meer plaats. Boven de 1 mm Breslow vindt wel controle plaats gedurende 5 jaar. Het eerste jaar wordt gecontroleerd om de 3 maanden. Het tweede jaar om de 6 maanden. Het derde tot vijfde jaar wordt jaarlijkse controle uitgevoerd, Wanneer de laesie dikker is dan 2 mm moet de patiënt 10 jaar lang op controle komen. Als een dergelijke patiënt op controle komt kijk je naar de plek, je voelt de lymfeklieren en je kijkt naar de rest van de moedervlekken.

Er zijn een aantal histologische varianten van een melanoom.

• Lentigo maligna. Dit is een melanoom in situ dat ontstaat op een sterk, door de zon beschadigde huid. Typisch zijn de mensen met een grote bruine vlek in het gelaat. Vaak is de lentigo goedaardig, dan heet het de lentigo benigna. Wanneer het invasief wordt spreken we van de lentigo maligna. Dit komt in 5% van de gevallen voor.

• Superficieel spreidend melanoom. Dit komt in 75% van de gevallen voor.

• Nodulair melanoom: dit is een dikke nodus die vooral de diepte in groeit en omhoog. Dit komt in 15% van de gevallen voor.

• Acrolentigineus melanoom. Dit komt in 5% van de gevallen voor. Deze zit vaak tussen de tenen of vingers en is moeilijk te ontdekken. Als het eenmaal ontdekt wordt is het vaak al redelijk ver.

• Bij het amelanotisch melanoom denk je helemaal niet aan een melanoom door het gebrek aan kleur en dus wordt vaak een stansbiopt genomen. Het lijkt meer op een plaveiselcelcarcinoom of een basaalcelcarcinoom. 3% van de melanomen is amelanotisch!

Wanneer zo’n lentigo maligna zich in het gelaat bevindt mag er wel een biopsie worden gedaan. De plek kan soms al zo groot zijn dat de helft van de wang weggehaald moet worden om een diagnostische excisie te kunnen uitvoeren. Er kan dan gewoon een stansbiopt worden genomen van de donkerste plek. Het is de enige uitzondering van een verdenking op een melanoom waar wel een stansbiopt genomen mag worden.

De aanvullende therapeutische opties zijn ontzettend beperkt. Er kan een regionale geïsoleerde perfusie gedaan worden. Er wordt dan door een soort aparte circulatie (aangesloten op een extracorporeel circuit) alleen chemotherapie door het betreffende ledemaat gepompt. Het voordeel hiervan is dat er geen systemische toxiciteit is, en dat er hoge doseringen gebruikt kunnen worden. Het wordt vooral gebruikt bij grote primaire tumoren met lokale recidieven en uitgebreide satellitose/in-transitmetastasen. 60% bereikt complete remissie na 1 jaar.

Radiotherapie of adjuvante systemische behandeling is ook mogelijk, er is echter nog geen ideale behandeling vastgesteld die een bewezen positief effect heeft op melanomen. Radiotherapie speelt eigenlijk nog maar een beperkte rol, voornamelijk palliatief bij inoperabele klieren, pijnlijke skeletmetastasen en hersenmetastasen.

Adjuvante systemische behandeling kan met behulp van immuunmodulatoren of door chemotherapie. Op tijd chirurgisch ingrijpen is dus de beste kans, de rest is nog niet goed onderzocht. Er is sinds kort wel een mogelijke behandeling die de levensduur iets verlengt, namelijk BRAF. Dit kan leiden tot een verlenging van zo'n 2-3 maanden. Dit kan het begin zijn van een mogelijke reeks therapieën die de levensduur bij elkaar wel redelijk kunnen verlengen.

De belangrijkste soorten huidkanker zijn:

• Het basaalcelcarcinoom. Deze metastaseert niet, maar is wel invasief. Er zijn verschillende behandelingen mogelijk.

• Het plaveiselcelcarcinoom. Deze kan wel metastaseren maar doet dit niet vaak, het is vaak het beste chirurgisch te behandelen.

• Het maligne melanoom: chirurgische behandeling nodig.

WG - Longcarcinoom

Casus 2.1.1., vrouw (fabrieksarbeider), 64 jaar, pijn in de borst en haemoptoë

Een 64-jarige fabrieksarbeider komt bij je met een verhaal van pijn in de borst en haemoptoë.

1. Hemoptoë betekent bloed ophoesten en dit is altijd een alarmteken.

Hij is in de laatste vier weken ruim 3 kilo afgevallen en is gaan klagen over algehele malaise en niets meer op kunnen brengen. Hij heeft altijd zwaar gerookt vanaf de adolescentie. Wat de voorgeschiedenis betreft is relevant, dat hij drie jaar geleden geopereerd en bestraald is vanwege een plaveiselcelcarcinoom van de larynx.

2. De voornaamste klachten van de patiënt zijn de pijn op de borst en de hemoptoë. Bij de klacht pijn op de borst kan gedacht worden angina pectoris, skeletspierpijn of reflux. Het kan echter ook een symptoom zijn van een longcarcinoom die ingroeit in de pleura of een metastase van het larynxcarcinoom. De hemoptoë is een alarmsignaal, die kan duiden op een longcarcinoom of tuberculose. Verder komt in de anamnese naar boven dat meneer fabrieksarbeider is. Er bestaat een kans dat hij tijdens zijn werken in aanraking komt/kwam met giftige gassen. Ook heeft meneer vanaf zijn adolescentie gerookt. Dit zijn twee risicofactoren voor het krijgen van longkanker. Roken is daarnaast ook een risicofactor voor pneumonie. Een ander alarmsymptoom voor longcarcinoom dat tijdens de anamnese naar voren komt is het gewichtsverlies en de algehele malaise. Het is belangrijk om te vragen of het afvallen bewust was en of er eetlust is. Eventueel kan nog gedacht worden aan een oesophaguscarcinoom.

Bij fysisch-diagnostisch onderzoek wordt een cachectische (uitgemagerd), zenuwachtige man met een verminderd ademgeruis over de rechter thoraxhelft gezien.

3. Wanneer er afwijkingen over slechts één thoraxhelft worden gehoord kan dit duiden op een pneumonie, tumoren of een pneumothorax. Deze aandoeningen kunnen ook pijn op de borst veroorzaken. Afwijkingen die symmetrisch over de thorax worden gevonden zijn COPD en astma. COPD is natuurlijk ook goed mogelijk aangezien meneer veel gerookt heeft. Bij een longtumor kan een deel van de long samenvallen, omdat de architectuur verstoord is. Dit wordt atelectase genoemd. Dit veroorzaakt het verminderd ademgeruis.

Aan de hand van deze gegevens is de patiënt nader geanalyseerd. Op de röntgenfoto wordt een grote tumor in de rechter bovenkwab gezien met centrale holtevorming.

4. Deze holtevorming wordt ook wel cavitatie genoemd. Holtevorming komt vooral voor bij plaveiselcelcarcinomen. Dit komt doordat het weefsel in het midden van het carcinoom necrotisch wordt, dit geeft een holte. Deze holte is zwart zichtbaar op de foto. Ook kan holtevorming bij tuberculose voorkomen, maar deze aandoening geeft meestal een meer diffuus longbeeld. Ook kan het optreden bij een schimmelinfectie (aspergioom).

Het verslag van de CT-scan van de thorax vermeldt vergrote mediastinale klieren. Sputumcytologie laat een matig aantal metaplastische en dysplastische plaveiselcellen zien met hier en daar een maligne cel. Bij laryngoscopie zijn geen tekenen van een recidief van zijn eerdere tumor. Bij bronchoscopie worden verscheidene verdikte witte plekken aangetroffen, waarvan biopten worden genomen. Verderop wordt een grote polypoïde tumor aangetroffen, die de rechter bovenkwab bronchus obstrueert. Vervolgens wordt een FDG-PET-scan verricht, waarbij de primaire tumor en de mediastinale lymfeklieren uptake vertonen. Omdat er via EUS/EBUS geen PA-diagnose van de lymfeklieren kan worden verkregen, wordt er ter stadiëring een mediastinoscopie verricht, waarbij een vergrote klier wordt gebiopteerd. Deze blijkt tumorpositief. Er is sprake van een cT3pN2Mx stadium IIIa longcarcinoom. T3 staat voor een tumor groter dan 7 cm, N2 staat voor positieve lymfeklieren in het mediastinum ipsilateraal, Mx voor metastasen op afstand nog niet vastgesteld.

5. Met de FDG-PET scan wordt er uptake van de mediastinale lymfeklieren gevonden. Dit kan wijzen op een metastase, maar dit is moeilijk te zien op een CT. Er is dus aanvullend onderzoek noodzakelijk. Dit was niet mogelijk met EUS en EBUS. Daarom wordt er een mediastinoscopie verricht. Kennis over de status (zijn er metastasen?) van de lymfeklieren is van belang voor de behandeling en de prognose. Bij mediastinoscopie wordt er onder algehele narcose een snee net boven het sternum gemaakt. Vervolgens kan via de snede een echografie gemaakt worden van het mediastinum en een biopt genomen worden.

6. Er moet nog een MRI van de hersenen gedaan. Op een PET-CT kleuren de hersenen sowieso aan. Om te kijken of er een metastase in de hersenen zit, moet een MRI gemaakt worden. Dit wordt uitgevoerd bij longcarcinomen vanaf stadium III.

Gezien de conditie van de patiënt wordt afgezien van in opzet curatieve chemotherapie en wordt hij behandeld met een radicaal schema radiotherapie.

7. Het beoogde doel van de radiotherapie bij deze patiënt is palliatief. Er wordt geprobeerd de kwaliteit van leven te verbeteren en de levensduur te verlengen. Dit is voor deze patiënt op dit moment de meest optimale behandeling. Er is sprake van een stadium IIIa-tumor en de patiënt is er fysiek slecht aan toe. Hij zou de zware behandeling waarschijnlijk niet aankunnen.

8. Bij een stadium IIIa-tumor en de patiënt was er beter aan toe geweest, had je de patiënt met opzet curatief willen behandelen met chemotherapie en bestraling. De 5-jaarsoverleving is dan 5-10%.

9. Als er sprake was geweest van een vroeg stadium longkanker (T1N0M0), zou de behandeling een curatief doel hebben. De behandeling had dan bestaan uit chirurgie (lobectomie) of stereotactische radiotherapie (hoge stralingsdosis op een klein gebied). Bij het vaststellen van de behandeling let je op de algemene conditie en de wens van de patiënt.

10. Bij een Pancoasttumor (longtoptumor) is er sprake van een tumor in de bovenkwab van de long, die in de plexus brachialis drukt. Hierbij worden belangrijke structuren afgekneld waardoor het syndroom van Horner (ptosis, myosis, anhydrosis) kan ontstaan en pijn en zwakte aan de arm en schouder. Bij het syndroom van Horner wordt een sympathische vezel afgekneld, die in de buurt van de plexus brachialis loopt.

11. Bij zowel mannen als vrouwen komen meer adenocarcinomen voor dan plaveiselcelcarcinomen.

12. Er is sprake van een para-neoplastisch syndroom: scala van klachten op afstand die niet heel logisch zijn voor de tumor, maar wel door de tumor worden veroorzaakt (door stofjes die de tumor afgeeft bijvoorbeeld). De verschijnselen aan de vingers ontstaan door een chronisch lage zuurstofspanning.

13. De metastase van longcarcinomen gaan meestal naar de hersenen, de bijnier, de lever, het bot of de huid.

De patiënt krijgt radiotherapie maar zijn conditie verslechtert en hij overlijdt 4 maanden later. Er wordt toestemming voor obductie verkregen.

Casus 2.1.2. vrouw (kettingrokende verzekeringsmakelaar), 48 jaar

Je verwijst een kettingrokende 48-jarige verzekeringsmakelaar naar de endocrinoloog wegens progressieve haaruitval, een blozend gelaat, gewichtstoename, depressiviteit en een productieve hoest. Vrije cortisolspiegels in de urine blijken aanzienlijk verhoogd.

14. Er is waarschijnlijk sprake van het syndroom van Cushing. Dit wordt veroorzaakt door langdurige blootstelling aan het bijnierschorshormoon cortisol. Dit is het stresshormoon. De oorzaak is vaak een goedaardig gezwel in de hypofyse . Het syndroom kan echter ook veroorzaakt worden door een gezwel in de bijnier of een ACTH-producerende tumor elders in het lichaam. Symptomen zijn haaruitval, blozend gelaat, gewichtstoename en depressiviteit.

Op de röntgenfoto van de schedel is een normale hypofyse fossa (de bodem van de sella turcica) te zien. Op de thoraxfoto echter is een grote tumor van de rechter long zichtbaar. Met deze bevinding wordt hij doorverwezen naar de longarts, die bronchoscopie verricht. Daarbij worden plaatselijk verdikte gebieden gezien in de rechter boven- en middenkwabbronchus. Er worden verschillende biopten genomen en bronchiaal lavagevloeistof wordt opgestuurd voor cytologisch onderzoek. De daarin aangetroffen tumorcellen zijn relatief klein, liggen in groepjes bij elkaar geplakt en hebben vage nucleoli. Met elektronenmicroscopisch onderzoek is te zien dat enkele tumorcellen een paar kleine dichte kernkorreltjes in het cytoplasma bevatten. Kernkorreltjes wijzen waarschijnlijk op secretie. Immunohistologische kleuring laat zien dat de cellen zowel positief zijn voor ACTH en als voor calcitonine. Er wordt een botscan gemaakt en er wordt een bot-biopsie genomen. De patiënt krijgt gecombineerde chemotherapie.

15. De diagnose is een kleincellig longcarcinoom, T2N3M1b.

Binnen 8 weken is de grote longtumor niet meer op de thoraxfoto zichtbaar en de oorspronkelijke symptomen zijn nagenoeg verdwenen. De urine-cortisolspiegels normaliseren zich. Echter na 3 maanden komt de patiënt weer terug met hevige hoofdpijnklachten. Er wordt een lumbaalpunctie verricht en cytologisch onderzoek van de verkregen liquor toont dezelfde cellen aan als die eerder in de bronchiaal-lavage vloeistof werden gevonden.

16. Er moet gedacht worden aan metastasen in de hersenen. De chemotherapie kan niet goed door de bloedhersenbarrière heen. De patiënt was eventueel in aanmerking gekomen voor profylactische bestraling van de hersenen. Op deze manier had de ontwikkeling van een hersentumor voorkomen kunnen worden.

Ondanks verdere chemotherapie gaat zijn conditie hard achteruit en overlijdt hij zes weken later. Bij obductie wordt een diffuse metastasering in diverse weefsels aangetroffen. Microscopisch onderzoek van de metastasen laat zien dat het tumorweefsel uit verschillende vormen van differentiatie bestaat, waaronder kleine cellen, plaveiselcellen en adenocarcinomateuse gebieden.

17. Bij obductie wordt een diffuse metastasering in diverse weefsel aangetroffen. Microscopisch onderzoek van de metastasen laat zien dat het tumorweefsel uit verschillende vormen van differentiatie bestaat, waaronder kleine cellen, plaveiselcellen en adenocarcinomateuse gebieden. De persoon had 3 verschillende tumoren of een gemengde tumor.

WG - Dermatologie

Casus 2.3.1., man, 53 jaar, veranderde moedervlek

Man, 53 jaar, veranderde moedervlek in de linker flank. De moedervlek bestaat al een tijdje en is afgelopen tijd wat verhevener geworden. Zijn vrouw vertrouwde het niet en heeft haar man naar de dermatoloog gestuurd voor verder onderzoek.

1. Welke aanvullende vragen stel je aan deze patiënt?

1. Jeukt het?

2. Is er sprake van pijn?

3. Voorgeschiedenis?

4. Is er sprake van spontane bloeding?

5. Sinds wanneer heeft u de moedervlek?

6. Is de moedervlek van kleur veranderd?

7. Is de moedervlek van vorm veranderd?

8. Is de moedervlek groter geworden?

9. Hoe gedraagt de rest van de huid zich?

10. Komen er melanomen in de familie voor?

11. Blanke huid? Rood haar? Sproeten? Dit hoort eigenlijk meer bij het lichamelijk onderzoek, maar er moet wel naar gekeken worden. Dit type mensen heeft een hogere kans op het ontwikkelen van een melanoom.

12. Hoe vaak wordt u aan zonlicht blootgesteld?

13. Heeft hij veel grote moedervlekken? (meer dan 50, groter dan 2 mm is ook verdacht).

14. Is hij veel verbrand op de kinderleeftijd? Dit verhoogt de kans op het ontwikkelen van een melanoom.

De patiënt is bekend met hypertensie en heeft in de voorgeschiedenis een apendectomie staan. De dermatologische voorgeschiedenis bevat een acne vulgaris. Meneer gebruikt medicatie, propranolol. Al deze gegevens zeggen nog niet zo veel. De moedervlek bestaat sinds de kinderleeftijd en is verder niet veranderd. Dit is gunstig. Meneer heeft geen jeuk, er is geen sprake van spontaan bloeden van de moedervlek en de moedervlek doet geen pijn. Ook deze gegevens zijn gunstig. Meneer heeft 2 jaar in Kenia gewoond, dit zegt iets over de zonexpositie.

Bij lichamelijk onderzoek moet gelet worden op vormveranderingen, kleurverschillen, verhevenheid, satellieten en er moet een compleet beeld van het lichaam verkregen worden.

2. Wat betekent het als een moedervlek verheven is? Zegt dit iets over de potentie tot maligne ontaarding?

Verhevenheid betekent dat de moedervlek uitsteekt boven de huid. Dit zegt dus niks over de potentie tot maligne ontaarding.

3. Wat is je DD?

We willen een melanoom vooraan hebben staan, omdat het uitgesloten moet worden. Het kan natuurlijk ook een gewone moedervlek zijn: een naevus naevo cellularis. Als je kijkt naar de afwijkingen zou je een atypische naevus kunnen zien, met verdenking op een melanoom. Er moet histologisch onderzoek verricht worden. Bij verdenking op een melanoom mag er geen stansbiopt genomen worden. Dus moet er een excisiebiopt verricht worden. Aandoeningen die in de DD staan zijn:

• Gewone naevus

• Dysplastische naevus

• Melanoom

• Gepigmenteerd basaalcelcarcinoom

• Verruca seborrhoica: dit is een lichtzwarte, ruwe laesie. Het wordt ook wel ouderdomswrat genoemd. Gezien de kleur kan dit goed in de DD gezet worden.

• De Spitz-naevus: deze werd vroeger juveniel melanoom genoemd. Die kinderen werden verder helemaal niet ziek. Toen bleek dus dat het eigenlijk helemaal geen melanomen waren. Ze zien er histologisch wel uit als melanoom, het is moeilijk te onderscheiden, maar het zijn gewone naevi.

• Als het om zo’n geval gaat en de patholoog heeft echt geen idee dan wordt de term STUMP (Spitz tumor of uncertain melanomal potential) gebruikt.

• Dermatofibroom: dit is een goedaardige nodulus met daaromheen hyperpigmentatie en soms ook keratose. Het komt heel veel voor als een soort littekentje, als je de huid een beetje naar elkaar duwt deukt het in.

• Blauwe naevus: dit is een goedaardige moedervlek met een blauw aspect, meestal kleiner dan 1 cm.

• Niet-gepigmenteerd/amelanotisch melanoom

• Hemangioom: deze groeit in een paar weken tijd en kan bloeden.

Met onderzoek let men op de ABCDE: deze moedervlek is scherp begrensd en symmetrisch. Hij is in het midden iets donkerder en we verwachten niet dat hij heel groot is (waarschijnlijk ongeveer 5 mm). We zien geen roodheid eromheen. Hij is verheven. ABCDE is eigenlijk allemaal negatief.

De einddiagnose is hier: moedervlek.

Casus 2.3.2., vrouw, 62 jaar, moedervlek op linker onderbeen

Vrouw, 62 jaar, sinds de kinderleeftijd een moedervlek op het linker onderbeen. De laatste paar maanden is de moedervlek veranderd.

1. Wat wil je verder nog weten van deze patiënte?

Eigenlijk wil je ongeveer hetzelfde weten als bij de eerste casus:

• Wat is er veranderd?

• Komen er melanomen in de familie voor?

• Zijn er kleurveranderingen, veranderingen grootte?

• Jeukt de moedervlek, is er sprake van spontaan bloeden of pijn?

• Zijn er andere plekken op de huid?

• Zijn er al eerder moedervlekken verwijderd? Voorgeschiedenis?

• Bent u op kinderleeftijd vaak verbrand?

• Sinds wanneer heeft u deze moedervlek?

De voorgeschiedenis is blanco, als kind heeft zij eczeem gehad (dermatologische voorgeschiedenis). De moedervlek was altijd ovaalvormig en bruin-egaal van kleur. Het afgelopen jaar zijn aan de rand van de moedervlek wat veranderingen opgetreden. De rand is grilliger geworden en er zijn een paar lichte plekken in de moedervlek ontstaan.

Er is geen jeuk, geen pijn en ook geen sprake van spontane bloeding van de moedervlek. De patiënte heeft nooit eerder moedervlekken laten weg halen voor onderzoek. In de familie komen geen melanomen voor.

Bij lichamelijk onderzoek moet er gelet worden op de kleur, de grootte, eventuele satellieten of in transit metastasen en op de ABCDE. Over het algemeen kijk je of er meer afwijkingen in de huid voorkomen (als er meer dan 50 moedervlekken zijn groter dan 2 mm is dit ongunstig). Ook kijk je goed of de moedervlek er echt uitspringt ten opzichte van de andere moedervlekken (ugly duck). Sommige huid kan heel erg door de zon zijn aangedaan, er ontstaat dan een dikkere huid. Je let bij deze vrouw, gezien de leeftijd, ook op zonneschade.
Rimpels zijn teken van zonneschade. De elastinevezels gaan namelijk kapot door UV-straling.

In eerste instantie is de DD:

• Naevus

• Dysplastische naevus

• Melanoom

• Gepigmenteerd basaalcelcarcinoom

De moedervlek is niet overal even scherp, er zijn kleurverschillen, de moedervlek heeft geen egale vorm en er is ook wat wittigheid te zien. De diameter is niet bekend maar wordt geschat op 8mm en er is geen sprake van roodheid. Kortom: asymmetrisch, onbegrensd, wisselend gepigmenteerd, 8mm.

4 van de 5 kenmerken van de ABCDE zijn positief en dus is de verdenking op een melanoom groot.

Om verdere diagnostiek te verrichten wordt er een excisie met kleine marge (2 mm) gedaan. Dit weefsel wordt opgestuurd voor histologisch onderzoek. De patholoog wil het hele weefsel zien om de Breslowdikte goed te kunnen bepalen en om te zorgen dat er niet alleen een stukje met een benigne aandoening wordt onderzocht.

Het histopathologisch onderzoek toont een superficieel spreidend melanoom met een Breslowdikte van 1,2 mm.

De Breslow-dikte wordt gemeten vanaf het stratum granulosum (de hoornlaag) tot de diepste tumorcel. Het litteken moet goed tegen de zon beschermd worden. In dit geval is dit 1,2 mm. De Breslow dikte is bepalend voor de prognose. Het bepaalt ook de marge voor de re-excisie. Onder de 2 mm dikte wordt een marge van 1 cm aangehouden en boven de 2 mm dikte een marge van 2 cm.

2. Waarom wordt er een excisiebiopt verricht en geen incisie?

Alleen bij lentigo mag je biopteren, omdat het bij oudere vrouwen vaak een grote vlek is in het gezicht.

Er wordt een excisie verricht en geen incisie omdat bij een incisie het risico op verspreiding groot is. Het geeft ook niet voldoende informatie als er een stansbiopt gedaan wordt. De dikte van de laesie kan dan ontbreken waardoor er een verkeerde uitslag van de Breslowdikte ontstaat. Het preparaat moet gewoon in zijn totaliteit onder de microscoop. Er moet ook gekeken kunnen worden naar symmetrie van een laesie en of hij in balans is.

Nu is vastgesteld dat er sprake is van een melanoom, gaan we een re-excisie doen met een marge van 1 cm. Dit wordt gedaan om het risico op lokale metastase te verkleinen.

Wanneer de melanomen een Breslowdikte hebben van groter dan 1 mm, kan er worden aangeboden om een schildwachtklierprocedure uit te voeren. Het doel van deze behandeling is niet therapeutisch. Het heeft namelijk geen aangetoond effect op de prognose. Wel kan met behulp van dit onderzoek de prognose beter voorspeld worden. Wanneer er geen lymfekliermetastasen zijn, is de 15-jaarsoverleving 70%. Zijn er wel lymfeklier metastasen dan is de 3-jaarsoverleving 30%.

De kleine moedervlek links van het melanoom is misschien een satelliet (metastase van melanoom). Na chirurgie is er verder geen therapie voor het melanoom. Wel wordt de patiënt met een melanoom gedurende 5 jaar regelmatig gecontroleerd. Het eerste jaar gebeurt dit om de drie maanden. Het tweede jaar om het half jaar. Het derde tot vijfde jaar jaarlijks.

Casus 2.3.3., vrouw, 67 jaar, slecht genezend wondje

Vrouw, 67 jaar, sinds 3 maanden een plekje op haar slaap dat makkelijk bloedt. Ze is ongerust omdat haar moeder in het verleden ook wondjes had die slecht genazen, dit bleek huidkanker te zijn. Bij onderzoek een scherp begrensde nodulus op de rechter slaap van 1 cm met opstaande randen met daarin vele kleine bloedvaatjes. Deze kleine bloedvaatjes worden teleangiëctastieën genoemd.

1. Welke aanvullende vragen stelt u deze patiënt?

• Voorgeschiedenis?

• Heeft u meer van dit soort plekjes?

• Sinds wanneer bestaat dit plekje?

• Komt u veel in de zon?

• Zie ook casus 1 en 2 voor andere vragen.

2. Wat is de DD? Noem de 2 meest waarschijnlijke diagnosen.  

Het zou zowel een basaalcelcarcinoom als een plaveiselcelcarcinoom kunnen zijn. In dit geval gaan we uit van een basaalcelcarcinoom tot het tegendeel bewezen is. Dit komt door het glanzende aspect en de teleangiëctastieën.

Er kan een stansbiopt worden verricht (een incisiebiopt). Je gaat niet gelijk een excisiebiopt verrichten omdat de kans op een basaalcelcarcinoom groter is dan op een melanoom. Het hangt af van de histopathologie hoe de laesie het beste behandeld kan worden. Er wordt dan gelet op het type en de groeiwijze, superficieel, compact of sprieterig. Histopathologisch onderzoek toont een nodulair basaalcelcarcinoom.

3. Wat zijn de voorkeurslokalisaties van het basaalcelcarcinoom?

Basaalcelcarcinomen komen met name voor in het hoofd-halsgebied, het gelaat en de rug. Voornamelijk in de gebieden die veel zonlicht vangen. Een superficiële vorm kan eruit zien als eczeem: het is rood en het schilfert, het kan ook lijken op een schimmelinfectie of een Morbus Bowen. De superficiële vorm komt vooral voor op de romp. Het nodulaire type juist meer in het gezicht.

4. Wat is je beleid?

Een compact/nodulair basaalcelcarcinoom moet worden uitgesneden. Een superficiële kan er met een soort lepel afgeschraapt worden of met een crème behandeld worden. In dit soort gevallen moet gesneden worden, met een marge van ongeveer 3 mm bij een laesie kleiner dan 1 cm en een marge van ongeveer 5 mm bij een laesie groter dan 1 cm.

5. Welke informatie geef je aan de patiënt en waarom moet de plek behandeld worden?

De prognose is goed, maar het moet wel behandeld worden omdat het destructief kan groeien. Als het behandeld is, heeft het een goede prognose. Het woord huidkanker moet wel gebruikt worden, om voorzichtigheid te bieden. Er moet wel bij verteld worden dat de kans dat het ergens anders gaat zitten eigenlijk nihil is maar dat je het er toch uit wilt halen omdat het andere structuren kapot kan maken en hard kan groeien.

Casus 3.2.4., man, 78 jaar, tumor op de handrug

Man, 78 jaar, sinds 6 maanden een langzaam groeiende plek op zijn handrug rechts. Bij dermatologisch onderzoek een 2 cm grote tumor op de handrug met centrale ulceratie.

1. Welke aanvullende vragen stel je?

• Komen er melanomen/huidkanker in de familie voor?

• Vragen naar zonlichtexpositie.

• Zijn er andere plekken op het lichaam die hierop lijken?

• Vragen naar immunosuppressiva.

Je denkt aan een plaveiselcelcarcinoom. Voorlopers hiervan zijn actinische keratose en Morbus Bowen. Morbus Bowen wordt veroorzaakt door het HPV-virus. Mensen die daar last van hebben zijn immunogecomprimitteerd, bijvoorbeeld door een transplantatie. Deze mensen hebben soms hun hele handen vol met dit soort tumoren.

Reden van komst is de pijn. Hij heeft 8 jaar geleden een longtransplantatie ondergaan wegens COPD. Hij kan het niet laten af en toe nog een sigaretje te roken op zijn oude dag. De dermatologische voorgeschiedenis is blanco. Klachten: de plek is er sinds kort en veroorzaakt pijnklachten, geen jeuk, wel is er sprake van spontane bloeding. Er is geen overmatige zonexpositie.

Vanwege de transplantatie zou er een kans op het HPV-virus kunnen zijn. Het is wel zo dat het risico op plaveiselcelcarcinoom groter is door het gebruik van immunosuppressiva na de longtransplantatie. Het zou ook nog een basaalcelcarcinoom kunnen zijn vanwege het opgeworpen randje.

Weer wordt er een excisiebiopt genomen. Aanvullend pathologisch onderzoek toont een plaveiselcelcarcinoom. Deze komen het meeste voor bij plekken die veel in de zon komen. Bij vrouwen vaak op de benen en bij mannen vaak op de romp. Een plek waar je wel typisch plaveiselcelcarcinomen vindt, maar geen basaalcelcarcinomen zijn de slijmvliezen.

2. Wat zijn de algemene risicofactoren?

• Veel in de zon zitten, een hoge zonexpositie.

• Immunosuppressiva

• Hogere leeftijd

• Licht huidtype

3. Hoe is de behandeling?

Er moet een excisiebiopt worden verricht, want een plaveiselcelcarcinoom groeit sneller dan een basaalcelcarcinoom en de kans op metastasering is groter. Het is dus niet handig dit oppervlakkig aan te pakken. De kans dat het metastaseert is rond de 3%.

4. Hoe verloopt metastasering?

Metastasering verloopt via de lymfe. Vervolgens kan hematogene verspreiding plaatsvinden. Voorkeurslokalisaties van metastasen zijn de longen, botten en de lever.

5. Wat is het advies wat betreft zonlicht aan deze patiënt?

Overmatige blootstelling moet worden ontraden. De patiënt moet zonlicht tijdens de warmste uren van de dag vermijden en mag geen gebruik maken van de zonnebank. Het moet worden voorkomen dat de huid die niet aan zonlicht gewend is, verbrand. De patiënt moet goed zonnebrand gebruik (minimaal factor 20 en goed smeren).

Practicum – Longcarcinomen en dermatologie

De longen

De longen bestaan uit een linker- en een rechterlong. De linkerlong bestaat uit een onder- en een bovenkwab; de rechterlong bestaat uit een onder-, midden- en bovenkwab. Normaal longepitheel van de bronchi bestaat uit pseudomeerlagig cilindrisch trilhaarepitheel bestaande uit trilhaardragende cilindrische cellen en slijmbekercellen. Daartussen openen ook klierbuizen die mucine produceren. Grotere bronchi bevatten tevens ook een laag met glad spierweefsel en kraakbeen. Bronchioli worden bekleed door kubische cellen zonder trilharen.

Alveoli worden bekleed door een enkele laag pneumocyten. Hier zijn twee typen van:

1. Pneumocyt type I: dit is een afgeplatte cel, waarover gasuitwisseling plaatsvindt.

2. Pneumocyt type II: dit is een prominent aanwezig cel, die een beetje uitsteekt. Dit celtype produceert surfactant waardoor er een oppervlaktespanning gegenereerd wordt.

In de alveoli zijn vaak macrofagen aanwezig. Deze hebben vaak fijnkorrelig bruinzwart pigment in het cytoplasma. Dit zijn de afvalstoffen die worden ingeademd, zoals fijne stofdeeltjes. Het wordt atracotisch pigment genoemd. Door de wanden van de alveoli lopen ook capillairen die bekleed worden met endotheel.

Preparaat 1 – Plaveiselcelcarcinoom van de long

Bij een plaveiselcarcinoom is er sprake van een ernstige vorm van dysplasie van het longepitheel. Dysplasie wil zeggen dat er een atypische verandering is van de cellen. In de longen is het normale trilhaardragende cilindrische epitheel vervangen door squameus metaplastisch epitheel (plaveiselepitheel). Bij een ernstige vorm van dysplasie is de uitrijping van de plaveiselcellen verstoord. Er is geen afplatting meer van de cellen naar het oppervlak. De plaveiselepitheelcellen vertonen een wisseling in vorm en grootte van de kernen. Dit wordt anisomorfie genoemd.

De kernen vertonen hyperchromasie, waardoor ze onder de microscoop tamelijk blauw kleuren. Wanneer de basaalmembraan nog wel intact is, en de tumor aan de basale zijde van het epitheel scherp begrensd wordt, betekent dit dat de tumor nog niet invasief groeit. Het wordt dan een carcinoma in situ genoemd.

Wanneer de tumorcellen de basaalmembraan van het epitheel doorbreken, wordt er gesproken van een invasief carcinoom. Het typisch beeld van een invasief plaveiselcelcarcinoom in de long bestaat uit velden cellen met vergrote hyperchromatisch kernen met nucleoli. De cellen hebben een wisselende hoeveelheid cytoplasma. Op sommige plaatsen kan het cytoplasma tekenen van verhoorning tonen. Hierbij kleurt het cytoplasma rood. Vaak vormen de cellen celbruggen (desmosomen). De tumorvelden groeien vaak overal heen. De tumorvelden worden omgeven door stroma. Op sommige plekken kan dit stroma celrijk en oedemateus zijn, omdat het verdrukt wordt. Dit wordt desmoplasie genoemd. Ook komt er regelmatig necrose in de tumor voor. Dit herken je aan het verlies van kernen in een gebied van de tumor.

Preparaat 2 – Adenocarcinoom van de long

Het kenmerkende beeld van een adenocarcinoom in de long bestaat uit een haard die is opgebouwd uit onregelmatige buisstructuren en strengen. De tumorcellen hebben grote, onregelmatige kernen met wisselende hoeveelheden cytoplasma. Vaak komt centraal een groot gebied voor met veel bindweefsel. Dit gebied wordt de ‘central scar’ genoemd. Het omliggende stroma heeft meestal een desmoplasmatisch aspect.

Preparaat 3 – Kleincellig carcinoom van de long

Het kenmerkende beeld van een kleincellig longcarcinoom bestaat uit gebieden waarin voornamelijk kernen gezien worden. De tumorcellen zijn klein en bevatten weinig cytoplasma. De kernen zijn dieppaars door de hyperchromasie en hebben een fijn verdeeld (korrelig) chromatine patroon. Er zijn geen nucleoli aanwezig. De kernen liggen zo dicht opeen dat ze elkaar vervormen (molding). Vaak is er ook necrose aanwezig. Dit valt te herkennen aan het verlies van kernen.

Dermatologie

De epidermis bestaat uit meerlagig verhoornend plaveiselepitheel. De hoornlaag wordt ook wel het stratum cornea genoemd, de basale laag keratinocyten het stratum basale. In de dermis, daaronder, zijn enkele zweetklieren aanwezig, te herkennen aan buisvormige structuren die in groepen gelegen zijn. De subcutis bestaat met name uit vetweefsel. Haarfollikels worden omgeven door talgklierweefsel, te herkennen aan centraal gelegen kernen met helder cytoplasma met belletjes erin.

Preparaat 4 – Basaalcelcarcinoom van de huid

Een basaalcelcarcinoom is opgebouwd uit velden basale keratinocyten. De cellen hebben grote ronde tot ovale gekleurde kernen met weinig cytoplasma. De celkernen liggen aan de buitenkant van de velden op een rijtje. Dit heet perifere pallisadering. Verder zijn de splijtingsartefacten/splijtruimten een typisch kenmerk.

Preparaat 5 – Maligne melanoom van de huid

Het melanoom is opgebouwd uit cellen met zeer wisselende kerngrootte (kernplymorfie) met goed zichtbare nucleoli. Er worden veel mitosen gezien. De cellen hebben een wisselende hoeveelheid cytoplasma. Soms is er bruin pigment aanwezig in de cellen. Het melanoom kan verheven zijn boven het niveau van de dermis. Verder kan er aan het oppervlakte een crusta (korst) voorkomen. Onder de microscoop ziet dit er uit als rode laag, bestaande uit bloed en fibrine. De Breslowdikte van een tumor wordt gemeten van het diepste tumorveld tot aan het stratum granulosum.

WEEK 3

HC – Urologische tumoren

In de onderstaande tabel staan de urologische tumoren op volgorde van voorkomen.

Blaascarcinoom

Blaaskanker komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen (3:1). De mortaliteit van blaaskanker is 20%. De grootste risicofactor op het krijgen van een blaascarcinoom is roken. Ook werken met kleurstoffen (zoals kappers dat doen) verhoogt het risico. Blaascarcinomen zijn in veruit de meeste gevallen urotheelcelcarcinomen (90%). In de overige gevallen kan er sprake zijn van een plaveiselcelcarcinoom (3-7%) of een adenocarcinoom (2%). Bij een urotheelcarcinoom van de blaas is er vaak sprake van een field disease. Dit wil zeggen dat het gehele urotheel ‘ziek’ is. Hierdoor treden er na een primaire blaastumor vaak recidieven op.

Blaascarcinomen vallen te verdelen in niet-spierinvasieve en spierinvasieve carcinomen. Het blaascarcinoom is het enige carcinoom dat niet invasief hoeft te zijn om het een carcinoom te kunnen noemen. 75% van de blaascarcinomen is niet-spierinvasief (Ta, Tcis, T1) en beperkt zich tot het urotheel. 50-70% van de patiënten met een niet-spierinvasief blaascarcinoom ontwikkelt een recidief. 15% van alle niet-spierinvasieve carcinomen wordt invasief. Spierinvasieve carcinomen groeien door tot in de detrusorspier van de blaas (>T2). De prognose is daarom ook veel slechter.

De klachten van een blaascarcinoom bedragen macroscopische hematurie, verhoogde aandrang, vaker plassen en pijn bij het plassen. Soms geeft het heel weinig klachten. Hierdoor ontstaat er dan ook een grote patient delay.

De stadiëring van het blaascarcinoom gaat volgens de TNM-classificering:

• Ta = Niet-invasieve papillaire tumor

• Tcis = Carcinoma in situ (vlakke tumor)

• T1 = Invasie in submucosa, lamina propria

• T2 = Invasie in de spier (muscularis propria); a = oppervlakkig, b = diep.

• T3 = Invasie door blaaswand tot in perivesicale vet

• T4 = Invasie door blaaswand tot in omliggende organen

• N1 = één positieve lymfeklier; ≤ 2 cm

• N2 = meer dan één positieve lymfeklieren van 2 tot 5 cm

• N3 = positieve lymfeklier(en) > 5 cm

• M0 = Geen metastasen op afstand

• M1 = Wel metastasen op afstand

• G1 = Goed gedifferentieerd

• G2 = Matig gedifferentieerd

• G3 = Slecht gedifferentieerd

Aanvullend onderzoek bij verdenking op een blaascarcinoom omvat het urinesediment en urinecytologie, cystoscopie en het nemen van een blaasbiopt volgens TUR-BT (= transurethrale resectie blaastumor). Ter stadiëring wordt beeldvormend onderzoek gebruikt: echo van nieren/blaas, MRI, PET-CT of CT-IVP.

CT-IVP (intraveneus pyelogram) wordt gebruikt om tevens de nierfunctie te onderzoeken. Met een PET-CT wordt gezocht naar lymfadenopathie.

De behandeling van het blaascarcinoom is afhankelijk van het stadium:

• Niet-spierinvasieve urotheelcarcinomen (

Volledige resectie tumor aan de hand van TUR-BT. Om de kans op een recidief en progressie te verminderen wordt er intravesicale instillatietherapie (= chemo) gegeven. Mogelijkheden zijn een behandeling met mitomycine, adriamycine en BCG.

• Spierinvasieve urotheelcarcinomen (> T2):

Bij T2- en T3-tumoren wordt radicale cystectomie uitgevoerd. Bij mannen wordt tevens ook een prostatectomie en pelviene lymfeklierdissectie uitgevoerd. Bij vrouwen wordt een voorste excenteratie uitgevoerd (= verwijderen van blaas, vagina, uterus en pelviene lymfeklieren). Bij T4-tumoren, T2-T3 tumoren met veel comorbiditeit of bij oudere patiënten die geen operatie meer aankunnen, wordt radiotherapie toegepast, omdat urotheelcelcarcinomen zeer gevoelig zijn voor radiotherapie.

• Gemetastaseerde tumoren:

Behandeling met chemotherapie

Bij radicale cystectomie wordt de gehele blaas verwijderd. Er wordt vervolgens een nieuwe blaas gereconstrueerd. Dit wordt urinedeviatie genoemd. Dit kan volgens een urethro-ileo-cutaneostomie, waarbij de ureters naar de darm worden geleid, of volgens een orthotope ileumneoblaas, waarbij een nieuwe blaas uit darm kan worden gemaakt. De bijwerkingen van radiotherapie zijn slijm/bloed bij urine, vermoeidheid, onderbuiksklachten en (loze) aandrang van urine en/of feces.

De prognose van het urotheelcarcinoom in de blaas na radicale cystectomie gekeken naar de 5-jaarsoverleving:

• T1 90-95%

• T2 65-75%

• T3 35-45%

• T4a 25-35%

• N+ 20-30%

Prostaat

Prostaatkanker is in Nederland de meest voorkomende tumor bij mannen. Per jaar zijn er ongeveer 10.000 nieuwe gevallen. Bij 30% van alle mannen boven de 50 jaar is een prostaatcarcinoom aanwezig. Slechts 10% van alle mannen zal een klinisch significant prostaatcarcinoom ontwikkelen. 3-4% van alle mannen zal overlijden aan prostaatkanker. Uit deze getallen blijkt dat meer mannen mét prostaatcarcinoom overlijden dan dat er mensen áán prostaatcarcinoom overlijden.

Een prostaat heeft ongeveer de grootte van een walnoot en weegt ongeveer 20-25 gram. Vaak zal de prostaat bij oudere mannen vergroten. Dit verschijnsel wordt benigne prostaat hyperplasie genoemd. Er kunnen dan obstructieve en irritatieve klachten ontstaan. Onder obstructieve urineklachten vallen: moeite met op gang komen (hesitatie), slappe straal, onderbroken mictie, gevoel niet helemaal leeg te plassen, “druppelen”. Onder irritatieve klachten vallen: toegenomen frequentie mictie (vaker dan om de 2 uur), imperatieve drang (moeite om uit te stellen) en nycturie (’s nachts naar de wc moeten). Andere oorzaken waarbij deze klachten van de lagere urinewegen kunnen ontstaan zijn: sclerose van de blaashals, strictuur van de urethra of meatus urethra stenose.

Een prostaatcarcinoom is meestal asymptomatisch. De maligniteit ontwikkelt zich uit de perifere zone van de prostaat en drukt pas in een verder gevorderd stadium op de urethra met alle gevolgen van dien. In heel enkele gevallen presenteert een man zich met hematurie of hematospermie. Een man met mictieklachten krijgt die meestal ten gevolge van BPH en niet ten gevolge van het prostaatcarcinoom. Echter, de man kan toch een prostaatcarcinoom hebben. Daarom dient hij toch onderzocht te worden en wordt vaak een rectaal toucher gedaan en het PSA bepaald. De familie-anamnese is belangrijk. Metastasen van het prostaatcarcinoom kunnen wel klachten geven zoals botpijn, gewichtsverlies, anemie, lymfoedeem en neurologische symptomen.

Aanvullend onderzoek bij verdenking op een prostaatcarcinoom omvat:

• Urinesediment/-kweek

• Rectaal toucher

• Plasdagboek

• Flow meting en residu na meting

• PSA

• Serumcreatinine

PSA staat voor prostaat specifiek antigen. Hiermee wordt het serineprotease bedoeld. Dit enzym wordt in de normale en de neoplastische prostaatcellen geproduceerd. In een normale situatie wordt het PSA in de urethra uitgescheiden. Er lekt echter altijd een deel door de basaal membraan heen, waardoor er ook PSA in het bloed te meten is. Bij prostaatkanker zullen er meer cellen zijn die PSA produceren. Daarnaast is de basaalmembraan beschadigd, waardoor er meer PSA weglekt naar de bloedbaan. Bij prostaatcarcinoom zal de concentratie PSA in het bloed zijn verhoogd. Een verhoogd PSA is echter niet specifiek voor prostaatcarcinoom. Ook bij bijvoorbeeld ontsteking en benigne prostaat hyperplasie kan het PSA verhoogd zijn. Daarnaast heeft ook een deel van de mannen met prostaatcarcinoom geen verhoogd PSA. Standaard wordt bij een PSA hoger dan 3-4 ng/ml een biopt genomen.

De behandeling van prostaatcarcinoom hangt af van tumorgradatie, tumorload, PSA, levensverwachting en comorbiditeit. 30% van de mannen komt in aanmerking van actieve surveillance, wat niets meer betekent dan een follow-up. Wanneer de tumor tot de prostaat beperkt is, wordt een curatieve behandeling gestart. De curatieve behandeling bestaat uit radicale prostatectomie, uitwendige bestraling of inwendige bestraling met jodiumzaadjes (brachytherapie). Wanneer er metastasen op afstand zijn wordt hormonale behandeling toegepast door middel van medicamenteuze of chirurgische castratie. Bij deze behandeling wordt het testosteron/DHT/5-alpha reductase onderdrukt, waardoor de groei van de tumor wordt geremd. Prostatectomie wordt tegenwoordig uitgevoerd met behulp van robotchirurgie.

Niercelcarcinoom

Bij de niertumoren kan onderscheid worden gemaakt tussen goedaardige en kwaadaardige tumoren. Onder de goedaardige tumoren vallen een simpele cyste, oncocytoom en angiomyolipoom. Complexe cysten met verdikkingen in de wand, verkalking en weefselschotten zijn vaak wel kwaadaardig. Onder de kwaadaardige tumoren vallen:

• Heldercellig niercelcarcinoom (75%)

• Papillair niercelcaroom (15%)

• Chromophoob niercelcarcinoom (5%)

• Urotheelcelcarcinoom (5%)

Tegenwoordig wordt meer dan 50% van de niercelcarcinomen incidenteel ontdekt bij echografie, CT of MRI. Vroeger werd het niercelcarcinoom vaak pas in een laat stadium ontdekt waarbij de patiënten met klachten van hematurie, pijn, een palpabele massa (= de trias) of paraneoplastische syndromen naar de dokter gingen. Tegenwoordig komt dit bijna niet meer voor.

Het niercelcarcinoom staat bekend om de paraneoplastische syndromen die ermee gepaard kunnen gaan:

• Hoge BSE (55%)

• Hypertensie (37%)

• Anemie (36%)

• Gewichtsverlies, cachexie (35%)

• Afwijkende leverfunctie (14%)

• Hypercalcemie (5%)

• Polycythemie (hoog Hb) (3%)

Het niercelcarcinoom wordt met behulp van CT en/of MRI goed in beeld gebracht. Het niercelcarcinoom komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Ongeveer 30% van de patiënten heeft ten tijde van de diagnose al metastasen. Nog eens 30-50% zal binnen 5 jaar metastasen hebben. Het niercelcarcinoom wordt als volgt gestadieerd:

• T1: tumor

• T2: tumor > 7 cm diameter en beperkt tot de nier

• T3: tumor met uitbreiding naar de grote vaten of de bijnier

• T4: tumor buiten de fascie van Gerota

<

p>De behandeling van het niercelcarcinoom is afhankelijk van de stadiering. In een vroeg stadium zonder metastasen wordt radicale nefrectomie uitgevoerd. Bij heel kleine tumoren (

Bij de behandeling van niercelcarcinoom wordt chirurgie dus voor verschillende doeleinden gebruikt:

• Curatieve radicale nefrectomie (de gehele nier, de bijnier, lymfeknopen en het omliggende weefsel wordt verwijderd)

• Curatieve niersparende nefrectomie (de tumor wordt verwijderd met een bepaalde marge, de rest van de nier blijft gespaard)

• Palliatieve nefrectomie, gevolgd door immunotherapie of TKI’s

Wanneer de tumor kleiner is dan 4 cm of wanneer de patiënt in een te slechte conditie verkeert voor operatie, kan thermo-ablatieve behandeling van de tumor worden verricht. Dit kan door middel van radio-frequency ablation, waarbij de tumor als het ware wordt gekookt of door middel van cryotherapie waardoor de tumor wordt bevroren. Beide methoden zullen de cellen doden.

De prognose van het niercelcarcinoom is afhankelijk van het stadium waarin de tumor verkeert:

• T1 = 90-95%

• T2 = 85-90%

• T3 = 60%

• T4 = 20%

HC – Pathologie van prostaat en ovarium

Prostaat

De prostaat is opgebouwd uit een centrale zone, een perifere zone, een transitionele zone/peri-urethrale zone en een anterieure zone. Maligniteiten ontstaan altijd in de perifere zone. Deze zone is gelegen tegen het rectum en daarom zijn maligniteiten vaak bij een rectaal toucher voelbaar als harde knobbels. Benigne tumoren of BHP ontstaan in de peri-urethrale zone. De prostaat bestaat uit stroma en klierweefsel. Het stroma is opgebouwd uit bindweefsel, glad spierweefsel en bloed-/lymfevaten en het klierweefsel uit secretoire cellen, basale cellen en neuro-endocriene cellen.

De functie van de prostaat is het produceren van suikers en nutriënten voor het sperma. Ze produceren vloeistof dat het meerendeel van het totale ejaculaat uitmaakt. De prostaat en de fasciculae seminales zijn eigenlijk alleen aanwezig ter ondersteuning van het sperma. Naast voeding en ondersteuning van de zaadcellen beschermd het secreet van de prostaat de zaadcellen tegen de hoge pH in de vagina.

Afwijkingen die aan de prostaat kunnen voorkomen zijn:

• Ontsteking (prostatitis)

• Benigne prostaat hyperplasie (BPH)

• Tumor

Het normale prostaatweefsel bestaat uit in lobjes gelegen klierbuisjes. Daaromheen ligt fibromusculair stroma. De prostaat is opgebouwd uit lobjes. De heldere cellen die in een histologisch preparaat te zien zijn, zijn de secretoire cellen en daaromheen liggen de basale cellen. Deze basale cellen zijn in een maligniteit niet langer aanwezig.

Benigne prostaathyperplasie

Benigne prostaathyperplasie wordt ook wel nodulaire hyperplasie genoemd. Er is sprake van een toename van het stroma (fibromusculair) en in mindere mate ook een toename van de klierbuizen. De vergroting ontstaat in de peri-urethrale zone. De aandoening komt veel voor en het voorkomen stijgt met de leeftijd: op een leeftijd van 40 jaar heeft 20% van de mannen BPH, op een leeftijd van 60 jaar al 70% en op een leeftijd van 70 jaar wel 90%.

Door de hyperplasie wordt in sommige gevallen de urethra dichtgedrukt, met stase van urine in de blaas als gevolg. Dit geeft mictieklachten, kan een cystitis veroorzaken en tevens een hypertrofie van het blaasspierweefsel induceren. Zo’n hypertrofische blaas wordt ook wel een balkenblaas of trabekelblaas genoemd. Ook blaasstenen komen frequenter voor omdat door de stase van urine, uraat kan neerslaan in de blaas en stenen kan vormen.

BPH heeft microscopisch een nodulair aspect: er zijn hele grote en hele kleine buizen. Deze groeien niet net als bij een carcinoom kriskras door elkaar en vormen allemaal kleine bolletjes. De oorzaak van BPH is dihydrotestosteron (DHT). Dit wordt uit testosteron gevormd door 5-alfa reductase uit stromale cellen. DHT heeft een nog hogere affiniteit voor androgeenreceptoren dan testosteron zelf. Bij binding aan de receptor worden epitheliale en stromale cellen aangezet tot de productie van groeifactoren en meer androgeenreceptoren, met celproliferatie en uiteindelijk prostaathyperplasie als gevolg. Klinische symptomen van BPH zijn moeilijker starten met plassen, dysurie, (acute) retentie van de urine in de blaas, eventueel een cystitis of nierinfectie (hydronefrose of pyelonefritis). Het komt ook voor dat de patiënt helemaal geen klachten ervaart (asymptomatisch). BPH is geen premaligne of maligne afwijking en hoeft, mits het geen klachten geeft, niet behandeld te worden.

Prostaat intraepitheliale neoplasie (PIN)

PIN is een pre-maligne afwijking en kan gerekend worden tot de carcinoma in situ. Er is sprake van neoplasie, maar er is nog geen invasieve groei. De laag met basale cellen is nog (deels) intact. Er is een toename van de micro-angiogenese. De afwijking is echter niet te vinden met rectaal toucher of met echografie. Het veroorzaakt ook geen stijging van PSA.

Er zijn vier histologische vormen PIN te onderscheiden:

1. Verheven

2. Micropapillair

3. Vlak

4. Criboform

Overeenkomsten tussen PIN en prostaatcarcinoom zijn dat de incidentie toeneemt met de leeftijd, beide afwijkingen perifeer en multifocaal voorkomen en dat aan beide afwijkingen dezelfde moleculaire afwijkingen ten grondslag liggen. Echter, een PIN wordt niet behandeld omdat hij nog niet maligne is en een PIN geeft geen verhoging van het PSA waar een prostaatcarcinoom dat wel doet.

Prostaatcarcinoom

Een prostaatcarcinoom is macroscopisch meestal niet te zien. In meer dan 85% van de gevallen komt een prostaatcarcinoom multifocaal voor in de prostaat. Hij ontstaat in de perifere zone. Microscopisch worden kleine buizen gezien, prominente nuclei, maar vrijwel geen mitosen. Daarnaast zijn er geen basale cellen meer aanwezig. De meeste prostaatcarcinomen zijn adenocarcinomen (95%). De overige 5% kunnen endometroidcarcinomen, mucineuscarcinomen, zegelringcelcarcinomen, kleincellige carcinomen, plaveiselcelcarcinomen, overgangsepitheelcarcinomen of atrofische carcinomen zijn.

In principe is één kankerbuis in het histologisch beeld genoeg om de diagnose kanker te stellen. Soms is het moeilijk om na te gaan of het nou wel of geen kankerbuis betreft. Er kan dan een speciale immunohistochemische kleuring gedaan worden met behulp van p63. Deze stof kleurt de basale cellen aan. Kankerbuizen hebben geen basale cellen, en kleuren dus niet aan. Dit kan dus als hulpmiddel worden gebruikt bij het stellen van de diagnose.

Een prostaatcarcinoom kan in een vroeg stadium pijn geven, dit omdat er perineurale groei kan plaatsvinden tussen de prostaatkankerbuisjes. De buisjes groeien dan rond een zenuw, wat kan veel pijn veroorzaken.

Differentiatiegradering van het prostaatcarcinoom vindt plaats aan de hand van de Gleason-score. Deze gaat enkel en alleen uit van de mate van buisvorming. Omdat een prostaatcarcinoom meestal multifocaal voorkomt, kan de differentiatiegraad per veld nog wel eens verschillen. De differentiatiegraden van de twee meest dominante velden uit het histologisch biopt worden punten toegereikt en deze punten worden bij elkaar opgeteld. Er zijn vijf mogelijke differentiatiegraden:

• Graad 1: goed gedifferentieerd (tumorbuizen zijn goed herkenbaar en liggen dicht bij elkaar).

• Graad 2: redelijk gedifferentieerd (de tumorbuizen zijn goed herkenbaar maar liggen verder van elkaar af).

• Graad 3: matig gedifferentieerd (er zijn buisjes te onderscheiden, maar deze liggen ver van elkaar en hebben een atypische vorm)

• Graad 4: bijna niet gedifferentieerd (velden met cellen, waar maar weinig buisjes in te onderscheiden zijn).

• Graad 5: ongedifferentieerd (velden met cellen, waarin geen buisjes te onderscheiden zijn).

De klinische score varieert van 2 tot 10. Hoe hoger de score, hoe slechter de prognose.

Complicaties die kunnen optreden bij een prostaatcarcinoom:

• Invasie in de vesicula seminalis en/of de blaasbodem

• Hydro-ureter (verwijding van de ureter door obstructie van de uitstroom van urine)

• Hydronefrose (uitzetting van de nierkelken en het nierbekken door obstructie van de uitstroom van urine)

• Hypertrofie en trabecularisatie van de blaas

• Metastasering

Metastasering van het prostaatcarcinoom kan hematogeen en lymfogeen gebeuren. Hematogene verspreiding heeft voorkeursplaatsen in bot (wervelkolom), long en lever. Lymfogene verspreiding vindt plaats naar de lymfeklieren in de volgende gebieden: obturatorius, presacraal, para-aortaal, perivesicaal, hypogastrisch en iliacaal.

Ovarium

Pathologie van het ovarium kan veroorzaakt worden door een ontsteking, cysten (deze kunnen benigne of maligne zijn) en door tumoren. Nu wordt alleen ingegaan op de tumoren. 80% van de tumoren is benigne (20-45 jaar), 20% is maligne (met name bij vrouwen tussen de 45 en de 65 jaar). Hoe ouder de vrouw dus is, hoe groter de kans op een maligniteit. Het ovarium wordt gevormd door epitheel, stroma en kiemcellen. Uit elk van deze delen kan zich een maligniteit ontwikkelen. Maligniteiten uit epitheel worden epitheliale tumoren genoemd, maligniteiten uit stroma worden sex-cord stromatumoren genoemd en maligniteiten uit kiemcellen worden kiemceltumoren genoemd. Voorbeelden van kiemceltumoren (15-20% van alle ovariumcarcinomen) zijn dysgerminomen, dooierzaktumoren, choriocarcinomen, embryonale carcinomen of termatomen. De dooierzaktumor of ook wel endodermale sinustumor geeft kenmerkend verhoogde bloedspiegels van AFP, het choriocarcinoom van β-HCG. Voorbeelden van seks-cord carcinomen (5-10% van totaal) zijn fibromen, thecomen, granulosaceltumoren of Sertoli-Leydigceltumoren. 5% van alle tumoren die worden gevonden in het ovarium zijn metastasen.

Epitheliale tumoren

65-70% van alle ovariumcarcinomen zijn epitheliaal. Deze kan men onderverdelen is sereuze of mucineuze tumoren. Sereuze en mucineuze tumoren kan men ieder weer onder verdelen in benigne (60-80%), borderline (10-15%) of maligne (10-25%) sereuze/mucineuze epitheliale tumoren. Het heldercellig carcinoom en het endometrïod carcinoom zijn ook epitheliale tumoren maar komen minder vaak voor.

• Sereuze tumoren. Sereuze tumoren worden gekenmerkt door de productie van sereus vocht (dat zich ophoopt in cysten), epitheel met trilharen dat lijkt op het tube uterina-epitheel en een bilateraal voorkomen. De meeste epitheliale tumoren zijn sereus (30% van alle ovariumcarcinomen).

  • De benigne tumoren zijn vaak cysteus, vandaar de naam sereus cystadenoom. De benigne vormen komen vaak op jonge leeftijd (20-45 jaar) en bilateraal voor (25%). Het gaat om een tumor met een glad oppervlak. De cyste is gevuld met helder vocht. De therapie bestaat uit het verwijderen van het ovarium, verder hoeft er niets gedaan te worden. 60% van de sereuze tumoren is benigne.

  • Borderlinetumoren worden ook wel low malignant potential tumoren genoemd. Dit betekent dat de tumoren niet meer benigne zijn, maar ook nog niet maligne omdat ze nog niet invasief groeien. De incidentiepiek ligt tussen de 20 en 50 jaar. 30% komt bilateraal voor. Er kan papillaire groei en dysplasie van het epitheel optreden, maar er is geen infiltratie. Verder zijn er vaak celatypie en vele mitosen te zien. Een deel kan overgaan in een maligne sereuze tumor, maar het grootste deel blijft altijd als sereuze borderlinetumor bestaan en wordt niet invasief. Macroscopisch zijn er papillaire tumoren te zien. Onder de microscoop is te zien dat deze niet invasief groeien in het onderliggend stroma. De cellen zijn wel atypisch. 15% is een borderline tumor.

  • Het sereus adenocarcinoom is de meest voorkomende maligne aandoening van het ovarium (45%). Deze vorm komt met name bij oudere dames voor (40-65 jaar). Het grootste percentage is bilateraal (65%). De tumor dringt door zijn kapsel heen en is dus invasief. Dat betekent ook dat er vrij tumorweefsel in de buik kan voorkomen en een peritonitis carcinomatosa kan ontstaan. Daarnaast zijn er ook psammoma bodies aanwezig (tumorcellen die zijn gaan hyaliseren en calcificeren). 25% is maligne.

• Mucineuze tumoren. Deze maken 25% van alle ovariumtumoren uit. Het epitheel van de tumor lijkt op het epitheel van de endocervicale klierbuizen (deze produceren slijm). Ook de tumor produceert dik slijm.

  • De benigne vorm is een mucineus cystadenoom. Deze tumoren komen minder vaak bilateraal voor (slechts 5%). De tumor heeft een glad oppervlak en is gevuld met dik mucineus vocht. Deze tumoren zijn vaak multicysteus (en dus erg groot). 80% van de mucineuze tumoren is benigne.

  • De borderline vorm (low malignant potential) komt met name voor in de leeftijdsgroep van 20-60 jaar. 10% komt bilateraal voor. Er is meestal een papillaire bouw. De cellen vertonen atypie en er zijn veel mitosen aanwezig. Er is echter geen infiltratie. Het preparaat wordt voor histologische bepaling ingesmeerd met inkt om te kijken of de tumor niet door het kapsel groeit. Er zijn echt dikke slijmerige partijen te zien. 10% van de mucineuze tumoren is een borderline tumor.

  • Maligne tumoren van het mucineuze typen maken 5% deel uit van alle ovariële maligniteiten. Ze groeien invasief en komen met name voor bij oudere dames (40-65 jaar). Een klein percentage (5%) komt bilateraal voor en het is belangrijk de tumoren goed te differentiëren. 10% van de mucineuze tumoren is maligne.

Het is belangrijk om het onderscheid tussen mucineuze en sereuze tumor te maken, omdat dit de prognose zeer beïnvloedt. Daarnaast zijn er nog twee restgroepen onder de epitheliale tumoren: het heldercellig carcinoom en het endometrioïd carcinoom.

Metastasen

Metastasen uit het MDK (maagdarmkanaal), en dan vooral uit de maag en het colon, naar het ovarium worden Krukenbergtumoren genoemd. Mamma-, pancreas-, uterus- en tuba uterina-tumoren metastaseren ook met voorkeur naar de ovaria.

HC – Gynaecologische tumoren

Gynaecologische tumoren vormen ongeveer 12,5% van alle carcinomen bij vrouwen. In de gynaecologie wordt geen classificatie volgens TNM, maar een classificatie volgens FIGO gebruikt. Het cervixcarcinoom wordt klinisch gestadieerd, de rest van de gynaecologische tumoren pathologisch. Behandeling betreft meestal radicale chirurgie. Hiervoor is kennis van anatomie en lymfedrainagesysteem vereist.

Anatomie

De uterus heeft een nauwe relatie met de blaas aan de voorzijde en het rectum aan de achterzijde. De vagina grenst aan de blaas en de urethra en aan het rectum. Als er geopereerd gaat worden moet de chirurg weten hoe deze structuren los geprepareerd kunnen worden van elkaar, soms is het nodig om aanliggende organen mee te nemen in de operatie. Alle bloedvaten en zenuwen bevinden zich retroperitoneaal, dus achter het buikvlies. De ovaria krijgen bloed uit de a. ovarica en in de veneuze afvloed is een kleine verandering aan de linkerzijde: de v. ovarica mondt uit in de v. renalis en niet in de v. cava. De arterie ontspringt wel uit de aorta.

Vulvacarcinoom

Het vulvacarcinoom komt met name bij oudere vrouwen (>70 jaar) voor en is erg zeldzaam. Er zijn circa 400 vrouwen per jaar die de diagnose vulvacarcinoom krijgen, maar de incidentie neemt toe. De klachten zijn voornamelijk pruritus/jeuk, branderigheid, zwelling en pijn. Pijn treedt vaak pas later op. Er is een grote ‘’patient delay’’ van 10 maanden. Dit betekent dat er veel tijd zit tussen het moment waarop de patiënt de afwijking opmerkt en het moment waarop hij/zij naar de dokter gaat. Dit kan verklaard worden omdat de vrouwen zich er vaak voor schamen, of gewoon simpelweg niet meer goed kijken naar die plek vanwege de leeftijd. Ook is er nog eens een ‘’doctor delay’’ van ongeveer 3 maanden. Dit houdt in dat de arts er ongeveer 3 maanden over doet om de juiste diagnose te stellen. De doctor delay is zo groot omdat de incidentie niet zeer hoog is en de klachten ook sterk lijken op die van een schimmelinfectie. Doctor delay staat dus voor de tijd tussen het moment waarop de patiënt naar de dokter gaat en het moment waarop de diagnose wordt gesteld.

Als er een tumor is gevonden, wordt meestal een stansbiopt gedaan, soms een kleine excisie, en een uitstrijkje voor cytologisch onderzoek. Ook wordt er een echo gedaan om te kijken of het vulvacarcinoom is uitgezaaid naar de liezen. De metastasering van het vulvacarcinoom is met name lymfogeen en gaat als eerste naar de liesklieren. Daarnaast kan een X-thorax worden gemaakt.

De behandeling van het vulvacarcinoom is primair chirurgisch door middel van een radicale excisie met een marge van 2 cm. Hier kan een sentinal node procedure of een liesklierdissectie aan beide kanten aan worden toegevoegd. In de meeste gevallen wordt gekozen voor een sentinal node procedure. Wanneer de tumor groter is dan 4 cm of de schildwachtklier niet gevonden kan worden, wordt liesklierdissectie beiderzijds uitgevoerd. De sentinal node procedure werkt net als bij de mammacarcinomen. Er wordt in vier kwadranten een radioactieve stof gespoten rond de tumor. Hier worden foto’s van genomen door een nucleair geneeskundige (elke 5 minuten een dynamische foto en na 2,5 uur een statische scan om de klier de markeren). Ook wordt er op de OK een blauwe kleurstof ingespoten rond de tumor waardoor de lymfeklier makkelijk kan worden gevonden bij operatie. Met een Geigerteller kan de radioactieve klier worden opgespoord.

De therapie kan verschillende complicaties tot gevolg hebben. Bij vulvachirurgie kan een gestoorde wondgenezing optreden, mictieproblemen (als de ureters worden aangetast), problemen met betrekking tot de seksualiteit (als de clitoris wordt verwijderd), problemen met zitten en lymfe-oedeem (bij een lymfklierdissectie). De ingreep is ook mutilerend.

Als chirurgie niet mogelijk is, omdat de tumor te groot is of de patiënt te zwak voor operatie, kan de patiënt radiotherapie (of chemoradiatie) krijgen. Dit wordt ook een optie wanneer de tumor terugkomt na chirurgie of niet meer is op te lossen met chirurgie. Het probleem met radiotherapie is dat een bestraalde huid er uit gaat zien als een soort verbranding: de huid laat los en gaat open. Dit maakt het een lastige therapie. Er kan een nattende dermatitis ontstaan en op de lange termijn zal verlittekening optreden.

De prognose is over het algemeen goed als je er op tijd bij bent. Stadium I en II zijn vaak goed te opereren en met de schildwachtklierprocedure is de morbiditeit redelijk beperkt. De 5-jaarsoverleving bij stadium I is 90%, bij stadium II 80%, bij stadium III 70% en bij stadium IV 25%. Al met al is de mortaliteit niet zeer hoog, maar de morbiditeit dus wel.

Cervixcarcinoom

Per jaar zijn er in Nederland 749 nieuwe patiënten met cervixcarcinoom in Nederland. De sterfte bedraagt ongeveer 189 gevallen per jaar. Het cervixcarcinoom is eigenlijk altijd HPV-gerelateerd. 70% houdt verband met HPV type 16 of 18. In Europa overlijdt elke 20 minuten een vrouw aan baarmoederhalskanker. Wereldwijd veroorzaakt het jaarlijks 275.000 doden. 80% hiervan zijn vrouwen uit ontwikkelingslanden, omdat hier geen bevolkingsonderzoeken lopen. Wereldwijd vormt het cervixcarcinoom de 2^e meest voorkomende maligniteit bij vrouwen. Borstkanker staat op nummer 1 en komt twee keer zo vaak voor. Men schat dat voor 2050 er meer dan 1 miljoen nieuwe gevallen van cervixcarcinoom per jaar zullen zijn. In Nederland is 55% van de vrouwen met een cervixcarcinoom jonger dan 50 jaar. De leeftijdspiek ligt tussen 35 en 45 jaar. In Nederland is een screeningsprogramma opgezet om het cervixcarcinoom in een vroeg stadium op te sporen. Dit programma loopt voor vrouwen tussen de 30 en 60 jaar die iedere 5 jaar een uitstrijkje kunnen laten maken.

Een cervixcarcinoom kan zich sluipend ontwikkelen uit een persisterende HPV-infectie. Het virus veroorzaakt veranderingen in het epitheel, waardoor het steeds atypischer wordt. Een atypische cel geïnfecteerd met HPV kun je herkennen aan koïlocytose; een heldere kring rondom de kern. Er ontstaat dysplasie. Uiteindelijk (lees: na ongeveer tien jaar) kan zich hieruit een infiltrerend carcinoom ontwikkelen. De mate van dysplasie van een histologisch biopt wordt geclassificeerd met behulp van het CIN-systeem. CIN I: lichte dysplasie (alleen de basale cellen van het epitheel vertonen dysplasie), CIN II: matige dysplasie (ongeveer 2/3 van het epitheel is dysplastisch), CIN III: ernstige dysplasie (de hele epitheellaag vertoont dysplasie). CIN III staat gelijk aan het carcinoma in situ (CIS) en hierna volgt het carcinoom. Er is genoeg tijd om mensen in dit interval te screenen en op tijd te behandelen.

Symptomen van de lage stadia zijn: abnormaal bloedverlies, fluorklachten en contactbloedingen. Verder zijn er echter niet heel veel klachten en deze klachten komen ook lang niet altijd voor. Klachten die in de latere stadia optreden zijn dezelfde klachten als in de lage stadia met daarbij ook nog mictie- of defecatieklachten, pijn in de rug, flanken, onderbuik of been en lymfoedeem. De tumor kan op de ureter drukken (mictieklachten), stuwing/hydronefrose geven in de nier (pijn in de flank) en op de vaten drukken (dit veroorzaakt stuwing en kan lymfe-oedeem geven).

Aanvullend onderzoek bij een verdenking op een cervixcarcinoom betreft in eerste instantie een colposcopie, al dan niet met aankleuring door azijnzuur of jodium en met het nemen van een histologisch biopt. Ter stadiëring wordt gebruikt gemaakt van laboratoriumonderzoek, X-thorax, echo van de bovenbuik, MRI of PET-scan. De stadiëring gebeurt op grond van de kliniek, omdat in de derdewereldlanden geen pathologische stadiëring mogelijk is.

De behandeling is in 50% van de gevallen operatief en omvat meestal een radicale hysterectomie met pelviene lymfadenectomie. Dit gebeurt alleen bij FIGO-stadium IBI of IIA, wanneer de tumor

De complicaties van een chirurgische behandeling omvatten mictie- en defecatieklachten, lymfe-oedeem (10%), hormonale stoornissen en algemene chirurgische complicaties zoals infecties. De andere helft van de patiënten wordt behandeld met chemoradiatie (een combinatie van chemotherapie en radiotherapie). Dit is de voorkeursbehandeling voor cervixcarcinomen in een later stadium (tumor > 4 cm, lymfekliermetastasen, etc). De chemotherapie zorgt ervoor dat de radiotherapie beter aanslaat. De chemotherapie wordt om die reden ook laag gedoseerd: hij dient alleen als sensibilisator. Hierdoor worden tevens de bijwerkingen beperkt. Andere mogelijkheden zijn radiotherapie in combinatie met hyperthermie, IMRT (= image guided radiotherapy, geleid door MRI), brachytherapie (= inwendige bestraling geleid door MRI; zware behandeling want men moet 24 uur op de rug blijven liggen) en neo-adjuvante chemotherapie.

De complicaties van chemoradiatie omvatten fistelvorming, mictieklachten, radiatie-enteritis/proctitis, ovariële dysfunctie (= menopauze) en stenosering of fibrosering van de vagina (seksueel discomfort). Er wordt bij voorkeur geen combinatie van chirurgie en chemoradiatie gegeven omdat dit teveel comorbiditeit, zoals lymfe-oedeem en mictieklachten, met zich meebrengt. Dit gebeurt alleen nog maar als de tumor ingroeit in het parametrium. Het cervixcarcinoom heeft over het algemeen een goede prognose als je er op tijd bij bent, maar in een later stadium wordt het snel slechter.

Ovariumcarcinoom

In Nederland zijn er per jaar 1257 vrouwen waarbij de diagnose ovariumcarcinoom wordt gesteld. 5-10% van de vrouwen met een ovariumcarcinoom heeft dit gekregen op basis van een erfelijke component. Er zijn twee vormen: epitheliale en niet-epitheliale tumoren (kiemceltumoren, stromacel tumoren en mesenchymale tumoren), waarvan de epitheliale vorm het meeste voorkomt (80% van alle ovariumcarcinomen). De epitheliale tumoren ontstaan uit het coeloomepitheel, dat de ovaria, tuba en het peritoneum bekleedt. De epitheliale tumoren worden ook wel ‘silent killers’ genoemd aangezien ze pas laat klachten geven en daardoor vaak pas in een stadium III of hoger worden ontdekt (in 70% van de gevallen). De tumor groeit immers in de buikholte en geeft dus weinig obstructie of iets dergelijks. Het ovariumcarcinoom wordt lastig gevonden in een vroeg stadium, omdat er vaak geen klachten zijn. Als en ovariumcarcinoom in een vroeg stadium wordt ontdekt is dit vaak als een toevalsbevinding als een solitaire cyste. Dan blijkt opeens dat die cyste kwaadaardig is. Het merendeel van de ovariumcarcinomen wordt gevonden in een hoog stadium wat zich presenteert met een opgezette buik en ascites (vocht in de buik) ten gevolge van een peritonitis carcinomatosa (= intraperitoneale metastasering). De tumor verspreidt zich intraperitoneaal maar zaait eigenlijk weinig uit naar buiten de buikholte. Het verspreidt zich over de buikorganen. Soms metastaseert het naar de lymfeklieren.

De therapie van epitheliale ovariumcarcinomen is primair chirurgie. Er zijn een aantal opties voor chirurgie:

• Debulking laparotomie. Dit houdt in dat al het zichtbare tumorweefsel uit de buikholte wordt verwijderd. Dit gaat soms gepaard met een darmresectie, splenectomie, etc. Het doel is het reduceren van de tumorload. Vervolgens wordt de mate van debulking genoteerd. Bij complete debulking zijn geen macroscopische tumorresten meer te vinden, bij een optimale debulking zijn alle tumoren groter dan 1 cm verwijderd. Bij een incomplete debulking zijn er nog wel tumoren groter dan 1 cm aanwezig.

• Interval debulking vindt plaats na drie chemokuren. De tumoren worden eerst verkleind met behulp van de chemotherapie en daarna kunnen ze pas verwijderd worden.

• Stagiëringslaparotomie. Dit wordt uitgevoerd bij een verdenking op een laag stadium. Hierbij wordt gebruik gemaakt van spoelvocht en kan een omentectomie plaatsvinden. Dit omdat er soms metastasen in het omentum majus zitten die voor verdikking zorgen, ook wel omental cake genoemd. Ook een lymfe-adenectomie iliacaal of para-aortaal kan plaatsvinden. Verder worden er biopten genomen van de blaaskoepel, de ruimte van Douglas (tussen uterus en rectum), paracolisch en ter hoogte van het diafragma omdat je ervan uit gaat dat je niets ziet met het blote oog. Dit wordt nagekeken door de patholoog en op grond daarvan wordt het stadium bepaald. Ook de uterus en eierstokken worden verwijderd. Dit wordt gedaan bij een tumor met geen zichtbare metastasen.

Chemotherapie is de hoeksteen in de therapie van het ovariumcarcinoom. De standaardbehandeling is intraperitoneale chemotherapie na primaire chirurgie. Om de drie weken wordt er een dagbehandeling met chemo (platinum en paclitaxel) ingezet en dit gebeurt zesmaal. Follow-up van de patiënt gedurende de chemotherapie gebeurt aan de hand van tumormarker Ca-125. Als de tumormarker daalt, slaat de behandeling aan. Patiënten met chemo worden goed gecontroleerd op koorts. Neutropene koorts ten gevolge van chemotherapie is namelijk zeer gevaarlijk. Dit houdt in dat de patiënte door de chemotherapie zo weinig leukocyten, en dan met name neutrofielen, heeft, dat zij zeer vatbaar wordt voor infecties. De overleving van een laag stadium ovariumcarcinoom (stadium I-IIa) is vrij goed: zo’n 90-100%, wanneer het carcinoom matig tot slecht gedifferentieerd is dit echter nog maar 78-85%. Ovariumcarcinomen met een hoog stadium (IIB – IV) hebben een prognose van 20-60 % en overall gezien 30%.

Vaginacarcinoom

Het vaginacarcinoom is een zeldzame tumor. Slechts in 2% van de gynaecologische tumoren is er sprake van een vaginacarcinoom. Dit zijn er 68 per jaar in Nederland. De behandeling bestaat uit primaire radiotherapie of eventueel chemoradiatie of chirurgie.

Familiaire gynaecologische tumoren

• Hereditair mamma-/ovariumsyndroom. Deze aandoening erft autosomaal dominant over en komt voor bij 5-8% van de mammacarcinomen en 5-10% van de ovariumcarcinomen. Het gaat met name om BRCA1- en BRCA2-mutaties. BRCA1 ligt op chromosoom 17 en geeft een verhoogd risico van 50-85% op mammacarcinomen en van 40-60% op ovariumcarcinomen. BRCA2 ligt op chromosoom 13 en zorgt voor een verhoogd risico van 50-85% op mammacarcinomen en 15-20% op ovariumcarcinomen. Tegenwoordig worden er steeds meer families gediagnosticeerd en gecontroleerd. Het ovariumcarcinoom heeft eigenlijk een heel slechte controle in vergelijking met het mammacarcinoom. Het mammacarcinoom wordt immers jaarlijks gescreend, halfjaarlijks gecontroleerd door de chirurg, en kan door de vrouw zelf ook in de gaten worden gehouden met zelfonderzoek. Er kan een preventieve mastectomie worden gedaan vanaf het 25^e levensjaar met een restrisico van minder dan 10%. Voor het ovariumcarcinoom wordt bij een verhoogde kans jaarlijks een echo gemaakt en een Ca-125 bepaald vanaf het 35^e levensjaar. Ook kunnen de eierstokken en de eileiders preventief worden verwijderd (preventieve adnexextirpatie). De vrouw komt dan vroegtijdig in de overgang, het restrisico is minder dan 5%. Dit wordt geadviseerd vanaf het 40^e levensjaar of wanneer het gezin compleet is. Vrouwen zijn vaker geneigd in te stemmen met deze ingreep wanneer het in de familie voorkomt.

• Lynchsyndroom. Het Lynchsyndroom wordt ook het HNPCC genoemd en erft autosomaal dominant over. Het geeft een verhoogde kans op colon-, endometrium-, maag- en ovariumcarcinoom. Screening kan door middel van coloscopie vanaf 20-25 jaar, elke 2 jaar. Daarnaast kan er elk jaar een gynaecologische echo worden gemaakt en kan het Ca-125 bepaald worden. Ook hier zijn verschillende mutaties mogelijk met verschillende kansen op het endometriumcarcinoom. Voorbeelden zijn MLH1/MSH2 waarbij 30-40% kans en MSH6 70% kans op een endometriumcarcinoom.

IC – Urologie

Casus

Hematurie kan verschillende oorzaken hebben. Dit kan worden opgedeeld in urologische oorzaken, nefrologische oorzaken en systemische oorzaken. Onder de urologische oorzaken vallen:

• ontstekingen/infecties

• stenen van de urinewegen

• maligne en benigne tumoren van de blaas, ureteren, urethra, nier en/of prostaat

• aangeboren afwijkingen

• trauma

Er kan onderscheid worden gemaakt tussen macroscopische hematurie en microscopische hematurie. Bij macroscopische hematurie is de urine zichtbaar rood door het bloed. Bij microscopische hematurie is het bloed met het blote oog niet waarneembaar. Er wordt gesproken over microscopische hematurie wanneer er 3 of meer rode bloedcellen per hpf in het urinesediment van 2 of 3 urinemonsters te vinden zijn of wanneer er bij 2 of 3 urinemonsters een positieve dipstick test wordt verkregen. De verschillende oorzaken van hematurie kun je aan de hand van de anamnese, het urineonderzoek en het bloedonderzoek proberen te onderscheiden.

Bij de anamnese vraag je naar:

• Pijn (maakt een ontsteking of steenlijden als oorzaak van de hematurie waarschijnlijker. LET OP: pijnloze hematurie is een alarmsignaal voor kanker.)

• Familiaire belasting (erfelijke nierziekten, urologische tumoren of stenen zijn soms familiair)

• Beroep (blaaskanker komt vaak voor bij een beroep in de chemische industrie waarbij gewerkt wordt met alanine kleurstoffen. Ook lijkt er een verband te zijn met het kappersberoep door haarkleurstoffen.)

• Antistolling (gemakkelijker bloed bij beschadiging, echter: antistolling is nooit de oorzaak van hematurie).

• Timing (wanneer er alleen aan het begin van het plassen bloed bij de urine zit is het waarschijnlijker dat de oorzaak in de urethra of de prostaat ligt. Wanneer het bloed alleen aan het eind komt denk je aan een granulomateuze ontsteking van de blaas)

• Kleur (de kleur zegt iets over de hoeveelheid bloed in de urine. Ook zegt de kleur iets over het tijdstip van de bloeding)

• Stolsels/slierten (oorzaak hoger in de urinewegen)

Bij lichamelijk onderzoek meet je de bloeddruk: is er sprake van nierfalen of extreem bloedverlies, etc.?

Bij het urineonderzoek wordt het sediment microscopisch beoordeeld en wordt er een kweek gemaakt. Wanneer er onder de microscoop cilinders, dysmorfe erythrocyten en proteïnurie wordt gezien, wijst dit op glomerulaire oorzaak. Er is dan dus een nefrologische/systemische aandoening.

Bij het bloedonderzoek wordt het Hb, Ht, BSE, CRP, ureum en creatinine bepaald. Bij een niercelcarcinoom is bijvoorbeeld het BSE verhoogd.

Macroscopische of microscopische hematurie kan het enige symptoom zijn van een ernstige pathologie van de urinewegen. Wanneer er sprake is van een pijnloze macroscopische hematurie, moet er altijd verwezen worden. Van de patiënten van middelbare leeftijd met initieel of macrohematurie of positieve dipstick, maar geen bevestiging bij urinesedement blijkt toch 14% een urologische maligniteit te hebben.

Ook bij patiënten met een positieve dipstick maar geen bevestiging bij sediment blijkt 5-6% toch een urologische maligniteit te hebben. Afhankelijk van het probleem verwijs je naar een uroloog (macroscopische/microscopische hematurie), nefroloog (hematurie en nierinsufficiëntie) of naar de gynaecoloog (wanneer het bloedverlies vaginaal blijkt te zijn).

Bij de uroloog wordt cytologie verricht. Vervolgens kan met beeldvorming een maligniteit aangetoond/uitgesloten worden. Er kan CT-urografie, MRI, cystoscopie of echografie worden verricht. Wanneer onder de microscoop naar een biopt van de blaas wordt gekeken kunnen drie lagen worden onderscheiden. Bovenin ligt het epitheel van de blaas: het urotheel. Hieronder ligt de lamina propria en daaronder de musculus detrusor. Het epitheel van de blaas wordt ook wel overgangsepitheel genoemd en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van paraplucellen. Dit zijn platte cellen met breed cytoplasma, die over meerdere onderliggende cellen heen liggen. Deze cellen hebben contractiele eigenschappen. Ze kunnen groter en kleiner worden. Het epitheel van de blaas vertoont geen verhoorning.

Er kunnen verschillende soorten afwijkingen in de blaas worden aangetroffen onder te verdelen in invasief (plat invasief of papillair invasief) en niet-invasief (plat carcinoom in situ of een papilloom). Een carcinoma in situ van de blaas is een vlakke laesie, die vaak multifocaal voorkomt. Er is een uitgesproken celatypie aanwezig, maar geen invasieve groei. Het komt vaak tezamen voor met een invasief carcinoom. Daarnaast ontwikkelt het zelf ook frequent tot een invasief carcinoom.

De urotheelcelcarcinomen worden als volgt gegradeerd:

• Graad 1: (papillair urotheelcelcarcinoom of low malignant potential). Er is geringe atypie aanwezig en er worden geen mitosen gezien.

• Graad 2: (low grade papillair urotheelcelcarcinoom). Er is matige atypie aanwezig en er worden mitosen gezien.

• Graad 3: (high grade papillair urotheelcelcarcinoom). Er is sterke atypie aanwezig en er worden frequent mitosen gezien.

Wanneer een invasief urotheelcelcarcinoom de lamina propria infiltreert wordt er gesproken van de pT1-tumor. Als hij de muscularis propria infiltreert, wordt het een pT2-tumor genoemd. Dit heeft een slechte prognose.

Scrotale zwelling

Een scrotale zwelling geeft geen hematurie. Lichamelijk onderzoek bij een scrotale zwelling omvat rectaal toucher en bimanuele inspectie en palpatie van de testis en epididymis. Hierbij wordt gelet op de zwelling, de consistentie en de hardheid. Er wordt vergeleken met de contralaterale testis. Dit is moeilijk, wanneer er sprake is van hydrocele (vochtophoping binnen de tunica vaginalis rond het testikel). Daarnaast wordt het abdomen onderzocht op metastasen. Ook worden de tepels geïnspecteerd. Testistumoren kunnen namelijk gynaecomastie veroorzaken.

De differentiaal diagnose bij scrotale zwelling is als volgt:

• Testistumor

• Hydrocele/spermatocele

• Varicocele (spatader rond de zaadstreng)

• Epididymitis/orchitis

• Torsio testis (afdraaiing van de testis, waardoor de bloedvoorziening stopt)

• Hernia inguinalis

• Lymfoom

Een testistumor is een maligniteit uitgaande van het testisweefsel. De life-time prevalentie is 0,4%. Het treedt meestal op bij een leeftijd tussen de 15 en 35 of bij mannen ouder dan 60 jaar. Het komt voornamelijk voor bij het Kaukasische ras (blanke mannen). Een testistumor is zeer goed behandelbaar – het best behandelbaar van alle kankers, omdat het zeer goed reageert op cisplatinumchemotherapie. De overleving is 90%.

Er zijn verschillende soorten testistumoren, waarvan de incidentie afhankelijk is van de leeftijd. 95% van de testistumoren zijn kiemceltumoren. Hieronder vallen de seminomen en non-seminomen. Deze komen meestal voor rond 15-35 jarige leeftijd. Een seminoom bestaat voornamelijk uit bindweefsel en bevat geen buisvorming meer. Een non-seminoom heeft een slechtere prognose, omdat ze sneller groeien en minder goed behandelbaar zijn. Een non-seminoom geeft veel bloedingen en necrose. Hieronder vallen de dooierzaktumor (gekenmerkt door zeer hoge levels AFP) en de choriontumor (gekenmerkt door zeer hoge levels bèta-HCG). 5% van de tumoren ontstaat niet uit kiemcellen. Hieronder vallen o.a. lymfomen en Sertoli-Leydigceltumoren.

Risicofactoren voor het ontwikkelen van testistumoren zijn:

• Cryptorchisme (niet ingedaalde testikels)

• Testiculaire dysgenesie (aanlegstoornis testikels (Klinefelter = XXY))

• Atrofie

• Infertiliteit

• Positieve familie-anamnese

• Contralaterale tumor

Een testistumor presenteert zich als een pijnloze nodulaire zwelling van de testis. Soms is er een onduidbare pijn of een raar gevoel in de onderbuik aanwezig. De overige presentatie is afhankelijk van de metastasering:

• Massa’s in de hals

• Hoesten

• Anorexie

• Rugpijn

Bij een verdenking op een testistumor wordt aanvullend onderzoek verricht. Er wordt in het lab AFP, b-HCG en LDH bepaald. Dit zijn tumormarkers van het testicarcinoom. AFP staat voor alfa-foetoproteïne. Het is afkomstig van dooierzakelementen in de tumor. De halfwaardetijd is 5-7 dagen. Het AFP is echter niet verhoogd bij het seminoom. Bèta-HCG is afkomstig van syncytiotrofoblastair weefsel

De halfwaardetijd is 18-24 uur. LDH kan verhoogd zijn bij seminomen. Het heeft echter een beperkte sensitiviteit. Er is een relatie met de tumormassa. Daarnaast kan een echo van het scrotum worden gemaakt. Om eventuele metastasen aan te tonen kan een CT-thorax en CT-abdomen worden gemaakt. Indien dit niet mogelijk is wordt een echo van het abdomen en een X-thorax gemaakt.

Het metastaseringspatroon van een testistumor rechts is naar de lymfeklieren inter-aortocavaal. Het metastasenpatroon van een testistumor links is naar de lymfeklieren para-aortaal.

IC – Gynaecologie

Postmenopauzaal = één jaar na de laatste menstruatie. Daartussen heet het de overgang of menopauze.

Maligne tumoren die gepaard kunnen gaan met bloedverlies zijn:

• Endometriumcarcinoom

• Cervixcarcinoom

• Vulvacarcinoom

• Vaginacarcinoom

Dus: alle maligne gynaecologische tumoren geven bloedverlies behalve, in sommige gevallen, het ovariumcarcinoom.

Benigne tumoren met bloedverlies:

• Poliepen van het endometrium (intermenstrueel of postmenopauzaal bloedverlies)

• Poliepen van de cervix (postcoïtaal bloedverlies)

• Leiomyoom (hypermenorroe = hevige en langdurige menstruatie, menorragie = toegenomen hoeveelheid bloedverlies bij menstruatie)

De belangrijkste oorzaken van postcoïtaal bloedverlies bij premenopauzale vrouwen zijn: ectropion, chlamydia-infectie, poliep, zwangerschap en cervixcarcinoom. Bij postmenopauzale vrouwen is dit: vaginale atrofie, poliep en cervixcarcinoom.

Ectropion is een fysiologische situatie waarbij de endocervix sterk naar buiten ligt. Hierdoor treedt er sneller mechanische beschadiging op van de endocervicale cellen. Deze zijn gevoeliger voor beschadiging dan de ectocervicale cellen en gaan dus sneller bloeden.

De differentiaal diagnose bij postmenopauzaal bloedverlies:

• Atrofie zonder verdere afwijkingen (51%)

• Poliep endometrium (21%)

• Poliep cervix (8%)

• Endometriumhyperplasie (8%)

• Endometriumcarcinoom (7%)

• Submuceus leiomyoom (4,5%)

• Cervixcarcinoom (0,5%)

Als aanvullend onderzoek bij postmenopauzaal bloedverlies zal de gynaecoloog een cervixcytologie (= uitstrijkje) en vaginale echografie verrichten. Bij precoïtaal bloedverlies wordt naast de eerder genoemde onderzoeken ook een chlamydiakweek afgenomen.

Cervixcarcinoom

Premaligne afwijkingen van de cervix geven meestal geen klachten. Als ze al klachten geven omvat dat contactbloedingen, intermenstrueel bloedverlies of fluorklachten. Om cervixcarcinomen vroegtijdig op te sporen, is het bevolkingsonderzoek gestart. Het bevolkingsonderzoek naar premaligne afwijkingen van de cervix wordt geregeld met uitstrijkjes voor vrouwen tussen de 30 en de 60 jaar, elke 5 jaar.

De screening is een kostenbaatanalyse en een keuze die de overheid maakt. Het wil dus niet zeggen dat buiten die leeftijdsklasse geen afwijkingen voorkomen. Nadelen van de screening zijn dat het een lage sensitiviteit heeft en de deelname slechts 70% is.

De cervix heeft twee soorten epitheel: de endocervix bevat eenlagig cilinderepitheel en de ectocervix bevat meerlagig plaveiselepitheel. Deze twee soorten gaan langzaam in elkaar over in de transformatiezone, ook wel overgangszone genoemd. De transformatiezone ligt niet gedurende het hele leven van de vrouw op een vaste plaats. Bij een jong kind zit de overgang vrij hoog in het endocervicale kanaal en bij jonge vrouwen na de geboorte van het eerste kind zit het vaak veel verder naar buiten. Het eenlagige cilinderepitheel is vrij dun en kan een bloederig aspect hebben omdat de bloedvaatjes goed te zien zijn. De transformatiezone is dé bron van maligniteiten van de cervix. Daarom wordt het uitstrijkje altijd op deze plaats genomen.

Het materiaal dat met behulp van het uitstrijkje is verkregen wordt nu bekeken onder de microscoop. Er zijn allemaal losse cellen die gekleurd worden met de PAP-kleuring. Deze worden beoordeeld met behulp van de KOPAC-B-beoordeling. Het beoordelen van losse cellen wordt cytologie genoemd, het beoordelen van een stukje weefsel wordt histologie genoemd.

• K = kwaliteit/kompositie (er moeten zowel cellen van het endometrium als van het ectometrium aanwezig zijn)

• O = ontstekingsverschijnselen

• P = plaveiselepitheel

• A = andere afwijkingen

• C = cilinderepitheel.

• B = beoordeelbaarheid (zit er niet teveel bloed in, bevat het uitstrijkje zowel cilindercellen als plaveiselcellen, etc)

De plaveiselcellen worden geclassificeerd aan de hand van de PAP-score.

PAP I: geen afwijkingen = kleine kernen, veel cytoplasma.

PAP II: abnormale cellen.

PAP III: atypische squameuze metaplasie.

PAP IIIa: geringe dysplasie: grotere kernen, minder cytoplasma, een opheldering rondom de kern laat aanwezigheid van HPV zien.

PAP IIIa: matige dysplasie.

PAP IIIb: ernstige dysplasie.

PAP IV: carcinoma in situ.

PAP V: invasief carcinoom: zeer grote kernen, bijna geen cytoplasma, mitosen, celdebris (necrose) .

NB. Kernafwijkingen duiden niet per direct op een maligniteit. Herpes simplex kan clustering van grote, prominente celkernen met weinig cytoplasma laten zien. Bij een candida-infectie zijn ook celafwijkingen zichtbaar, maar tevens ook schimmeldraden.

Na cytologie kan aanvullend microscopisch onderzoek van de cervix worden verricht met behulp van colposcopie. Hierbij wordt de transformatiezone (SCJ) verder beoordeeld. Dit gaat met behulp van een azijnzuur 3% applicatie. Hierdoor kleurt het pathologische epitheel wit. Een andere mogelijkheid is het gebruik van de Schillertest, waarbij een jodiumoplossing wordt ingebracht. Hierdoor kleurt het gezonde epitheel bruin en het pathologische weefsel wordt niet gekleurd. Aan de hand van de colposcopie kunnen gerichte biopten worden genomen.

Het biopt gaat naar de patholoog. Deze classificeert de afwijking volgens CIN (= cervicale interepitheliale neoplasie). KOPAC-B wordt gebruikt om cytologie te classificeren, CIN wordt gebruikt om histologie te classificeren.

• CIN I = geringe dysplasie: normaal plaveiselepitheel maar de uitrijping klopt niet helemaal, er liggen nog kernen bovenaan. Dit behoeft nog geen directe behandeling, maar wel een goede follow-up.

• CIN II = matige dysplasie: dysplastisch epitheel, opgebouwd uit atypische cellen met grote, afwijkende en donkere kernen. De kernen worden naar boven toe kleiner maar onderin zijn ze veel te groot. De mitosen liggen hoog in het preparaat. Dit behoeft een lisexcisie of lasering van de transformatiezone.

• CIN III = ernstige dysplasie: carcinoma in situ met hele grote kernen bovenin. Behandeling behoeft weer een lisexcisie of lasering, mits het carcinoom niet door het basaalmembraan gaat. Conisatie behoort ook tot de behandelmogelijkheden.

Wanneer plaveiselepitheel van de ectocervix over het cilindrisch epitheel van de endocervix heen groeit, kunnen eieren van Naboth ontstaan. Dit zijn met mucus gevulde cysten die verder goedaardig zijn en vanzelf weer weg kunnen gaan.

Humaan papilloma virus

HPV is wereldwijd aanwezig in bijna 100% van de cervixcarcinomen. Echter niet alle HPV-infecties leiden tot een cervixcarcinoom. Ongeveer 20% van de HPV-infecties persisteert en geeft afwijkingen aan de cervix. 80% gaat ongemerkt voorbij en laat geen afwijkingen achter. Het cervixcarcinoom wordt daarom gezien als een zeldzame complicatie van een HPV-infectie.

HPV is één van de vele species in het genus papillomavirus in de papovaviridae familie. HPV is een relatief klein virus dat dubbelstrengs-DNA bevat in een bolvormige mantel, dat een capside genoemd wordt. Er zijn meer dan 100 types HPV, maar voor het cervixcarcinoom zijn type 16 en 18 het belangrijkst, Deze typen worden oncogeen genoemd en veroorzaken 70% van alle cervixcarcinomen. Tegen deze twee typen bestaat dan ook inmiddels een vaccinatie.

Transmissie van HPV gaat eigenlijk heel gemakkelijk, het is één van de makkelijkst overdraagbare virussen. Geslachtsgemeenschap is niet nodig, genitaal huid-op-huid contact is voldoende. Condooms beschermen wel, maar ze bieden geen volledige bescherming. Het cervixcarcinoom wordt daarom ook wel gerekend tot de seksueel overdraagbare aandoeningen. De prevalentie van HPV-infecties is ook zeer hoog. Het life-time risico om besmetting met HPV op te lopen is ca. 90%.

Het cervixcarcinoom is niet het enige carcinoom dat gerelateerd is aan HPV, ook het anuscarcinoom (>70%), het vulvacarcinoom (>50%), het vaginacarcinoom (>50%), het peniscarcinoom (>50%) en het orofarynxcarcinoom(+/- 25%) lijken gerelateerd te zijn aan HPV. Deze carcinomen komen echter veel minder frequent voor dan het cervixcarcinoom dus het is niet kosteneffectief om hier ook tegen te vaccineren.

De HPV-vaccins bevatten geen levend virus, maar virus-like-particles (VLP’s). Deze bevatten alleen onderdelen van het manteleiwit. Het is een soort fopspeen die het lichaam aanzet tot het maken van antistoffen. Door de antistoffen wordt de kans op een infectie geminimaliseerd.

Normaal is de ontwikkeling van antistoffen tegen HPV door het lichaam zelf heel langzaam of komt helemaal niet voor. Een eerdere infectie hoeft dus geen antistoffen op te leveren. Het optimale tijdstip om een populatie te vaccineren is voordat het merendeel seks heeft gehad. Als individu echter, blijft het altijd zin hebben je te laten vaccineren. De afweerrespons komt dan op gang, er komen antistoffen in het bloed die via het cervixslijm naar buiten komen waardoor HPV geen kans meer heeft. In Nederland is het HPV-vaccin opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma. Dit is in 2009 van start gegaan. Meisjes in de leeftijd van 12 jaar worden gevaccineerd.

WG – Urogenitaal stelsel

Casus 3.1.1., man, 63 jaar, last met plassen

Man, 63 jaar, last met plassen. Hij moet vaker, hij moet er ’s nachts uit, de straal is slapper en het duurt langer omdat het moeilijk op gang komt. Bij deze meneer denk je in eerste instantie aan de prostaat, met name aan benigne prostaathypertrofie. Het zou ook eventueel veroorzaakt kunnen worden door een urineweginfectie, maar dit zou ook pijn moeten doen en is hier dus minder waarschijnlijk.

Bij het lichamelijk onderzoek is bij het rectaal toucher een vergrote hobbelige prostaat te voelen die vast-elastisch aanvoelt zonder harde partijen. Een prostaat hoort eigenlijk glad te zijn en niet al te hard. De prostaat is eigenlijk altijd te voelen, dus niet alleen wanneer hij vergroot is. Zowel bij benigne prostaathyperplasie als bij een maligniteit kan de prostaat hobbelig aanvoelen. Hyperplasie komt echter heel diffuus voor, en een tumor kan slechts aan één kant voorkomen. Het rectaal toucher is echter wel beperkt, doordat de prostaat slechts aan één kant beoordeeld kan worden,

Nu wordt het PSA (prostaat-specifiek-antigeen) in het bloed gemeten. Deze is bij meneer 6 ng/ml (normaal tussen de 0 en 4 ng/ml). Wanneer het PSA hoger is dan 4 ng/ml kan dit wijzen op allerlei aandoeningen. PSA is een stof die door de prostaat wordt geproduceerd. Er lekt altijd een beetje van deze stof naar de bloedbaan. Als er meer prostaatcellen zijn of wanneer de basale laag beschadigd is, kan er meer PSA naar de bloedbaan lekken. Dit is bijvoorbeeld zo bij een prostaatcarcinoom. Oorzaken voor een verhoging van het PSA zouden kunnen zijn:

• Hyperplasie. Hierbij zijn er meer cellen waardoor dus ook meer productie van PSA.

• Ontsteking. Er komt meer PSA vrij omdat de cellen kapot gaan.

• Carcinoom. Er vindt een overproductie van PSA plaats omdat er meer cellen zijn. Er is ook necrose in de tumor. Bovendien groeit de tumor overal doorheen, ook door de basaalmembraan. Hierdoor kunnen stofjes in de prostaat veel beter in de bloedbaan komen.

• Prostaatoperatie.

Bij meneer is de PSA dus verhoogd, wat een reden is om een transrectale echo te maken en biopten te nemen. Daarna kan een transurethrale resectie (TUR) worden verricht van de prostaat.

• Een transrectale echo: via het rectum wordt een echoscopie gemaakt van de prostaat waardoor een beeld van de prostaat verkregen wordt waardoor beter te bepalen is waar het biopt precies genomen moet worden. Het biopt wordt ingestuurd voor pathologisch onderzoek.

• TUR: er worden stukjes van de prostaat geschraapt waardoor er minder druk komt te staan op de urethra. Van deze stukjes worden tenminste 3 coupes gemaakt om te bekijken. Wanneer er een TUR wordt verricht ga je er in principe vanuit dat het goedaardig is, dit moet dus door de pathologie bevestigd worden. Als uit het biopt blijkt dat het toch kwaadaardig is moet de hele prostaat verwijderd worden.

15 jaar later komt meneer terug met sinds enkele maanden bestaande pijnklachten laag in de rug. Ook het plassen gaat weer moeilijker. Bij rectaal toucher voelt de prostaat nu hard en onregelmatig aan. Pijn laag in de rug kan wijzen op metastasen van de wervelkolom. Bij oude mannen met pijn in de rug moet eigenlijk altijd gedacht worden aan metastasen van prostaatkanker. Deze man is inmiddels 78 en dat is dus met recht een oude man. Het rectaal toucher is niet erg gunstig, zeker weten doe je het echter natuurlijk nooit.

In de laboratoriumuitslagen is een verhoogd alkalisch fosfatase van 386 U/L te zien (referentiewaarde 38-126 U/L) , het PSA was 103 ng/ml. Alkalisch fosfatase is een enzym dat onder andere wordt geproduceerd door osteoblasten. Het wordt daarom gezien als maat voor de osteoblasten-activiteit. Bij bepaalde botziekten, waaronder maligniteiten, zal het alkalisch fosfatase daarom verhoogd zijn.

Het wordt echter ook door de lever geproduceerd, dus een verhoging kan ook duiden op een leveraandoening. Bij deze meneer moet gedacht worden aan botmetastasen. Prostaatcarcinoom geeft namelijk vaak uitzaaiingen naar het skelet en met name naar de lumbale wervelkolom.

Er wordt een transrectale biopsie van de prostaat genomen (met behulp van echo) waarin een adenocarcinoom wordt gevonden. De botscan (botscintigrafie) laat verscheidene ‘hot spots’ zien en röntgenonderzoek van de wervelkolom toont talrijke bot laesies. Er wordt opnieuw een TUR van de prostaat gedaan, gevolgd door een beiderzijdse orchidectomie. De TUR wordt met name verricht om de klachten te verminderen en niet perse om de oorzaak weg te halen. Het heeft geen zin om de prostaat te verwijderen want het carcinoom bevindt zich niet meer alleen daar. Ze doen een orchidectomie: het verwijderen van de testikels. Dit wordt gedaan om de invloed van testosteron uit te schakelen, dit hormoon stimuleert namelijk de tumorgroei. De tumoren in het bot zijn ook gevoelig voor testosteron.

De invloed van testosteron zou natuurlijk ook met medicijnen platgelegd kunnen worden. Met anti-androgenen of LHRH-agonisten. Agonisten omdat de hypofyse dan overgestimuleerd wordt waardoor de cellen niet meer gevoelig zijn voor LHRH en dus uiteindelijk minder testosteron gaan produceren. Voor de rugpijn kan nog radiotherapie gegeven worden. Het is een behandeling om de klachten te verminderen, de kwaliteit van leven zo hoog mogelijk te houden en om te zorgen dat hij nog zo lang mogelijk leeft: palliatieve therapie.

Casus 3.1.2., man, 63 jaar, microscopische hematurie in de urine

Man, 63 jaar, microscopische hematurie in de urine. Verder worden er geen afwijkingen vastgesteld. Meneer heeft ook helemaal geen klachten: geen koorts, geen gewichtsverlies, geen pijn, malaise, moeheid of klachten van de tractus urogenitalis. Je denkt in dit geval niet aan een ontsteking omdat hij geen klachten heeft, bij een ontsteking ervaren de patiënten vaak pijn. Sommige mensen klagen echter niet veel. Er zou sprake kunnen zijn van een maligniteit in de nier of blaas. Er zou eventueel ook nog een maligniteit in de prostaat kunnen zitten, deze is dan niet obstructief maar kan wel de wand een beetje beschadigen. De prostaat zit immers heel dicht bij de urethra en doorgroei in de urethra kan dan hematurie geven.

Bij hematurie moet altijd onderzoek gedaan worden naar de onderliggende oorzaak omdat er een ernstige oorzaak voor zou kunnen zijn, namelijk een maligniteit. Er wordt laboratoriumonderzoek verricht: Hb 19 g/dL (normaal 13,2 – 16,2 g/dL), Ht (hematocriet) 57% (normaal 40-52%), elektrolyten + creatinine normaal, leukocytenaantal normaal met een normale differentiatie, urinecytologie is negatief. Meneer heeft veel rode bloedcellen. Bij een ontstekingsproces is het Hb vaak te laag en bij bloedverlies ook, dus dit is eigenlijk best raar. De nieren produceren EPO en dat stimuleert de groei van rode bloedcellen in het beenmerg, er zou ook iets mis kunnen zijn met de nier. Elektrolyten en creatinine zijn echter normaal, dit betekent dat de nierfunctie goed is (anders zou creatinine te hoog zijn). Ook het leukocytenaantal is normaal, hier wordt naar gekeken in verband met het beenmerg en een ontsteking.

Overal waar urotheel zit geldt dat als een tumor of ontsteking heel dicht bij het urotheel komt dat het stuk gaat en dat er cellen loslaten. Deze cellen komen in de urine terecht. Als het atypische cellen zijn, moet je bedacht zijn op een maligniteit. Je weet nog niet of het invasief is of dysplasie. Bij een ontsteking worden er leukocyten in de urine gevonden (neutrofiele granulocyten). Dit is een heel prettige, niet-invasieve methode om te kijken wat er aan de hand is. Nu denken we in de richting van een maligniteit of een ontsteking.

Er moet standaard onderzoek worden gedaan bij hematurie: een echo van de nieren en een CT-urogram. Dit zijn niet-invasieve methoden, het orgaan wordt niet binnengegaan maar slechts bekeken. Bij een CT-urogram wordt er een contrastvloeistof ingespoten waardoor op een CT de nieren goed zichtbaar worden. Hierop zou je dan bijvoorbeeld een vernauwing kunnen zien van bepaalde structuren of een tumor. Met een echo zou je de omtrek van een tumor kunnen zien.

Bij beide onderzoeken wordt een ruimte-innemend proces gezien in de linkernier. Dit zegt nog steeds niet veel over wat het precies is. Er wordt een nefrectomie verricht. In deze casus mist eigenlijk de histologie, bij niercarcinomen gebeurt dit eigenlijk zelden. Dit omdat je de nier kan missen en vaak kan de tumor er zelfs zo uitgehaald worden dat er nog een deel van de nier overblijft als de tumor mooi in de onder- of bovenpool zit. Goedaardige tumoren die in de nier voorkomen zijn cysten (maar die zien er anders uit op een echo, dus dan is de arts al gerustgesteld), een adenoom (de nier bestaat immers vrijwel alleen maar uit buisjes), een angioom en een lipoom (tumor uitgaande van het steunweefsel/bindweefsel). Een tumor van de nier is eigenlijk altijd een adenoom of een adenocarcinoom. De patiënt ondergaat nefrectomie.

WG – Gynaecologie

Casus 3.3.1., vrouw, 37 jaar, contactbloedingen

Vrouw, 37 jaar, heeft de laatste maanden vaginaal bloedverlies in aansluiting op de coïtus (na de geslachtsgemeenschap). Oorzaken hiervan kunnen zijn: een ectropion, een cervixcarcinoom, een poliep, chlamydia of een zwangerschap (miskraam). Het ectropion is een fysiologische afwijking waarbij het eenlagig cilinderepitheel van de endocervix meer naar buiten ligt. Dit epitheel is heel kwetsbaar en kan gemakkelijk bloeden. Ectropion is de meest voorkomende oorzaak van post-coïtaal bloedverlies, daarna volgt chlamydia. Ook heeft ze een verhoogde vaginale afscheiding, verder heeft ze geen klachten, met name geen pijnklachten. Een verhoogde vaginale afscheiding hoeft op vruchtbare leeftijd niet heel veel te zeggen, het kan gewoon fysiologisch zijn..

De voorgeschiedenis van mevrouw is blanco, zij is getrouwd en heeft 2 kinderen van 3 en 5 jaar. Het laatste cervixuitstrijkje is 7 jaar geleden en was normaal. Mevrouw heeft een nieuwe oproep gehad, 1 jaar geleden, maar heeft nog geen uitstrijkje laten afnemen. Het is nu dus wel handig om een cervixuitstrijkje te maken. Als huisarts hoef je dit normaal eigenlijk vrijwel nooit te doen vanwege de landelijke controles. Indicaties voor een uitstrijkje buiten het bevolkingsonderzoek om zijn: abnormaal bloedverlies, afwijkende fluor, onderbuikpijn, verdachte portio en een herhalingsuitstrijkje vanwege een vorige uitslag (onduidelijk of afwijkend). Het overslaan van een controle is ook een indicatie om het bij de huisarts alsnog te doen.

Abnormale fluor is een aspecifieke klacht, eigenlijk wordt het eerste aan een SOA gedacht. Het kan ook bij het cervixcarcinoom voorkomen, maar hier denk je niet als eerste aan. Bij onderzoek worden geen afwijkingen aan de uitwendige genitalia of de vulva gevonden. Bij het speculumonderzoek vind je wat gelige fluor over de cervix, welke gemakkelijk bloedt bij het afnemen van een uitstrijkje. Er wordt een chlamydiakweek genomen van de cervix. Bij vaginaal toucher is de uterus klein en mobiel en er is geen sprake van slinger- of opstootpijn. Slinger- of opstootpijn wijst op een infectie, het is echter geen specifieke bevinding.

De uitslag van het uitstrijkje is PAP IV, dit betekent dat er best wat afwijkingen in gevonden zijn. PAP IV staat gelijk aan P7 van de KOPAC-classificatie. Er is dan een bepaalde vorm van dysplasie in het epitheel, het gaat om ernstige dysplasie of een CIS. PAP is een indicatie voor de mate van dysplasie. KOPAC is een beschrijving van wat er gezien is, de systematische uitleg.

CIN is een histologische uitslag, deze wordt hier dus niet gebruikt want het gaat om cytologie. Wanneer de PAP-uitslag hoog genoeg is wordt er ook histologisch onderzoek verricht (uitgedrukt in CIN). CIN kan alleen met histologie bepaald worden omdat alleen dan de cellen in hun verband kunnen worden gezien en hoe ver de dysplastische cellen rijken.

Je maakt je zorgen bij PAP III en PAP IV. Bij PAP II en PAPIIIa herhaal je het uitstrijkje na een paar maanden. Bij PAP IIIb en IV verwijs je naar de gynaecoloog. PAP II kan zich soms nog herstellen naar PAP 0, daarom wordt er vaak nog even afgewacht. Wanneer het toch niet verdwijnt, wordt er alsnog naar de gynaecoloog verwezen.

De chlamydiakweek is negatief. We stellen nader onderzoek voor: een colposcopie door de gynaecoloog. Er wordt met een vergroting naar de cervix gekeken en deze kan worden aangestipt met azijnzuur 3%. Azijnzuur zorgt ervoor dat afwijkende gebieden wit kleuren, van deze gebieden kunnen biopten worden genomen. Na het aanstippen is er bij mevrouw een door azijnzuur wit verkleurd gebied te zien van 9 tot 6 met een afwijkend vaatpatroon. 9 tot 6 is een benaming op grond van de klok, dus driekwart van de cervix.

De biopsie levert de diagnoses plaveiselcelcarcinoom van de cervix op. Dit komt dus overeen met de PAP-uitslag. Je ziet wel dat het al iets erger is, CIS is immers niet hetzelfde als een plaveiselcelcarcinoom (deze is namelijk invasief). Nu moeten we dus spreken van een PAP V.

Casus 3.3.2., vrouw, 62 jaar, opgezette buik

Vrouw, 62 jaar, Gravida 1 Para 1. Gravida staat voor het aantal zwangerschappen en Para voor het aantal kinderen dat gebaard is. Soms wordt er nog het woord Mater achter gezet, dit houdt het aantal kinderen in dat in leven is gebleven. Iedereen die bij de gynaecoloog komt wordt op die manier beoordeeld.

Mevrouw heeft sinds enige tijd last van een opgeblazen gevoel. Ze heeft regelmatig last van zuurbranden en/of opboeren en het is of het eten niet wil zakken. Verder is de defecatie bemoeilijkt, maar er is geen bloed- of slijmbijmenging. De mictiefrequentie lijkt te zijn toegenomen. Regelmatig plast ze kleine niet-pijnlijke plasjes, maar ze heeft wel het gevoel dat ze goed kan uitplassen.

Mevrouw heeft geen pijn bij het plassen. Verder heeft mevrouw geen eetlust is en is ze afgevallen. De buik is dikker geworden en haar rokken passen niet meer. Wanneer de buik dikker is geworden terwijl de patiënt is afgevallen denk je meteen aan een ascites. Je wilt bij mevrouw nu eigenlijk een onderzoek van de buik verrichten. Ze is meer afgevallen dan dat er vocht in de buik is gaan zitten, als de ascites weg wordt gehaald blijkt waarschijnlijk dat ze nog meer is afgevallen.

In de familieanamnese is het belangrijk te vragen naar darmtumoren of borst- en ovariumtumoren. Ze heeft 1 nicht die bekend was met borstkanker op 59-jarige leeftijd, verder komt er geen kanker voor in de familie.

• Bij inspectie wordt een bolle en opgezette buik gezien. Dit past bij een ascites of een obstructie.

• Bij auscultatie wordt een uiterst spaarzame peristaltiek gehoord.

• Bij percussie wordt een demping in de flanken en onderbuik gehoord en kan er een ruime hoeveelheid vocht worden gepercuteerd.

• Bij palpatie lijkt boven de symfyse een weerstand palpabel evenals een vage weerstand in de bovenbuik.

• Bij speculumonderzoek wordt een gaaf vaginaslijmvlies gezien en een gave portio die geheel naar links is afgeweken. Dit betekent dat er een massa tegen de uterus aanduwt, waardoor de portio ook iets gaat draaien.

• Bij vaginaal toucher wordt een grote, weinig mobiele tumor in de onderbuik gepalpeerd. De uterus is niet meer als zodanig te herkennen in een palpabele weerstand.

• Bij rectaal toucher worden in Douglas (cavum Douglasi (het diepste punt in kleine bekken) waarin tumoren de mogelijkheid hebben om in te groeien) een hobbelige weerstand palpabel, het rectumslijmvlies is glad en van buitenaf drukt er een tumor op het rectum. Er zit geen bloed aan de handschoenen na rectaal toucher. Douglas is een holte tussen de uterus en het rectum: de intraperitoneale ruimte. Als daar weerstanden gepalpeerd worden, zijn dat waarschijnlijk metastasen van een ovariumcarcinoom. Dit is een van de eerste dingen waar je aan moet denken, het is heel typisch.

Je stelt naar aanleiding van de bevindingen een vaginale echografie voor. Hierop worden grote echodense gebieden gezien die afgewisseld worden met echolucente cysten. Uit het laboratoriumonderzoek blijkt dat het bloedbeeld normaal is en dat de CA 125 sterk verhoogd is (987 IU/l terwijl 0 tot 35 IU/L normaal is). Met het bloedbeeld worden Hb, leukocyten, trombocyten, hematocriet, etc. bepaald. CA 125 is een tumormarker die specifiek is voor het ovariumcarcinoom. Het komt ook in de tuba voor, maar dit is erg zeldzaam. Het CA 125 is verhoogd bij ovariumkanker van de epitheliale cellen (80%).

Er wordt een ascitespunctie voor cytologie verricht. Deze is positief voor een adenocarcinoom en er worden ook enkele psammoomlichaampjes gevonden. De ascites laat je meteen aflopen in een zak. Psammoomlichaampjes zijn tumorcellen die hyaliniseren en verkalken.

De patiënte wordt doorgestuurd naar de gynaecoloog met de diagnose ovariumcarcinoom. Er wordt een laparotomie verricht waarbij een grote tumor van het rechter ovarium wordt aangetroffen. Daarnaast is er een peritonitis carcinomatosa en een ‘omental cake’. Een laparoscopie is een kijkoperatie, er wordt dan via gaatjes in de buik met instrumenten op een stokje in de buik gekeken en geopereerd. Bij een peritonitis carcinomatosa zitten allemaal uitzaaiingen van kanker op het peritoneum. Een omental cake is meer een klinische stelling: dat de buikholte vol zit met uitzaaiingen.

Er wordt een uterusextirpatie met beide adnexen, een omentectomie en debulking van alle intra-peritoneale tumorhaarden verricht. Er is sprake van een complete debulking: er zijn geen zichtbare tumorresten meer aanwezig. Er zijn zoveel mogelijk tumorstukjes weggehaald om de patiënt zo lang mogelijk te laten leven (palliatief). Wanneer er nog grote stukjes aanwezig zouden zijn, zou het een incomplete debulking worden genoemd.

De PA laat een sereus adenocarcinoom uitgaande van het rechter ovarium zien. Er is dus sprake van een FIGO-stadium IIIC ovariumcarcinoom. Drie weken na de laparotomie wordt gestart met de chemotherapie, er worden 6 kuren Carboplatin en Paclitaxel gegeven.

Practicum - Adenocarcinoom van de prostaat

Het normale prostaatweefsel bestaat uit stroma waarin klierbuisjes in lobjes liggen. De normale klierbuizen worden aan de kant van het lumen bekleed met hoogcilindrische epitheelcellen met een opmerkelijk helder cytoplasma. Deze cellen maken het prostaatvocht. Hieronder liggen de basale cellen. Deze hebben vrij platte, ovaalvormige kernen en de cytoplasmatische grenzen zijn niet zo duidelijk zichtbaar. Het gaat om een fibro-musculair stroma. Het is een combinatie van bindweefsel en spierweefsel. De cellen van het stroma hebben ronde tot ovale kernen en het cytoplasma is roze gekleurd, ofwel eosinofiel.

Een adenocarcinoom van de prostaat toont over het algemeen kleinere tumorbuizen die onregelmatig tussen de normale buizen gerangschikt zijn en dus niet in lobjes liggen. Het cytoplasma van de tumorcellen is roze (eosinofiel) tot licht helder. De kernen zijn groter en donkerder van kleur (hyperchromatisch) en hebben vaak een prominente nucleolus. Er worden zelden mitosen aangetroffen. De basale cellen zijn in de tumorbuizen niet meer terug te vinden en de tumorbuizen bestaan slechts uit één laag cellen. Tumorbuizen kunnen ook perineuraal gaan groeien, dit houdt in dat ze rondom een zenuw groeien. Hier kunnen klinisch pijnklachten door worden ervaren. Er kan plaatselijk ook een ontstekingsinfiltraat gezien worden. Dit bestaat uit lymfocyten en plasmacellen die rondkernig zijn. De kliercellen (dus de secretoire cilindrische cellen) in de prostaat produceren het PSA. Het prostaatcarcinoom ontwikkelt zich met name perifeer en komt multifocaal voor.

Practicum - Adenocarcinoom van de nier

Een adenocarcinoom van de nier is vaak bolvormig en kan afgegrensd worden van het normale weefsel door een dunne laag bindweefsel. De tumor heeft macroscopisch vaak een gelig aspect. Het normale nierweefsel bestaat uit een cortex en medulla. In de cortex zijn glomeruli en tubuli te vinden en de cortex heeft een korrelig aspect. In de medulla zijn alleen tubuli te vinden, dit heeft een gestreept aspect. Er kan af en toe een gescleroseerde glomerulus gezien worden. De inhoud van zo’n glomerulus is helemaal roze geworden, door fibrosering.

Het adenocarcinoom is opgebouwd uit nestjes van tumorcellen. Deze worden van elkaar gescheiden door dunne bindweefselschotten. Tussen de tumornestjes liggen talrijke dunwandige bloedvaten met een wisselende diameter. De tumorcellen variëren in grootte en er zijn kernafwijkingen te zien (kernatypie). Mitosen zijn vrijwel niet te vinden. Het cytoplasma is helder en bevat soms wat korrelig materiaal. Het endotheel van de bloedvaten ligt tegen de celwand van de tumorcellen aan. Door de bewerking van de coupes lost het glycogeen en lipiden in de tumorcellen op waardoor deze een helder aspect krijgen. Het adenocarcinoom van de nier ontstaat uit de (proximale) tubulus.

Practicum - Overgangsepitheelcarcinoom van de blaas

Het normaal blaasslijmvlies is opgebouwd uit een mucosa met daaronder een spierlaag. Deze laatste kan heel goed prolifereren waardoor hij dicht onder het oppervlak kan komen te liggen wanneer de blaas de urine niet goed kwijt kan. Er ontstaan dan balkjes, dit wordt een balkenblaas genoemd. De oppervlakkige bekleding bestaat uit urotheel (overgangsepitheel). Dit urotheel is meerlagig en bevat aan de oppervlakte zogenaamde paraplucellen waarvan het cytoplasma meerdere cellen bedekt. Deze kunnen kleiner en groter worden ter bescherming van het urotheel. De grootte van de paraplucellen hangt af van de mate waarin de blaas gevuld is. Er vindt geen verhoorning plaats.

Er zijn twee soorten carcinomen: de papillaire en de flat carcinomen. Beide kunnen invasief worden. De overige fragmenten van het weefsel in het preparaat worden bekleedt door papillair gebouwd tumorweefsel. Deze bekleding is meerdere cellagen dik. De cellen van het epitheel vertonnen kernatypie: grote, iets onregelmatig gevormde kernen. Er zijn geen mitosefiguren te vinden. Het gaat om een papillair overgangsepitheelcarcinoom. In het stroma onder de papillaire structuren zijn bloedvaatjes terug te vinden en kan er plaatselijk een ontstekingsinfiltraat zijn. Het overgangsepitheelcarcinoom wordt ook wel urotheelcarcinoom genoemd. Het urotheel vormt niet alleen de bekleding van de blaas, maar ook van het nierbekken (pyelum), de ureters en de urethra.

Practicum - Seminoom van de testis

De tunica albuginea is een bindweefselkapsel dat normaal het testisweefsel omgeeft. In het preparaat gaat dit over in tumorweefsel. Het normale weefsel van de testis is opgebouwd uit tubuli seminiferi (buisjes) waarin cellen van de spermatogenese liggen. In een tumor kan een deel van deze buisjes een verdikte basale membraan vertonen, dit noemt men gefibroseerde tubuli seminiferi. Hierbij verdwijnen de cellen van de spermatogenetische reeks. Tussen de buisjes liggen groepjes cellen van Leydig, deze hebben een roze, eosinofiel cytoplasma. Hun functie is het produceren van mannelijk hormoon: testosteron. De rete testis is een netwerk van buisjes met een wisselende diameter die de tubuli seminiferi met de epididymis verbinden. De tumor laat een vrij monotoon beeld zien. Er zijn nestjes en velden van tumorcellen te zien met goed herkenbare celgrenzen. Het cytoplasma van de tumor heeft een helder en fijnkorrelig aspect. De kernen zijn vrijwel rond en hyperchromatisch (donker). Tussen de nestjes tumorcellen liggen bindweefselstrengen met grote aantallen lymfocyten. Tussen de tumorcellen liggen groepjes histiocytaire cellen. Deze hebben een ovale kern en roze cytoplasma. Histocytair is een oude benaming voor dendritische cellen en macrofagen. Bij een testiscarcinoom wordt vaak een verhoging van het bèta-HCG gevonden. Bij een seminoom is dit licht verhoogd en bij een non-seminoom type is dit sterk verhoogd. Normaal is dit hormoon niet aanwezig bij mannen.

Practicum - Plaveiselcelcarcinoom van de cervix

De normale bekleding van de ectocervix bestaat uit meerlagig niet-verhoornd plaveiselepitheel. De normale bekleding van de endocervix bestaat uit hoog cilindrisch, slijmvormend, eenlagig cilinderepitheel. De squamo-columnar junction (SCJ) is de overgang van plaveiselepitheel naar cilinderepitheel, ofwel de overgang van ectocervix naar endocervix. In de endocervix liggen endocervicale klierbuizen die worden bekleed door hoogcilindrische, slijmvormende heldere epitheelcellen.

Het plaveiselcelcarcinoom is opgebouwd uit verschillende velden tumorcellen met een wisselende diameter. Tumorcellen van een plaveiselcelcarcinoom kunnen op bepaalde plekken verhoorning laten zien. Dit geeft een aspect van hoorparels, deze zijn te herkennen aan hun felrode kleur. Mitosefiguren worden veel gezien en de tumor kan gepaard gaan met proliferatie van bindweefsel (desmoplastisch stroma). Hiervan kan een ontstekingsinfiltraat aanwezig zijn met opvallend veel eosinofiele granulocyten. Deze ontstekingscellen komen bij veel tumoren voor. HPV type 16 en 18 spelen vooral een rol bij het ontstaan van een plaveiselcarcinoom in de cervix (70%).

Practicum - Adenocarcinoom van het ovarium

Een tumor van het ovarium is vaak multicysteus en de cysten hebben een wisselende grootte. Er kan sereus of mucineus vocht/slijm in de cysten zitten. In dit geval gaat het om sereus, roze vocht. De stromacellen van het ovarium zijn gerangschikt in golvend verlopende bundels. De wand van tumorcysten bestaat uit bindweefsel. De binnenzijde uit papillair gebouwd tumorweefsel. Aan het oppervlak vertonen de kernen duidelijk zichtbare nucleoli. Het cytoplasma is helder tot eosinofiel en er kunnen calcificaties (psammomalichaampjes) gevonden worden. Hierin is een soort werveling te zien. Psammomateuze calcificaties kunnen behalve bij sereuze adenocarcinomen van het ovarium ook worden aangetroffen bij niertumoren, mammatumoren, meningiomen en tumoren van de schildklier.

WEEK 4

HC – Colorectaal carcinoom

Het colorectaal carcinoom leidt tot een aanzienlijke mortaliteit in de westerse wereld. Het is de 2^e doodsoorzaak ten gevolge van kanker in Nederland. De incidentie is ruim 10.000 per jaar. De 5-jaarsoverleving is 40-45%. De incidentie zal de komende jaren verder stijgen. Men verwacht dat er in 2015 14.000 nieuwe gevallen zullen zijn. Deze stijging is onder andere toe te schrijven aan het sinds enkele jaren gestarte bevolkingsonderzoek. Iedereen heeft een levenslang risico op het colorectaal carcinoom (CRC) van 5-6%.

Een coloncarcinoom ontwikkelt zich uit een poliep. De overgang van poliep naar CRC zal gemiddeld in een periode van 10 tot 15 jaar na het optreden van de poliep plaatsvinden. 30-50% van alle­ volwassenen in Nederland ontwikkelt adenomateuze poliepen, en ongeveer 10% van deze poliepen zal zich ontwikkelen tot een sporadisch CRC. Sporadisch wil zeggen dat de tumor zich per toeval ontwikkelt, dus niet uit een aangeboren of erfelijke afwijking voorkomt.

In de ontwikkeling van de normale situatie naar een poliep en uiteindelijk naar een carcinoom treden mutaties op in het DNA. Meestal treedt de ontwikkeling van normaal darmslijmvlies naar poliep op door een mutatie in het APC-gen (tumorsupressorgen dat codeert voor signaalstoffen in de celdeling en celcohesie-eiwitten). Deze poliep ontwikkelt zich verder tot een carcinoom door een mutatie in bijvoorbeeld het p53-gen (tumorsupressorgen dat codeert voor apoptose).

25% van de poliepen komen voor in het rectum, 25% in het sigmoïd, 20% in het colon descendens, 10% in het colon transversum, 10% in het colon ascendens en 10% in het caecum. Linkszijdige carcinomen komen dus vaker voor dan rechtzijdige carcinomen. In totaal zijn 70% van de coloncarcinomen linkszijdig.

De kans dat een persoon een poliep ontwikkelt neemt toe met de leeftijd. Ook het voorkomen van coloncarcinoom neemt toe met de leeftijd. Het verwijderen van een poliep leidt tot een reductie in het risico op een CRC van 4% naar ongeveer 0,5%. Je verwijdert de afwijking, nog voordat het kanker is geworden. De poliep kan endoscopisch verwijderd worden, dit heet poliepectomie. De manier van verwijderen is afhankelijk van de soort poliep. Wanneer de poliep een duidelijke steel heeft, kan er een metalen lis omheen gelegd worden. Vervolgens wordt de steel doorgebrand door stroom door deze lis te laten gaan. De poliep kan vervolgens voor histologisch onderzoek/pathologisch onderzoek worden aangeboden. Wanneer er sprake is van een poliep zonder steel wordt de mucosa met behulp van een blauwe kleurstof opgespoten, waardoor deze gelicht en verwijderd kan worden. Ook dit weefsel kan worden opgestuurd voor pathologisch onderzoek.

Een poliep is een slijmvliesuitsteeksel met een steel (gesteelde poliep) of zonder steel met een brede basis (sessiele poliep). Het gaat om een premaligne aandoening van het colon.

Het belangrijkste is onderscheid tussen twee soorten poliepen:

• Niet pre-maligne = niet neoplastisch. Deze zijn per definitie altijd goedaardig en worden dus nooit maligne. Hier hoef je dus niets aan te doen. Deze kunnen worden onderscheiden in vijf hoofdgroepen:

• Ontstekingspoliepen. Een ontsteking wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van granulatieweefsel.

• Pseudopoliepen. Deze ontstaan met name bij patiënten met een IBD zoals ernstige colitis ulcerosa doordat omgevend slijmvlies door ulceraties weg erodeert. Ze zijn meestal gesteeld.

• Hyperplastische poliepen. Deze hebben een overmatige slijmproductie. Ze zijn bekleed met slijmbekercellen met enorme slijmvacuolen (hyperplasie). Ze rijpen normaal uit, maar ze maken veel te veel slijm en delen snel. Dit geeft een microscopisch beeld met grotere slijmbekercellen.

• Hamartomateuze poliepen (juveniele/Peutz-Jeghers). Dit zijn aangeboren afwijkingen.

Microscopisch beeld bij juveniele poliepen: de crypten zijn cysteus verwijd met ingedikt slijm. Er is veel stroma. Microscopisch beeld Peutz-Jegers syndroom: gladde spiervezels in stroma met langgerekte crypten. Als Peutz-Jeghers poliepen zeer groot worden kunnen ze door de peristaltiek mee worden getrokken door de darm. Hierdoor ontstaat invaginatie van de darm. Alleen als de poliepen zo groot worden dat er invaginatie of obstructieklachten ontstaan, dienen ze verwijderd te worden.

• Mesenchymale poliepen. Deze gaan uit van steunweefsel: vet (lipoom) en spierweefsel (leiomyoom).

• Pre-maligne. Deze laesies zijn dysplastisch en worden altijd maligne als je ze maar lang genoeg laat zitten. Ze moeten dus verwijderd worden.

  • Adenomen:

    • Tubulair: meest voorkomend (80%), buisvorming, meestal gesteeld, klein van omvang. Kleinste kans op maligne ontaarding.

    • Tubulovilleus: combinatie van tubulair en villeus weefsel. Komen meer voor distaal in het colon en het rectum.

    • Villeus: meestal sessiel, vrij groot van omvang, macroscopisch vingervormige uitstulpingen zichtbaar. Grootste kans op maligne ontaarding.

Het belangrijkste en ook het enige verschil tussen premaligne en goedaardige poliepen is dat er bij premaligne poliepen op microscopisch niveau atypie en dysplasie te zien is. Ze ontstaan door de-differentiatie van het epitheel door opvolgende mutaties in het cellulaire DNA. Door multipele genetische hits gaan de cellen sneller delen, rijpen ze niet meer uit, is er geen apoptose meer en wordt DNA-schade niet meer hersteld.

Wanneer een niet-invasief lokaal adenoom zich ontwikkelt tot een carcinoom wordt dit de adenoom-carcinoomsequentie genoemd. Hier speelt een opeenvolging van genmutaties een rol. Meestal is er eerst een inactivatie van het APC-gen (tumorsupressor), hMLH1/hMSH2 (mismatch-repair), K-ras. Hierdoor ontstaat een adenoom. Wanneer vervolgens p53 (tumorsupressor) en DCC (tumorsupressor) in dit adenoom muteren, ontstaat hieruit een carcinoom.

In het normale epitheel van de dikke darm zijn slijmbekercellen te zien en buisjes (crypten), in de aanwezigheid van enterocyten. De slijmbekercellen bevatten slijmvacuolen en basaal gelegen, kleine, ronde kernen en zijn georiënteerd richting het lumen. Basaal gelegen in de crypten liggen de asymmetrisch delende stamcellen van het darmepitheel: bij iedere deling vormen ze een nieuwe stamcel en een epitheelcel. De lamina propria is een bindweefsellaag die de crypten ondersteunt. In de lamina propria zitten bloed- en lymfevaten.

Onder de lamina propria ligt de muscularis mucosae en daaronder ligt de submucosa (vettig bindweefsel). De dikke darm resorbeert vocht. Het gaat bij de pathologie met name om de slijmbekercellen. De darm is dus opgebouwd uit de mucosa (epitheel, lamina propria, muscularis mucosae), submucosa (vaten en zenuwen), muscularis propria en daaronder weer vet- en bindweefsel.

Wanneer gesproken wordt over atypie, dan wordt gekeken op cel- en kernniveau. De cel lijkt niet meer op wat hij oorspronkelijk was. De kernen zijn hyperchromateus (donker) en blazig en bevatten brokkelig chromatine. De nucleoli zijn groot en prominent. Er is sprake van pseudostratificatie (het epitheel is eenlagig maar omdat de kernen bovenop elkaar liggen lijkt het meerlagig). De cellen blijven ongedifferentieerd en bevatten weinig cytoplasma. Er wordt overmatig veel slijm geproduceerd dat zich ophoopt in het cytoplasma in de vorm van zegelringen.

Dysplasie zegt iets over de mate van differentiatie op weefselniveau. De cellen zijn hun oriëntatie en cohesie kwijt. De rangschikking van cellen is verloren. Er is verlies van polariteit en oriëntatie, de slijmbekercellen zijn omgekeerd en de basaalmembraan is verdwenen. Verder kan er cribriforme groei optreden (honingraatstructuur waarbij buisjes in buisjes groeien), kunnen er sliertjes te zien zijn of kunnen de cellen in rijtjes groeien in plaats van in buisjes. Ook kunnen er losse cellen voorkomen door verlies van cohesie. De mate van dysplasie wordt uitgedrukt in laaggradig of hooggradig.

Op macroscopisch niveau kan men niet beoordelen of een poliep premaligne is en om die reden dienen alle poliepen verwijderd en doorgestuurd te worden. Alleen een patholoog kan onderscheid maken tussen een niet-neoplastische en een neoplastische poliep. Na verwijdering wordt het weefsel in een potje met formaline gestopt en naar de afdeling pathologie gestuurd. De uitkomst van het onderzoek bepaalt het verdere beleid van de MDL-arts. De patholoog beoordeelt het weefsel op de aanwezigheid van een adenoom, kijkt of er sprake is van een laaggradige of hooggradige dysplasie, beoordeelt de mate van invasie en kijkt of de afwijking radicaal verwijderd is.

Criteria om alsnog een resectie van de darm te doen zijn een irradicaal verwijderd adenocarcinoom in adenoom, een radicaal verwijderde tumor met vaso-invasieve/lymfangio-invasieve groei, een radicaal verwijderde tumor met invasie tot in de submucosa, of een slecht gedifferentieerd adenocarcinoom (geen kenmerken meer van colonslijmvlies).

De meeste tumoren komen voor in het recto-sigmoïd (links). Het linkszijdige deel van het colon geeft veel sneller symptomen dan het rechtszijdige deel, omdat linkszijdige tumoren vaker ingroeien in omliggende structuren en eerder ulcereren vanwege een gebrek aan ruimte. Rechtszijdige tumoren hebben veel meer ruimte en kunnen veel groter groeien voordat ze überhaupt klachten geven. Ze groeien wel minder vaak in, in omliggende structuren en daarom is de prognose beter.

De patiënt komt in de meeste gevallen met klachten over buikpijn en een veranderd defecatiepatroon. Andere klinische kenmerken van een CRC zijn bloed bij de ontlasting, moeheid, anemie en gewichtsverlies.

TNM-classificatie

Sommige mensen hebben meer risico op het ontwikkelen van een coloncarcinomen dan anderen. Het risico voor mensen met een familiair of erfelijk coloncarcinoom is ongeveer 3 keer hoger dan dat van de algehele bevolking. Bij 75% van de mensen (dus de overgrote meerderheid) is geen duidelijke familiaire belasting en ontstaat het coloncarcinoom bij toeval (sporadisch) door een opeenstapeling van mutaties (foutieve hits).

Bij 1% van de patiënten is er sprake van een kiembaanmutatie in het APC-gen. Dit wordt FAP (familiaire adenomateuze polyposis) genoemd. Deze mutatie erft autosomaal dominant over. FAP geeft al op zeer jonge leeftijd poliepen (adenomen) van het colon. De patiënten hebben op hun 20-30 levensjaar gemiddeld al 100-1000 poliepen. Op het 40^ste levensjaar heeft 95% reeds een carcinoom ontwikkeld. Vaak worden bij FAP-patiënten preventief de darmen verwijderd.

1% van de patiënten heeft inflammatoir darmlijden, zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa. Deze mensen hebben ook een significant hoger risico op een maligniteit van het colon en worden gescreend.

5% van de patiënten met coloncarcinoom heeft HNPCC (heriditaire non-polyposis colorectaal carcinoom). Dit syndroom wordt tegenwoordig ook wel het Lynchsyndroom genoemd. Er is sprake van een autosomaal dominant overervende aandoening. Het is de meest frequente vorm van erfelijke darmkanker. Er is een mutatie in mismatch-repairgenen, zoals hMSH2 en hMLH1. Dit heeft als gevolg dat het genoom instabiel wordt. De gemiddelde leeftijd waarop dikke darmkanker dan voorkomt is 45 jaar en het komt vaker rechtszijdig voor dan linkszijdig. Aan HNPCC-gerelateerde tumoren zijn tumoren van het endometrium, het ovarium, de maag, de dunne darm, de pancreas, de tractus hepatobilliaris, de hersenen, het nierbekken en de ureter.

Wanneer men een verdenking heeft op HNPCC dienen de Bethesda-criteria uitgevraagd te worden. Als iemand voldoet aan de criteria, dient genetisch onderzoek uitgevoerd worden.

• CRC

• Synchrone of metachrone CRC of HNPCC-geassocieerde tumoren, ongeacht de leeftijd

• CRC met MSI- H-histologie (door de patholoog is veel microsatellietinstabiliteit te zien door het defect in de mismatch-repairgenen)

• CRC of HNPCC-geassocieerde tumor in minimaal één 1e graads familielid

• CRC of HNPCC-geassocieerde tumor op elke leeftijd bij twee of meer 1e of 2e graadsfamilieleden.

Het is belangrijk dat familieleden van een patiënt met HNPCC (syndroom van Lynch) gescreend worden, om het ontwikkelen van een CRC of HNPCC-geassocieerde tumor tijdig te ontdekken. Er wordt 1x per 2 jaar een colonoscopie verricht vanaf 20-25 jaar. Daarnaast moeten de vrouwen 1x per jaar naar de gynaecoloog vanaf 30-35 jaar, vanwege een verhoogd risico op endometriumcarcinoom.

Als blijkt dat er ook in de familie bij twee of meer familieleden tumoren in de maag zijn gevonden, doe je ook een gastroscopie 1x per 2 jaar. Als er 2 of meer familieleden nierbekken- of urineleidercarcinoom hebben ontwikkeld, moet je ook urinecytologie verrichten 1x per jaar.

Als je in een vroeg stadium kanker ontdekt, wordt een subtotale colectomie uitgevoerd. Een ileorectale anastomose kan overwogen worden. De surveillance van het rectum dient dan gecontinueerd te worden (1x per 1-2 jaar). Mits bij een patiënt na DNA-onderzoek ook een MSH6-mutatie gevonden wordt, dient er ook een uterusextirpatie uitgevoerd te worden. Bij andere mutatiedragers voer je preventief een totale colectomie uit. Daarnaast kun je overwegen om een bilaterale salpingo-oophorectomie (= verwijderen ovaria) te verrichten in families waar ovariumcarcinomen voorkomen.

Bevolkingsonderzoek darmkanker

Vanaf 2014 zullen mannen en vrouwen van 55-75 jaar gevraagd worden om mee te doen aan het bevolkingsonderzoek voor darmkanker. Dit houdt in dat er 1x per 2 jaar een immunochemische faeces occult bloedtest wordt uitgevoerd. De doelgroep krijgt een potje waar ze wat faeces in moeten doen. Als er op microscopisch niveau bloedresten in de faeces te zien zijn, wordt de persoon opgeroepen voor verder darmonderzoek in de vorm van colonoscopie.

De verwachte deelname is 60%. Er wordt ook verwacht dat bij 1 op de 20 deelnemers een verwijzing nodig zal zijn voor colonoscopie. Daarnaast wordt verwacht dat bij de helft van alle patiënten poliepen te zien zijn en bij één op de twaalf zelfs coloncarcinomen. Dit heeft als gevolg dat verwacht wordt dat er daarmee 1400 CRC-doden voorkomen kunnen worden.

HC – Colorectale chirurgie en levermetastasen

De behandeling van CRC’s is primair operatief. Bij coloncarcinomen wordt soms ook adjuvante chemotherapie toegevoegd. Bij rectumcarcinomen wordt juist pre-operatieve chemo-/radiotherapie gegeven.

Vervolgens kan er een open of een laporoscopische operatie verricht worden. Het doel van een oncologische operatie is een radicale resectie van de tumor met een adequate lymfeklierdissectie. De lymfekliervoorziening van de darm volgt in grote lijnen de vaatvoorziening. De resectie is dus hiervan afhankelijk. Van belang is dat het deel van het colon met de tumor wordt verwijderd, inclusief de bloedvoorziening van dat gebied in het mesenterium met bijbehorende lymfeklieren. Het is van belang dat de rest van de vascularisatie behouden wordt.

Het is dus van groot belang om goede kennis te hebben van de bloedvoorziening van het colon. Het colon wordt van bloed voorzien door de a. mesenterica superior en de a. mesenterica inferior. Deze arteriën zijn aftakking van de aorta. Vervolgens zullen beide arteriën zich in verschillende takken splitsen, die allen een deel van het colon van bloed voorzien.

De a. mesenterica superior splitst zich in:

• a. ileocolica, die het ceacum van bloed voorziet

• a. colica dextra, die het colon ascendens van bloed voorziet

• a. colica media, die het colon transversum van bloed voorziet

De a. mesenterica inferior splitst zich in:

• a. colica sinistra, die het colon descendens van bloed voorziet

• aa. sigmoidae, die het sigmoïd van bloed voorzien

Op basis van deze kennis kan bepaald worden bij resectie van welk stuk van de darm, welke vaten mee verwijderd moeten worden:

• Hemicolectomie rechts: verwijdering van het caecum, het colon ascendens en een deel van het colon transversum. De a. ileocolica en de a. colica dextra met de omliggende lymfeklieren worden verwijderd.

• Resectie colon transversum: verwijderen van het colon transversum met het bovenste deel van het colon ascendens en descendens. Hierbij wordt in ieder geval de a. colica media verwijderd. Ook kunnen de a. colica dextra en sinistra worden verwijderd.

• Hemicolectomie links: verwijderen van het colon descendens en met een deel van het colon transversum. Hierbij wordt de a. colica sinistra verwijderd met de omliggende lymfeklieren.

• Sigmoïdresectie: verwijderen van het sigmoïd met de aa. sigmoïdae en de omliggende lymfeklieren.

Bij verwijdering van een deel van het colon is er een aantal anastomosen mogelijk:

• Side to side.

• End to end.

• End to side.

Na de operatie krijgt de patiënt altijd tijdelijk een stoma.

Er kunnen complicaties optreden tijdens de operatie. De mortaliteit bedraagt 1,3% voor het coloncarcinoom en 0% voor het rectumcarcinoom. Er is wel in beide gevallen sprake van een flinke postoperatieve morbiditeit, zoals het risico op naadlekkage, een intra-abdominaal abces en een wondinfectie. De kans op naadlekkage is voor rectumcarcinomen hoger dan voor coloncarcinomen (10,2% tegenover 5,5%) vanwege de pre-operatieve radiotherapie.

Bepaalde structuren moeten beschermd worden: de ureter, de autonome zenuwen en de aanvoerende vaten. Verder kan er een lymfadenectomie worden uitgevoerd en een intra-abdominale mobilisatie en resectie.

De mortaliteit tussen laparoscopische of open procedures is niet significant verschillend, evenals de morbiditeit en kans op naadlekkages. De laporoscopische ingreep heeft echter wel een langere OK-tijd, maar als voordeel dat de darmen zich sneller herstellen.

Ondanks de operatieve ingreep geeft 50% van de CRC’s metastasen in o.a. de lever en de longen. Soms zijn de metastasen synchroon (tegelijkertijd met de primaire tumor aanwezig), soms metachroon (ontstaan nadat de primaire tumor reeds verwijderd is). Om deze reden moet de patiënt na de operatie gescreend blijven worden met behulp van CT-abdomen, thorax en lever, colonoscopie en labonderzoeken.

Als er levermetastasen gevonden worden kan er chirurgie op basis van leversegmenten worden uitgevoerd. Volgens Couinaud zijn er acht segmenten binnen de lever te onderscheiden, die ieder hun eigen arteriële aanvoer, veneuze afvoer, poortadervertakking en lymfevat hebben. Tot 70% van de lever kan verwijderd worden.

Bij een leveroperatie worden er subcostaal incisies gemaakt en met behulp van echo wordt de tumor opgezocht. Alle afferente en efferente vaten worden geoccludeerd via clamp crushing of digitoclasie en daarna vindt er resectie van een deel van de lever plaats. Er zijn verschillende operatietechnieken:

• Metastasectomie: alleen de metastase wordt verwijderd.

• Segmentresectie: een geheel segment met bijbehorende vaten wordt verwijderd.

• Hemihepatectomie rechts of links: de helft van de lever wordt verwijderd. Rechts houdt dat in dat de segmenten 5-8 verwijderd worden. Links worden de segmenten 1-4 verwijderd.

• Extende hemihepatectomie: een hemihepatectomie plus additief verwijderen van extra segmenten.

• Levertransplantatie: de gehele lever wordt verwijderd en vervangen door een andere.

Soms wordt er afgezien van resectie en wordt CT-geleide radiofrequente ablatie van de tumor toegepast. Dit is een niet-invasieve ingreep met een lagere morbiditeit en mortaliteit. De kans op het ontwikkelen van een recidief is echter wel veel hoger. Daarnaast kun je niet de buik inspecteren en kun je niet zien of je andere structuren zoals de galblaas raakt.

MTE – Pijnloze Icterus

Pijnloze icterus kan verschillende oorzaken hebben. Het kan veroorzaakt worden door leverfalen of de obstructie van de afvloed van gal door bijvoorbeeld een steen of een peri-ampullaire tumor. Een peri-ampullaire tumor ontstaat altijd uit een adenoom. Er zijn vier verschillende peri-ampullaire tumoren te onderscheiden:

• Pancreaskopcarcinoom: tumor van de pancreaskop waardoor de ductus choledochus en ductus pancreaticus worden dichtgedrukt.

• Papilcarcinoom: tumor van de papil van Vater.

• Distaal galwegcarcinoom: tumor van de distale ductus choledochus.

• Duodenumcarcinoom: tumor van het duodenum.

Pancreascarcinoom

Pancreascarcinomen zijn relatief zeldzaam (9/100.000 per jaar) maar ze vertonen wel een stijging in incidentie. Het komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen (1,5:1) en het gaat vooral om oudere personen (70-74 jaar) die zich ermee presenteren. Het zijn bijna allemaal (95%) adenocarcinomen, dus van exocriene afkomst en ze zijn voor het merendeel (75%) in de kop gelokaliseerd.

De stille icterus ontstaat omdat de ductus choledochus wordt dichtgedrukt. Een stille icterus is een icterus zonder koliekpijnen, zoals die wel ontstaan bij stenen. De tumor geeft pas symptomen als hij zo groot is geworden dat hij ingroeit in de omgeving of andere problemen veroorzaakt.

Vaak zijn er al lymfekliermetastasen aanwezig op het moment dat de diagnose wordt gesteld: bij een tumor die kleiner is dan 2 cm is in meer dan 80% van de gevallen al sprake van regionale kliermetastasen. Omdat pancreascarcinomen relatief snel metastaseren hun prognose niet goed.

De eerste klachten van een pancreascarcinoom zijn vaak aspecifiek: anorexie, vermagering, pijn in de regio epigastrica of rugpijn, misselijkheid en braken. Deze vage klachten maken dat een patiënt pas in een later stadium de arts consulteert (patient delay). Meer specifiek zijn de klachten van de pijnloze icterus die vaak gepaard gaat met jeuk van de huid of een recent ontstane diabetes mellitus. In een klein gedeelte van de gevallen (5%) presenteren mensen zich met een pancreatitis.

Bij lichamelijk onderzoek moet er gekeken worden naar een eventuele icterus of krabeffecten. Verder kan er sprake zijn van supraclaviculaire klierzwelling (teken van Virchow), kan er hydrops zijn van de galblaas (teken van Courvoisier) of kan er ascites optreden en kunnen bij rectaal toucher metastasen gevoeld worden in de ruimte van Douglas. De tumor zelf is zelden palpabel. Wanneer je metastasen vindt weet je van tevoren al dat er heel weinig te halen is uit de behandeling.

Bij het laboratoriumonderzoek kan men een anemie, een verhoogd glucose, een verhoogd amylase, een verhoogd bilirubine en/of alkalisch fosfatase vinden. Het bepalen van tumormarkers is niet betrouwbaar, hoewel bij een grote tumorload het Ca 19-9 verhoogd kan zijn.

Er zijn verschillende mogelijkheden voor beeldvormende diagnostiek. De echografie is niet erg betrouwbaar, omdat in 15-20% van de gevallen lucht en adipositas het beeld verstoren. Op een CT van het abdomen en/of thorax kun je metastasen en het proces in relatie tot de vaten zien. Er wordt ook vaak een ERCP (endoscopisch retrograde cholangiopancreaticografie) verricht. Dit is een techniek waarbij je endoscopisch via de mond de papil van Vater opzoekt en daar naar binnen gaat. Je spuit contrast in de ductus choledochus en vervolgt het proces via röntgen. Als zowel de ductus choledochus als de ductus pancreatius gedilateerd zijn wijst dit op een pancreastumor: het ‘double-duct-sign’. Je kan eventueel een biopt nemen van de gevonden tumor, al levert dit wel vaak fout-negatieven op omdat het lastig is om de juiste tumor aan te prikken (sampling error).

Endoscopisch kan ook een plastic stent ingebracht worden die het probleem tijdelijk oplost, totdat de uiteindelijke behandeling kan worden aangeboden, die primair chirurgisch is. Een chirurg kan kiezen uit een PPPD of een whipple. Een whipple is een radicale subtotale pancreatoduodenectomie (= resectie van galblaas, duodenum, ductus hepaticus, pancreaskop) waarbij ook de pylorus van de maag wordt meegenomen. De lymfeklieren hoeven niet meegenomen te worden, omdat dat de prognose niet verandert. Bij een PPPD blijft de pylorus gespaard. Een PPPD heeft over het algemeen de voorkeur omdat hij net zo radicaal is, maar wel minder bloedverlies veroorzaakt, in kortere tijd kan worden uitgevoerd en een net zo goede long time survival heeft als de whipple. Een whipple wordt alleen nog uitgevoerd als er vermoeden is op doorgroei in de pylorus.

Een PPPD/whipple is een riskante operatie, aangezien de pancreas dicht tegen belangrijke structuren aanligt zoals de vena porta en de artertia/vena mesenterica superior.

Na de resectie vindt er een reconstructie plaats waarbij de pancreas aan ofwel de maag ofwel het jejunum wordt geanostomeerd. Het maakt voor de postoperatieve morbiditeit en mortaliteit niet uit welke optie de chirurg toepast. Bij de operatie kunnen een aantal complicaties optreden waaronder pancreasfistels, vertraagde maagontlediging en bloedingen.

Pancreasfistels ontstaan wanneer de pancreas niet goed wordt aangesloten aan maag dan wel jejunum en verteringsenzymen lekt in de buikholte. Dit kan een peritonitis en schade aan omliggende organen veroorzaken.

Vertraagde maagontlediging is de meest voorkomende complicatie (19-57% van de gevallen) na een PPPD en voornamelijk na whipple. Het onderliggende mechanisme is niet bekend. Deze complicatie kan volgens het ISPGS gegradeerd worden:

<

p>Graad A =

Graad B = 7-14 dagen na de operatie kan nog geen vast voedsel gegeten worden en wordt het uitgebraakt.

Graad C = >14 dagen na de operatie kan nog geen vast voedsel gegeten worden en wordt het uitgebraakt.

Oudere patiënten worden in principe ook gewoon geopereerd, aangezien leeftijd geen onafhankelijke prognostische factor is voor de overleving op lange termijn en postoperatieve mortaliteit van de operatie niet afhankelijk is van de leeftijd. De mortaliteit is echter wel afhankelijk van de comorbiditeit, maar kan in ervaren centra gereduceerd worden tot 5%.

Ook patiënten met grote tumoren kunnen gewoon geopereerd worden, omdat de grootte van de tumor niet de mortaliteit van de operatie beïnvloedt. De postoperatieve mortaliteit is echter wel afhankelijk van perineurale groei, vaso-invasieve groei, differentiatiegraad en lymfekliermetastasen. Let wel: deze factoren zijn bij grote tumoren vaak ongunstiger.

<

p>De postoperatieve mortaliteit is wel afhankelijk van het tijdstip van opereren. Hoe eerder geopereerd wordt (

De enige contra-indicatie voor het uitvoeren van een PPPD is ingroei in de a. mesenterica superior. Resectie van de venen kan gereconstrueerd worden, maar resectie van de arteriën niet.

Het toevoegen van somatostatine aan de behandeling verlaagt de kans op kleine postoperatieve complicaties (kleine pancreasfistels), echter niet de kans op ernstige complicaties (klinisch relevante pancreasfistels). Om die reden staat de toevoeging van somatostatine aan de standaardbehandeling nog ter discussie.

De pancreastumor kan pathologisch gestadieerd worden volgens TNM:

• T1:

• T2: >2 cm, maar wel beperkt tot pancreas

• T3: ingroei in de omgeving

• T4: ingroei in truncus coeliacus of a. mesenteria superior

• N0: geen lymfekliermetastasen

• N1: lymfekliermetastasen

• M0: geen afstandsmetastasen

• M1: afstandsmetastasen

Overige carcinomen

• Papilcarcinomen zijn bekleed met duodenumepitheel en hebben een betere prognose dan pancreaskoptumoren omdat ze minder snel metastaseren.

• Intraductale papillaire mucineuze neoplasmata (IPMN) zijn macroscopische cysteuze neoplasmata (>0,5 cm) die meestal per toeval gevonden worden tijdens een MRI/CT. Een groot deel van de IPMN’s zijn premaligne, maar dat is van tevoren niet goed te voorspellen. Het is daarom een discussie of IPMN’s verwijderd dienen te worden, met kans op overbehandeling, risico’s voor de patiënt en hoge zorgkosten, of dat ze moeten blijven zitten, met kans op maligne ontaarding en kosten van follow-up.

• Een distaal galwegcarcinoom ontstaat in de ductus choledochus.

• Een galblaascarcinoom wordt meestal incidenteel gevonden bij een verdenking op galstenen. Dit carcinoom heeft een zeer slechte prognose.

• Een proximaal galwegcarcinoom ontstaat vaak bij IBD.

Om pathologisch onderscheid te maken tussen bovenstaande tumoren wordt pre-operatief vaak een biopt genomen van de papil van Vater tijdens een ERCP of een transduodenale naaldbiopsie verricht. Bij een double duct sign kan een brush gebruikt worden. Een andere mogelijkheid is om een preoperatieve vriescoupe te maken.

De patholoog kijkt vervolgens naar het type tumor, de lokalisatie, de differentiatiegraad, de radicaliteit, vaso-invasieve groei, extra-nodale groei (= lymfekliermetastasen), perineurale groei of precursorlaesies.

WG – Colorectaal carcinoom

Casus 4.1, man, 61 jaar, heupfractuur

Een 61-jarige patiënten wordt wegens een heupfractuur opgenomen op de afdeling orthopedie. Bij laboratoriumonderzoek blijkt het Hb 4,9 mmol/L te zijn. Een normaal Hb ligt tussen de 7,5-10 mmol/L. Deze mevrouw heeft dus een anemie. Er wordt verder onderzoek ingezet. Allereerst wordt het MCV bepaald. Dit geeft het gemiddelde volume van de erytrocyten in het bloed aan. Normale waarden van het MCV variëren van 80-100 fl. Bij mevrouw is het MCV 61 Fl. Dit is dus verlaagd. Een MCV hoger dan de normaalwaarden duidt op een anemie door B12-gebrek. Een MCV lager dan de normaalwaarden duidt op een anemie door ijzergebrek. Er is dus bij deze patiënt sprake van een microcytaire anemie als gevolg van ijzergebrek. De ontlasting wordt getest op occult bloedverlies, hetgeen negatief blijkt uit te vallen. De patiënte ontvangt 2 eenheden erythrocyten concentraat en wordt geopereerd aan haar heup.

Vervolgens wordt de patiënt verwezen naar de internist om de oorzaak van de anemie te onderzoeken. Haar medische voorgeschiedenis is blanco. Zij heeft geen klachten, met name geen bovenbuikbezwaren of veranderd ontlastingspatroon. Er is geen melaena of bloedbijmenging bij de ontlasting. Ook klaagt zij niet over vaginaal bloedverlies. In de rechter onderbuik wordt een dubieuze zwelling gepalpeerd. Het rectaal toucher is niet afwijkend.

Er wordt gastroscopie verricht die, behalve een hiatus hernia oesofagi en een milde antrumgastritis, geen afwijkingen aan het licht brengt. Bij coloscopie komt de endoscopist een gesteelde poliep van 1 cm in het sigmoïd tegen. In het coecum treft hij een makkelijk bloedende poliepeuze tumor aan. Er worden biopten genomen en op de terugweg wordt de poliep verwijderd en opgevangen.

Histologisch onderzoek van de biopten uit het coecum leveren een adenocarcinoom op. De poliep is een tubulovilleus adenoom met een laaggradige dysplasie. Een CT-scan van het abdomen en een X-thorax laten geen afwijkingen zien. De patiënte wordt voorgesteld aan de chirurg, die een hemicolectomie rechts uitvoert. Het histologisch onderzoek op het operatie preparaat toont een maligne, exofytisch groeiende tumormassa van 5,5 bij 4,5 cm met doorgroei tot in de subserosa. Alle 28 onderzochte lymfeklieren zijn tumor-negatief. De tumor wordt geclassificeerd als een pT3N0M0.

Het postoperatief beloop is ongestoord. De patiënte wil nader geïnformeerd worden over haar prognose en de verdere behandeling. De voor- en nadelen van adjuvante chemotherapie worden met haar besproken, maar hiervan wordt afgezien. Bij coloscopie een jaar na de operatie wordt een gave anastomose alsmede opnieuw een poliep in het sigmoïd gezien. Ook deze poliep wordt endoscopisch verwijderd. Histologisch lijkt het opnieuw te gaan om een laaggradige dysplasie. Het Hb blijft normaal. Het CEA was postoperatief genormaliseerd 1,5 ng/ml (normaal tot 3 ng/ml).

Zij blijft onder controle en 4 jaar na de operatie gaat het CEA langzaam stijgen tot 60 ng/ml. De overige laboratoriumtesten laten een verhoogd alkalisch fosfatase van 202 E/ml (normaal 30-115) en een verhoogd ASAT van 240 E/ml (normaal 10-41) zien. Een echografie toont nu meerdere voor metastasen verdachte laesies in de lever.

WG – Oesophaguscarcinoom en maagcarcinoom

Casus 4.3., man, 51 jaar, oesophagoscopie

Man, 51 jaar, presenteerde zich 10 jaar geleden met sinds enkele maanden dagelijks oprispingen, zuurbranden en pijn achter het borstbeen, met name na ruime maaltijden.

Bij deze man werd toen een oesophagoscopie verricht. De overgang tussen het slijmvlies van oesophagus en maag bleek zich 3 cm boven de doorgang door het diafragma te bevinden (dit is een hiatus hernia) Hierboven bleek het normale wit-glanzende plaveiselepitheel van de distale oesophagus ter plaatse van de onderste 4 cm over de gehele circumferentie vervangen te zijn door roze epitheel. Proximaal van dit ‘maag-achtige epitheel bleken zich bovendien drie niet-confluerende tongetjes erosief ontstoken slijmvlies van ongeveer 5-15mm lengte te bevinden. Biopten uit het maagachtige epitheel toonden cilindrische epitheel met gobletcellen (intestinale metaplasie). Het werd de patiënt geadviseerd om af te vallen. Bovendien werden maagzuursecretie-remmende medicijnen voorgeschreven. Voorts werd voor deze patiënt een surveillance programma met regelmatige endoscopische controles afgesproken.

Drie jaar later toonde een endoscopisch onderzoek wat irregulair slijmvlies in de distale oesophagus. Biopten toonden behalve de bekende metaplastische veranderingen ook laaggradige dysplasie. Wegens verhuizing verdween de patiënt daarna uit het controlesysteem.

Enkele jaren later presenteert hij zich in een ander ziekenhuis met dysfagieklachten. Hij is reeds 6 kg afgevallen, maar klinisch nog steeds in een goede algehele conditie. De oesophagoscopie toont nu een ulcererend proces over een gebied van 3 cm in de distale oesophagus. Biopten van deze tumor leveren een adenocarcinoom op. Bij stadiëring werd geen doorgroei in omliggende organen, geen verdachte lymfeklieren en geen levermetastasen waargenomen.

De patiënt wordt overgeplaatst naar de chirurgische afdeling waar een oesophagusresectie en een buismaagreconstructie wordt verricht. Het postoperatieve beloop is voorspoedig. De patiënt wordt voorgelicht over zijn prognose aan de hand van de PA-uitslag.

Na 1 jaar klaagt hij opnieuw over passageklachten. Endoscopisch onderzoek toont een recidief adenocarcinoom ter hoogte van de anastomose. Op een CT-scan wordt doorgroei van het proces in de trachea gezien en er is een voor metastase verdachte afwijking in de lever.

De patiënt wordt geïnformeerd over de behandelingsmogelijkheden en ziet uiteindelijk af van therapie, maar wil nog wel kunnen eten. Een zelf ontplooiende oesophagus- of endoprothesestent wordt endoscopisch geplaatst waarmee de passage voor vloeibare en gepureerde voeding weer wordt hersteld.

Practicum – Tumoren van de tractus digestivus (TD)

Het maag-darmkanaal is globaal als volgt opgebouwd: De submucosa bevat bloedvaten, steunweefsel en lymfefollikels. Het wordt omgeven door een dun laagje spierweefsel, de muscularis mucosae. Dit zorgt voor het inkrimpen van de submucosa. Verder naar binnen ligt de lamina/tunica propriae, dit is het steunweefsel van het epitheel. Een T₂-tumor loopt tot in de muscularis propriae, een T₄-tumor is door de subserosa heen.

Barrettoesophagus

De oesophagus bestaat normaliter uit plaveiselepitheel. Wanneer een persoon veel refluxklachten kan dit slijmvlies veranderen in Barretslijmvlies. Barrettslijmvlies is slijmvlies dat in de oesophagus ligt, maar erg lijkt op het slijmvlies van de dunne darm. Er is dus sprake van intestinale metaplasie. Het wordt gekenmerkt door de slijmbekercellen in het epitheel. Wanneer Barretepitheel in de slokdarm aanwezig is, is er een verhoogde kans op het ontwikkelen van slokdarmcarcinoom. Het Barretepitheel zal eerst dysplastisch worden. Dysplasie wordt gekenmerkt door verlies van architectuur en celatypie. Je ziet dan dat de kernen hun polariteit verliezen, er is ontstekingsinfiltraat te zien, de kernen zijn groter, er is sprake van hyperchromasie van de kernen en er is een rommelige groeiwijze.

Adenocarcinoom van de slokdarm

Adenocarcinomen van de slokdarm ontwikkelt zich vaak uit een Barrettoesophagus. De invasieve tumorgroei gaat in deze coupe tot in het peri-oesofageale vetweefsel, deze tumor is dan dus te classificeren tot T₃. In box 2 wordt normaal slijmvlies van de oesophagus gezien, dus plaveiselepitheel, er is dan dus geen sprake van dysplasie. In box 3 is Barrett-slijmvlies te zien, ook hier wordt geen dysplasie gezien. Zoals eerder gezegd, hoeft niet ieder Barrettslijmvlies dysplasie te vertonen.

Plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm

Lymfeklieren in de slokdarm liggen in het peri-oesophageale vetweefsel buiten de spierlagen. In box 2 ligt het plaveiselcelcarcinoom. De tumor groeit door tot in de submucosa en wordt dus geclassificeerd tot een T₁-tumor. De spierlagen zijn immers nog intact, de tumor duwt er wel tegenaan. Het onderscheid met een adenocarcinoom kan worden gemaakt op het gebrek aan tumorbuisjes, maar wel aanwezigheid van verhoorning. De verhoorning is te zien in de vorm van hoornparels, dit zijn felrode gebiedjes in de tumor.

Ontstekingspoliep

De ontstekingspoliep bestaat altijd uit ontstekingsweefsel en uit onregelmatig gevormd, regenererend slijmvlies uit de dikke darm. Het ontstekingsweefsel wordt gezien als granulatieweefsel met ulceratie. De centrale crypten van de darm zijn gedeeltelijk cysteus verwijd en met slijm gevuld. De slijmbekercellen tonen geen cyto-nucleaire atypie of dysplasie, maar hebben juist heel veel slijm in het cytoplasma liggen. De belangrijkste kenmerken van een ontstekingspoliep zijn:

• Granulatieweefsel met een ontstekingsinfiltraat van gemengde celtypes en ulceratie.

• Regeneratie en hyperplasie van het epitheel van de crypten, maar geen atypie of dysplasie. Het epitheel van de crypten gaat prolifereren en regenereren. Er ontstaat ook hyperplasie om te repareren.

Tubulovilleus adenoom

De tubulaire component van een tubulovilleus adenoom wordt gevormd uit dicht tegen elkaar aangelegen, onregelmatig gevormde (dysplastische) crypten uit de dikke darm. De slijmbekercellen vertonen cyto-nucleaire atypie wat vooral aan de periferie van het adenoom goed te zien is. Onder cyto-nucleaire atypie verstaan we veel te grote, langgerekte, hyperchrome en op elkaar gestapelde, donkere kernen met veel te veel chromatine, een toename aan het aantal mitosen en een verstoorde kern/cytoplasmaratio.

Bij dit adenoom is de slijmproductie vrijwel afwezig, wat ook een kernmerk van de-differentiatie is. De villeuze component is te zien aan de periferie van de poliep en bestaat uit vingervormige uitstulpingen. De dysplasie is laaggradig omdat de kernen nog allemaal basaal gelegen zijn, ook al vertonen ze cyto-nucleaire atypie.

Colorectaal carcinoom

Het gaat om een adenocarcinoom aangezien de tumor buizen vormt. Er is ook ontstekingsinfiltraat te zien. In de subserosa is een lymfeklier te zien waar tumor in gezien kan worden, dit is een lokoregionale lymfekliermetastase. De tumor groeit door tot in de subserosa en kan dus geclassificeerd worden tot T₃. Aangezien er al tumor in de lymfeklieren zit, is er sprake van N₁. De tumor heeft alle wandlagen van het colon verwoest. Er lijkt ook vaso-invasieve groei te zijn, het zou dus goed kunnen dat er metastasen op afstand zijn.

Vervolg: levermetastasen van het colorectaal carcinoom

De levermetastase lijkt op het oorspronkelijke colorectale carcinoom aangezien het nog steeds buisjes vormt, maar het is wel iets meer gededifferentieerd. De TNM-classificatie van deze patiënt is nu T₃N₁M­₁ aangezien er metastasen op afstand zijn gevonden.

Carcinoom van het pancreas

Een carcinoom van de papil van Vater heeft de beste prognose omdat er al een afsluitingsicterus ontstaat als de tumor nog heel klein is. Het wordt dan vroeg gediagnosticeerd. In dit geval gaat het om een hele grote tumor van de kop van de pancreas. De confluens is de samenkomst van de ductus choledochus en de ductus pancreaticus. De tumor groeit door het pancreasweefsel heen en bereikt bijna het snijvlak. De tumor maakt buisjes, het gaat dus om een adenocarcinoom uitgaande van de ductus pancreaticus.

WEEK 5

HC – Tumoren van het centraal zenuwstelsel: symptomatologie en diagnostiek

Neuro-oncologie kan worden onderverdeeld in primaire tumoren van de hersenen en secundaire neurologische complicaties van kanker. Onder de primaire tumoren vallen intracraniële tumoren, tumoren van ruggenmerg en tumoren van de perifere zenuwen. Onder de neurologische complicaties van kanker vallen metastasen, paraneoplastische syndromen en complicaties van de behandeling. Metastasen kunnen zich nestelen in de hersenen, epiduraal (in het merg) of leptomeningeaal (in de meningen). In dit college gaat het vooral over intracraniële tumoren en metastasen.

Primaire hersentumoren

We gaan nu verder in op de intracraniële primaire tumoren. Hierin kan men twee hoofdgroepen onderscheiden: de ‘goedaardige’ tumoren (meningeomen) en kwaadaardige tumoren (gliomen).

Gliomen ontstaat uit de gliacellen, ofwel steuncellen, van het centrale zenuwstelsel. Gliomen worden onderverdeeld in astrocytomen, oligodendrogliomen, ependymomen en gemengde gliomen. De astrocytomen gaan uit van de astrogliacellen en komen veruit het meeste voor (80%). De oligodendrogliomen gaan uit van de oligodendrogliacellen en de ependymomen van de ventrikelependymcellen. Dit zijn cellen die de binnenkant van de ventrikels bedekken. Gemengde gliomen bevatten meestal zowel astrocytaire als oligodendrocytaire aspecten. Per jaar worden er ongeveer 1500 nieuwe patiënten gediagnosticeerd met een glioom, wat neerkomt op een incidentie van 9/100.000.

Gliomen worden kwaadaardig genoemd omdat ze diffuus infiltrerend groeien en niet mooi afgegrensd zijn door een kapsel. Ze metastaseren wel intracranieel, maar kunnen zich eigenlijk niet nestelen buiten de hersenen. Metastasering maakt dus voor neurotumoren niet uit voor het onderscheid tussen goed- en kwaadaardig.

Gliomen worden hierom ook niet volgens de TNM-criteria geclassificeerd. De classificatie berust op enkele criteria vastgesteld door de WHO, die gliomen onderverdelen in laaggradige (graad I + II) en hooggradige (graad III + IV) tumoren. Deze verdeling is voornamelijk gebaseerd op verschil in groeisnelheid.

Laaggradig glioom

Laaggradige gliomen zijn diffuus infiltrerende, langzaam groeiende tumoren. Ze komen voornamelijk voor tussen de 20 en 40 jaar en de eerste presentatie is meestal een epileptische aanval. Vaak blijven ze zelfs heel lang asymptomatisch. Focale uitvalsverschijnselen passen niet bij het beeld van een laaggradig glioom. Omdat de tumor zo traag groeit en omdat neuronen geen pijn kunnen waarnemen, geeft de hersentumor pas heel laat klachten.

Bij verdenking op een laaggradig glioom is een MRI-scan geïndiceerd. Een CT-scan is voor laaggradige gliomen niet geïndiceerd omdat het niet sensitief genoeg is. Je herkent de tumor op het MRI-beeld als een onscherp begrensde laesie die niet aankleurt na contrast met gadolineum. Beeldvormend onderzoek is echter niet genoeg om de diagnose te stellen: een histologisch beeld is altijd doorslaggevend.

Hooggradig glioom

Hooggradige gliomen zijn diffuus infiltrerende, snel groeiende tumoren. Ze vormen zich meestal tussen de 30 en 60 jaar en presenteren zich aanvankelijk met een epileptische aanval, subacute focale uitval of verschijnselen ten gevolge van verhoogde intracraniële druk (zoals hoofdpijn, braken, visusdaling of bewustzijnsdalingen).

Bij verdenking op een hooggradig glioom heeft een MRI de voorkeur, maar kan ook CT gebruikt worden, omdat de tumor wel aankleurt na contrast met gadolineum. Op het MRI/CT-beeld ziet men een aangekleurde, grillig begrensde laesie, eventueel met cyste- of holtevorming en oedeem.

Meningeoom

Een meningeoom is een ‘goedaardige’, zeer traag groeiende tumor die uitgaat van de meningen. Omdat ze zo langzaam groeien, geven ze zelden klachten. Vaak zijn meningiomen dan ook toevalsbevindingen. De incidentie is 6 op de 100.000.

Een meningeoom is zowel te zien op een MRI als op een CT. Het is te herkennen als een goed afgegrensde, homogeen wit aangekleurde laesie die vastzit aan de hersenvliezen.

Secundaire complicaties

Metastase

Hersenmetastasen zijn soms de eerste presentatie van een primaire systemische tumor. Systemische tumoren die vaak uitzaaien naar de hersenen zijn long- (voornamelijk kleincellig), mamma-, melanoom-, nier- en gastro-intestinale tumoren. Tumoren van de prostaat, andere huidtumoren of oesophaguscarcinomen zaaien eigenlijk nooit uit naar de hersenen.

De incidentie van hersenmetastasen is meer dan 11 per 100.000. Eén op de vijf kankerpatiënten krijgt een hersenmetastase. Patiënten presenteren zich met focale uitvalsverschijnselen, verschijnselen ten gevolge van drukverhoging en epilepsie.

De diagnose kan worden gesteld met MRI of CT. MRI is sensitiever omdat hiermee ook kleine laesies opgespoord kunnen worden. Hersenmetastasen zijn in meer dan de helft van de gevallen multifocaal aanwezig in de hersenen. Ze tonen op de MRI een ringvorming aangekleurde laesie, vaak met oedeem en in 15% van de gevallen in combinatie met een bloeding.

HC – Tumoren van het centrale zenuwstelsel en de hersenvliezen: pathologie

Het zenuwstelsel ontwikkelt zich uit het neuro-ectoderm. Uit het neuro-ectoderm ontwikkelen via de neurale buis zich onder andere de neuronen (grijze stof) en de meeste gliacellen (steuncellen in witte en grijze stof) van het centrale zenuwstelsel. Onder de gliacellen vallen:

1. Astroglia: steuncellen die de bloedvaten in de hersenen omgeven en zo de bloed-hersenbarrière vormen. Ze zorgen tevens voor de homeostase van neuronen, geven het hersenweefsel steun en verzorgen littekenvorming. Bevinden zich zowel in witte als in grijze stof.

2. Oligodendroglia: produceren myeline en isoleren zo de uitlopers van neuronen. Bevinden zich zowel in witte als in grijze stof.

3. Ependymcellen: bekleden de ventrikels van de hersenen. Ze bevatten trilharen. Ze zijn van gewoon epitheel te onderscheiden door de afwezigheid van een basale lamina.

4. Microglia: macrofagen, afkomstig uit het beenmerg en dus niet uit het neuro-ectoderm.

Tot slot bevat het centrale zenuwstelsel ook nog meningeale cellen. Deze bevinden zich aan de buitenkant van de hersenen en vormen de hersenvliezen.

Neuronen zijn vaak heel grote, wat driehoekige cellen met grote bleke kernen en een grote nucleolus. Het meest typisch is de blauwige korreling in het cytoplasma, door ribosomen en het endoplasmatisch reticulum vanwege de hoge eiwitproductie. In de hersenen komen in de grijze stof neuronen voor, maar ook steuncellen. In de witte stof alleen maar steuncellen voor, geen neuronen.

Astrocyten zijn grotere cellen zonder duidelijk cytoplasma maar met een heleboel uitlopers. Ze zijn specifiek aan te kleuren met een GFAP-kleuring (glial fibrillary acidic protein; antilichaampjes tegen astrocyten).

Oligodendrocyten zijn kleinere cellen met donkere kernen. Men kan ze niet specifiek aankleuren, maar met een myelinekleuring kun je ze aantonen in rijtjes naast de myelineschedes. Ependymcellen zijn trilhaar-bevattende cellen die keurig op een rijtje liggen en de ventrikels bekleden. Ze bevatten geen basale lamina. Microglia zijn alleen bij schade in het hersenweefsel terug te vinden.

De incidentie van intracraniële tumoren is ongeveer 10-17 per 100.000, wat neerkomt op 3000 nieuwe patiënten per jaar. De ruggenmergtumoren komen veel minder vaak voor met een incidentie van 1-2 per 100.000, wat neerkomt op ongeveer 300 nieuwe patiënten per jaar. Ongeveer 50% van de tumoren van het centraal zenuwstelsel zijn primaire tumoren en ongeveer 50% zijn metastasen uit systemische tumoren. Ongeveer 2-4% van alle tumoren bij volwassenen zijn intracraniële tumoren. Deze zijn in 70% van de gevallen supratentorieel (in de grote hersenen) gelokaliseerd. Ongeveer 20% van alle tumoren bij kinderen zijn hersentumoren. 70% van die tumoren is infratentorieel (in de kleine hersenen) gelokaliseerd.

Bij tumoren van het centrale zenuwstelsel is het onderscheid tussen maligne en benigne minder duidelijk. Ook benigne verdrukking de omgeving en groeien er tussendoor. Hierdoor zijn er maar beperkte mogelijkheden voor chirurgische resectie. Dit omdat als er hersenweefsel weg wordt gehaald, er ook functie wordt weggehaald. De prognose wordt sterk bepaald door de plaats van de tumor. Primaire hersentumoren metastaseren zelden buiten het CZS.

De gradering van hersentumoren gebeurt niet volgens de TNM-criteria, maar volgens criteria van de WHO. De gradering vindt puur en alleen plaats op basis van histologische kenmerken. Stadiëring vindt bij hersentumoren niet plaats.

Volgens de indeling van de WHO vallen hersentumoren op te delen in twee groepen: laaggradig (graad I + graad II) en hooggradig (graad III + graad IV). Deze indeling voorspelt het biologische gedrag van de tumor en geeft daarmee richting aan de therapie.

Er zijn enkele tumoren binnen het centrale zenuwstelsel te onderscheiden. Lymfomen en metastasen zijn tumoren die niet primair in de hersenen zijn ontstaan. Onder primaire hersentumoren vallen de meningeomen (benigne), gliomen, neuronale tumoren en embryonale tumoren.

Ongedifferentieerde/embryonale tumoren

Ontstaan uit cellen van het primitieve ectoderm. Er vallen drie verschillende typen te onderscheiden:

• Medulloblastoom. Het medulloblastoom is een zeer maligne (WHO IV) tumor uit het cerebellum die voornamelijk bij kinderen voorkomt. Hij bestaat uit primitieve, veelal ongedifferentieerde cellen die neuronale en/of gliale differentiatiekenmerken kunnen vertonen.

• Primitieve neuro-ectodermale tumor. Bevindt zich in de grote hersenen en valt onder te verdelen in:

  • Centraal neuroblastoom

  • Ependymoblastoom

  • Medulloepithelioom

  • Pinealoblastoom

• Atypische teratoide/rhabdoide tumor. Zeer maligne, agressieve tumor.

Neuronale tumoren

Neuronale tumoren komen met name voor bij kinderen, in de temporaalkwab. Ze zijn over het algemeen laaggradig en presenteren zich via een epileptische aanval. Microscopisch kan men neuronen aankleuren met synaptofysine. Neuronale tumoren zijn onder te verdelen in:

• Gangliocytoom. Er zijn meer neuronen dan normaal. Er is sprake van kernpolymorfie: sommige kernen zijn zeer groot, sommige neuronen bevatten twee kernen.

• Ganglioglioom.

• Dysembryoplastische neuro-epitheliale tumor.

• Centraal neurocytoom.

Meningeomen

Meningeomen zijn extra-axiaal gelokaliseerd. Dat wil zeggen dat ze zich wel binnen de schedel bevinden, maar niet ín de hersenen. Ze zitten vast aan de meningen en kunnen in sommige gevallen door de schedel of hersenen heen groeien. Ze komen vaker voor bij volwassenen en zijn meestal ‘goedaardig’. Er zijn dertien verschillende meningeomen te onderscheiden:

• Meest voorkomend: syncytiaal/meningotheliomateus, fibreus, overgangstype.

• Goedaardig: secretoir, psammomateus, microcysteus, angiomateus, lymfocytenrijk, metaplastisch.

• Kwaadaardig (d.w.z. hogere recidiefkans na resectie, hogere kans op ingroei): heldercellig (graad II) en chordoid (graad II).

• Zeer kwaadaardig (d.w.z. eventueel kans op metastasering): rhabdoid (graad III) en papillair (graad III).

De meeste meningeomen zijn goedaardig (WHO I), echter sommige zijn atypisch (WHO II) of anaplastisch (graad III). Meningeomen zijn een bekende complicatie bij neurofibromatose 2 en vaak ligt er een deletie van het 22q-gen aan ten grondslag. Microscopisch liggen de cellen in een lobjesstructuur en soms rond elkaar opgekruld als draaikolkjes. De afzonderlijke cellen zijn vaak niet goed afgrensbaar. Psammomalichaampjes zijn zeer kenmerkend voor meningeomen.

Lymfomen

97% van alle lymfomen ontstaat in lymfeknopen, dus buiten de hersenen. Echter, 2% van alle lymfomen heeft een extra-nodale oorsprong en 1% van alle lymfomen ontstaat intracranieel. Ze komen vooral bij immuungecompromitteerde en/of oudere patiënten voor. De meeste lymfomen zijn hooggradig en gaan uit van de B-cellen. Microscopisch worden heel veel cellen gezien, die weinig gedifferentieerd zijn. De coupe kan gekleurd worden met de B-lymfocytenmarker CD20.

Hersenmetastasen

Metastasen vormen ongeveer 50% van alle intracraniële tumoren. Ze zijn vooral afkomstig van primaire tumoren in de longen, mammae, melanocyten, nier of gastro-intestinale lokalisatie. Het zijn meestal multipel voorkomende, scherp omschreven laesies, omgeven door oedeem. In sommige gevallen veroorzaken ze meningeale carcinomatose.

Gliomen

Tumoren uitgaande van de gliacellen, onder te verdelen in astrocytomen, oligodendrocytomen, ependymomen en gemengde gliomen.

Astrocytomen

Astrocytomen vormen 80% van alle primaire hersentumoren. Ze zijn vooral te vinden in de cerebrale hemisferen en komen op tamelijk jonge leeftijd voor. Deze tumor is zelden benigne en vrijwel altijd maligne.

• Pylocytair astrocytoom: WHO I (‘benigne’), zeer zeldzaam, gelokaliseerd, scherp omschreven, vaak cysteus. Vooral in cerebellum, m.n. bij kinderen en jong volwassenen. Microscopisch beeld: Rosenthalvezels (sigaarvormige vezels door eiwitophoping in de uitlopers van de astrocyt), microcysten, bipolaire cellen, bifasisch patroon. Kenmerkend zijn langgerekte tumorcellen met een harig aspect, ook wel pilloïden genoemd.

• Diffuus astrocytoom: WHO II, toegenomen celrijkdom met wisselende polymorfie.

• Anaplastisch astrocytoom: WHO III, bevat één hooggradig kenmerk.

• Gliobastoom: WHO IV, bevat twee of meer hooggradige kenmerken.

De hooggradige kenmerken zijn: mitosen, tumornecrose en vaatproliferatie. Met vaatproliferatie wordt clustervorming van endotheelcellen in bloedvaten bedoeld. Necrose geeft onder de microscoop een gelig beeld, soms omgeven door een bruine rand van oud bloed.

Er is sprake van een intrinsieke tendens tot progressie, wat inhoudt dat uiteindelijk alle astrocytomen hooggradig worden.

NB. Tumoren die frontaal zitten geven vaak pas laat klinische problemen, terwijl tumoren in de hersenstam heel snel klinische problemen geven. Tumoren in de temporaalkwab rechts kunnen geursensaties geven. Tumoren in de linker temporaalkwab kunnen taalproblemen geven. Pariëtale tumoren die interfereren met de motorische/sensorische schors zijn sneller symptomatisch.

Bij laaggradige astrocytomen is er vaak sprake van een inactivatie van p53, mutatie in IDH-1 of een overexpressie van de PDGF-receptor. Bij hooggradige astrocytomen kan er sprake zijn van een verstoring van het RB-gen, van het p16/CDKN2A-gen, van een deletie van 19q, een mutatie in p53 (dit wijst op een secundair gliobastoom) of een amplificatie EGFR (primaire glioblastomen).

Oligodendrogliomen

Ongeveer 5-10% van alle gliomen zijn oligodendrogliomen. Ze ontstaan vaak tussen het 40^e en 60^e levensjaar. Ze komen vaak voor in de cerebrale hemisferen, met name frontaal. Ze zijn vaak goed omschreven, gelatineus, cysteus met bloedingen en/of verkalkingen. Ze worden onderverdeeld in laaggradig (WHO II) of hooggradig (WHO III = anaplastisch oligodendroglioom).

Onder de microscoop is te zien dat het gaat om een celrijke tumor, waarin de cellen nestjes vormen. De kernen zijn rond tot ovaal, compact en kenmerkend omgeven door een bleek gebied (= halo).

In 80% van de gevallen ligt een co-deletie van 1p en 19q ten grondslag aan het oligodendroglioom. Zeer vaak is er ook een mutatie in IDH-1 (isocitraatdehydrogenase). Er is zelden een mutatie in p53.

Ependymomen

Deze komen alleen voor langs het ventrikelsysteem: bij jongeren vooral in het 4^e ventrikel en bij volwassenen vooral in het ruggenmerg. Ook hier bestaat er een graad II en een graad III (= anaplastisch ependymoom). Typisch voor deze cellen en tumoren zijn de trilharen. De cellen hebben de neiging om aaneengesloten te gaan liggen. Ze vormen ependymale rosetten bij goede differentiatie. De tumorcellen rond de bloedvaten geven dunne uitlopers. Rondom de bloedvaten kunnen lege ruimten ontstaan, zogenaamde pseudorosetten.

Menggliomen

Dit betreft bijna altijd een combinatie van een astrocytoom en een oligodendroglioom. Iedere component moet minstens 30% van de tumor uitmaken. Er zijn ook hier weer laaggradige en hooggradige varianten. Een laaggradige variant (graad II) wordt een oligoastrocytoom genoemd en een hooggradige variant (graad III) een anaplastisch oligoastrocytoom. Wanneer er necrose aanwezig is, is er sprake van een WHO graad IV.

Genetica

Een pilocytair astrocytoom ontstaat meestal uit een BRAF-mutatie. Dit is de enige primaire hersentumor die hieruit ontstaat. De meeste tumoren ontstaan door een eerste mutatie in het IDH-gen. Ze zijn aanvankelijk laaggradig. Door een tweede mutatie in het p53-gen ontstaan astrocytomen. Door een tweede mutatie in het 1p- en 19q-gen ontstaan oligodendrogliomen. Primaire glioblastomen ontstaan weer uit een andere mutatie. Deze zijn al vanaf het begin hooggradig.

Als IDH muteert zet het componenten uit de Kreb’s cyclus om in andere substraten. Hierdoor ontstaat vaatproliferatie en worden epigenetische veranderingen teweeg gebracht die weer tot andere mutaties kunnen leiden.

Een 1p-/19q-mutatie is een sterke en onafhankelijke gunstige prognostische factor. Het voorspelt de gevoeligheid voor het alkylerende chemotherapeuticum temozolomide met als gevolg een verbeterde overleving.

Als de promotor MGMT wordt gehypermethyleerd, betekent dit dat het inactief wordt. MGMT is normaal gesproken een reparatiesysteem dat de schade die door temozolomide wordt aangedaan, repareert. Wanneer hypermethylatie van MGMT heeft plaatsgevonden, zoals in 50% van de gliomen, voorspelt dit een goede respons op temozolomide en kan monotherapie met dit chemotherapeuticum worden toegepast.

HC – Tumoren van het centraal zenuwstelsel: Behandeling en prognose

Laaggradige gliomen

Laaggradige gliomen zijn gliomen met een WHO-classificatie I of II. Een glioom met een WHO-classificatie I is een pilocytair astrocytoom. Een glioom met een WHO classificatie van II kan een astrocytoom, oligodendroglioom of een mengglioom zijn. De mediane overleving ligt tussen de 5 en 15 jaar. Dat wil zeggen dat tussen de 5 en 15 jaar de helft van de mensen overleden is. De behandeling van laaggradige gliomen is afhankelijk van de leeftijd, van de eventuele neurologische uitval en van tumorfactoren (grootte, lokalisatie, etc). Curatie is in principe niet mogelijk.

1. Bij patiënten jonger dan 40 jaar, die enkel en alleen last hebben van epilepsie, voer je een afwachtend beleid. Deze patiënten kunnen hun ADL nog verrichten en hebben, naast de epilepsie, geen verdere klachten van de tumor. Een operatie van de tumor brengt altijd complicaties met zich mee en uiteindelijk is er 100% kans op een recidief, aangezien je in de hersenen de resectievlakken niet vrij kunt houden, omdat je dan teveel hersenfunctie meeneemt. Je vervolgt de patiënt in de tijd en scant hem tweemaal per jaar.

2. Bij patiënten ouder dan 40 jaar en/of patiënten die focale uitval hebben en/of patiënten die een tumor hebben die toch aankleurt (hooggradig), is chirurgie en radiotherapie geïndiceerd. Men probeert 80-90% van de gehele tumor te verwijderen. Pas dan kan men spreken van oncologische winst. In sommige gevallen wordt de chirurgie verricht op een wakkere patiënt. Dit gebeurt als er resectie plaatsvindt links temporaal (in het gebied van de taal) of bij de motorische/sensorische cortex. Zo kan de chirurg ter plekke zien of hij bepaalde hersendelen kan reseceren of dat hij ze ongemoeid moet laten omdat ze anders teveel uitval veroorzaken.

Hooggradige gliomen

Er zijn twee soorten hooggradige gliomen: een soort die ontstaat vanuit laaggradige gliomen en een soort die zich direct presenteert als hooggradig. Onder de hooggradige gliomen vallen de gliomen met een WHO III- en WHO IV-classificatie.

WHO graad III wil zeggen dat er sprake is van een anaplastische tumor. Dit kan een anaplastisch astrocytoom, oligodendroglioom of mengglioom zijn. Een patiënt met een anaplastisch astrocytoom heeft een mediane overleving van 2 tot 6 jaar. Een patiënt met een anaplastisch oligodendroglioom heeft een mediane overleving van 7 tot 15 jaar, aangezien een 1p-/19q-co-deletie gunstiger is voor de prognose, omdat de chemo dan beter aanslaat.

WHO graad IV wil zeggen dat er sprake is van een glioblastoma multiforme. Een patiënt met een glioblastoma multiforme heeft een mediane overleving van 12 tot 14 maanden. Hersentumoren worden vaak pas als WHO IV ontdekt, omdat ze pas laat symptomatisch worden.

De behandeling van hooggradige gliomen is zo agressief mogelijk, indien de klinische conditie van de patiënt goed is. De behandeling bestaat uit chirurgie, waarbij een zo groot mogelijke resectie (debulking) wordt uitgevoerd. Daarnaast kunnen radiotherapie en chemotherapie worden toegepast. Het chemotherapeuticum dat voor hersentumoren wordt gebruikt, heet temozolomide en is speciaal ontworpen om de bloedhersenbarrière te penetreren. Bij een hypermethylering van de promotor van MGMT is monotherapie met chemotherapeutica afdoende, omdat de tumor dan zeer sensitief is voor chemo.

Bij een WHO IV wordt echter altijd een combinatie van chemo- en radiotherapie toegepast.

Primaire lymfomen

De mediane overleving van het CZS-lymfoom is zeer variabel, uitgedrukt in maanden tot jaren. Curatie is mogelijk. De behandeling bestaat uit chemotherapie met methotrexaat IV en eventueel radiotherapie. Chirurgische resectie van tumor verbetert de overleving van de patiënt niet en wordt daarom niet uitgevoerd. Wel wordt er een biopt genomen.

Meningeomen

De ‘gewone’ meningeomen hebben een vijf-jaarsoverleving van 98%. De behandeling is op grond van symptomen. Is de patiënt asymptomatisch, dan is het beleid afwachtend en wordt er jaarlijks een scan gemaakt om de groei van het meningeoom te monitoren. Wanneer de patiënt symptomatisch is vindt er resectie van de tumor plaats. Er volgt geen chemotherapie en ook geen radiotherapie, omdat de tumor zeer slechts langzaam terug groeit. Er zijn ook meningeomen die kwaadaardiger zijn. Deze groeien sneller en dienen dus direct gereseceerd te worden.

Hersenmetastasen

De overleving/prognose is afhankelijk van de primaire tumor en de gevoeligheid van die tumor op de behandeling. Zonder behandeling is de overleving vaak minder dan 3 maanden. Een eventuele behandeling is afhankelijk van metastasen elders in het lichaam, het aantal en de lokalisatie van de hersenmetastasen en de primaire tumor zelf.

Mits er slechts één hersenmetastase wordt gevonden en/of er dood door inklemming dreigt en/of invaliderende focale uitval optreedt, is chirurgische resectie van de hersenmetastase geïndiceerd. De levensverwachting van de patiënt moet dan wel langer zijn dan drie maanden. Wanneer chirurgie niet kan worden toegepast, kan gebruik worden gemaakt van radiotherapie. Bij één tot drie metastasen kan stereotactische radiotherapie een uitkomst bieden. Als er meer dan drie hersenmetastasen zijn, dient de gehele schedel bestraald te worden. Wanneer de metastasen afkomstig zijn van chemosensitieve primaire tumoren (kleincellig longcarcinoom of kiemceltumoren bijvoorbeeld) kan ook een behandeling worden gestart met chemotherapie.

Kamofsky

Bij alle kankerpatiënten is hun performance status zeer belangrijk voor de prognose. Deze status wordt gemeten aan de hand van de Kamofsky-score. Hiermee wordt aangeduid hoe zelfstandig de patiënt nog is. Een Kamofsky-score van 100 wil zeggen dat de patiënt alles nog zelfstandig uit kan voeren. Bij een Kamofsky-score van 0 is de patiënt dood.

Als een patiënt een Kamofsky-score heeft van meer dan 70%, kan hij zijn ADL nog zelfstandig uitvoeren. Het is dan nog mogelijk om de patiënt chirurgie en chemotherapie aan te bieden en hem dus min of meer te genezen. Wanneer een patiënt een Kamofsky-score heeft van minder dan 70%, kan de behandeling slechts in palliatieve opzet gegeven worden.

WG – Tumoren van het CZS

Casus 5.1, man, 60 jaar, progressieve hoofdpijn en krachtverlies in de linkerarm

Man, 60 jaar, progressieve hoofdpijn en krachtverlies in de linkerarm: fijne bewegingen met de linkerhand zijn moeilijk en hij stoot met de linkerarm gemakkelijk tegen voorwerpen aan. Bij deze meneer is er dus sprake van subacute motorische uitvalsverschijnselen. Krachtverlies noemen we een parese. Als er echt geen kracht meer is noemen we het een paralyse. De coördinatie is gestoord, daardoor zijn geen fijne bewegingen meer mogelijk. Bij neurologisch onderzoek moet gelet worden op: kracht, coördinatie, sensibiliteit, reflexen en tonus.

De laatste dagen zou ook het sturen van het linker been slechter gaan. Hierbij moet men zich altijd afvragen of het om een krachtprobleem gaat (lukt het niet om het been op te tillen) of om een probleem in het aansturen.

De dag voordat hij op de polikliniek wordt gezien heeft meneer schokken gehad in de linker hand, die zich uitbreidden naar de linker arm en het gelaat links. Deze trekkingen duurden enkele minuten, hij is daarbij niet bewusteloos geweest. De patiënt heeft een blanco voorgeschiedenis, heeft altijd fors gerookt (ruim 30 jaar ongeveer 20 sigaretten per dag) en gebruikt geen medicatie.

Practicum – Tumoren van het CZS

Microscopie

Een tumor met een epitheliaal karakter en een scherpe grens naar normaal hersenweefsel past goed bij een metastase van een carcinoom. Er kunnen schuimcellige macrofagen voorkomen als teken van een opruimreactie na een weefselbeschadiging. Opgezwollen, plompe astrocyten wordt astrogliose genoemd. Dit geeft aan dat er iets aan de hand is.

Metastasen van een adenocarcinoom vormen nog steeds buisjes, hier zijn ze aan te herkennen. Hooggradige gliomen bevatten cellen met fijne uitlopers en een sterk polymorfe kern. Mitosen zijn te vinden, net als necrose en microvasculaire proliferatie. Een anaplastisch astrocytoom is een astrocytoom graad III, die alleen mitosen als hooggradig kenmerk heeft. Vasculaire proliferatie houdt vaak in dat vaten een dikkere wand krijgen en soms ook meerdere lumina. Soms kan het vat ook helemaal dicht zitten. De wand bevat opgezwollen, plompe cellen, dit zijn endotheelcellen. Wanneer dit aanwezig is, is er sprake van een graad IV astrocytoom.

Psammonalichaampjes zijn verkalkingen met een zandkorrelachtig aspect die voorkomen bij een meningeoom, maar ook bij nierceltumoren, sereuze maligne ovariumcarcinomen, thyroïdcarcinomen en endometriumcarcinomen. Deze kleuren donkerpaars aan in een HE-kleuring.

Cellen van een meningeoom liggen vaak dicht tegen elkaar aan en hebben ovale kernen, de celgrenzen zijn vaak moeilijk te bepalen. De tumorcellen liggen vaak in bundels en soms rond elkaar opgekruld. Dit laatste wordt aangeduid met de term werveling-structuren. Er zijn bepaalde varianten meningeomen die vervelender zijn, deze komen sneller terug of groeien in de hersenen (het atypisch meningeoom).

Bij laaggradige astrocytomen wordt vaak celrijk weefsel gezien met polymorfie. De grens tussen normaal hersenweefsel en tumorweefsel is niet altijd even goed aan te geven. De tumorcellen hebben vaak vezelige uitlopers met een polymorfe kern. Er zijn geen mitosen te vinden, geen necrose en ook geen microvasculaire proliferatie.

Het onderscheid tussen grijze en witte stof in een coupe kan gemaakt worden op grond van de kleur. De grijze stof kleurt bleekroze en bevat neuronaal weefsel en steuncellen. De witte stof kleurt iets donkerder en bevat alleen steuncellen, geen neuronen.

Omdat bij chirurgie minimaal weefsel kan worden weggesneden is het vaak moeilijk structuren te onderscheiden bij microscopie. Er kan ook een laag cellen gezien worden die dicht tegen elkaar aan liggen en trilharen bevatten, maar geen basale laag. Wanneer je zo’n beeld ziet, zijn het ependymcellen. Deze cellen bekleden het ventrikelsysteem.

Macroscopie

Preparaat 1

Man van 22 jaar met een sinusitis frontalis (= voorhoofdsholte-ontsteking) en ethmoidalis. Bij obductie wordt een hersenproces gevonden in de frontaalkwab rechts met massawerking. Het proces is goed omschreven en betreft een hersenabces, ontstaan uit de infectie in de holten. De DD is verder abces, hersenmetastase en glioom.

Preparaat 2

Man van 20 jaar, last van hoofdpijn en braken (intracraniale drukverhoging). Overleden onder het beeld van inklemming. Men ziet een proces met papillaire uitstulpingen in het vierde ventrikel in het cerebellum. Het proces betreft een plexuspapilloom ontstaan uit de plexus coracoïdeus. Het papilloom obstrueerde de liquorafvoer en vandaar dat de intracraniale druk verhoogd was.

Preparaat 3

Vrouw van 46 jaar met twee grillig omschreven haarden in de hersenen en een proces in het ovarium. Het betreft hersenmetastasen.

Preparaat 4

Man van 65 jaar, overleden aan een acuut myocardinfarct. Bij schedelobductie werd per toeval een bolvormige haard met lichte massawerking gevonden, verbonden aan de dura mater. Het betreft een convexiteitsmeningeoom (= bolrond meningeoom).

Preparaat 5

Vrouw van 36 jaar met een acuut ontstane hemiparese rechts door een hersenbloeding in de basale kernen met rechts een doorbraak in het ventrikelsysteem. Hersenbloedingen komen in de basale kernen het meest voor ten gevolge van hypertensie. Ze zien eruit als diffuse, paarsrode laesies.

Preparaat 6

Vrouw van 55 jaar. Heeft sinds twee weken een afhangende mondhoek rechts en acuut een hemiparese van de linker lichaamshelft. De acuut ontstane hemiparese wordt veroorzaakt door een hersenbloeding in de basale kernen. De afhangende mondhoek is het resultaat van een oud infarct in de gyrus precentralis frontaal. Het infarct ziet eruit als een ronde bleke kern, met een glazige rand en daaromheen een bruinrode begrenzing.

Preparaat 7

Man van 45 jaar, sinds enige tijd gedragsveranderingen en een epileptisch insult. Overleden onder beeld van intracraniale drukverhoging. Men ziet zeven gebieden in de hersenen met massawerking. Het betreft hier een glioblastoma multiforme. De tumoren frontaal kunnen de gedragsveranderingen veroorzaakt hebben.

Preparaat 8

Jongetje van vier jaar. In korte tijd achter elkaar neurologische achteruitgang, epileptische insulten en sufheid. Men ziet een primitieve neuro-epithelioom tumor, ofwel medullo-epithelioom. Kenmerkend van deze tumor is dat hij zeer snel groeit.

Preparaat 9

Man van 55 jaar, sinds één maand voor acuut overlijden duizelig, met hoofdpijn en een zwalkende gang. Het betreft een bloeding ontstaan in het glioblastoma multiforme, wat in 15% van de gevallen optreedt. Een dergelijke bloeding verspreidt zich zeer snel.

Preparaat 10

Man van 58 jaar, bekend met hemofilie A (verhoogde bloedingsneiging). Sinds enkele dagen voor overlijden toenemende draaiduizeligheid, sufheid, misselijkheid en braken. Deze man heeft een bloeding buiten de basale kernen, met doorbraak in het ventrikelsysteem en massawerking. Een bloeding ontstaat alleen in hele bijzondere gevallen buiten de basale kernen. Men moet dan denken aan vaatwandverzwakkingen of andere vaatafwijkingen, of zoals in dit geval, aan verhoogde bloedingsneigingen.

CT-scans

Het volgende is op CT-scans te zien bij verschillende tumoren:

• Metastasen. Het hersenweefsel om de tumoren heeft een donker aspect, dit is oedeem. Door contrast kleuren de tumoren licht aan.

• Laaggradig glioom. Er is een grillig tumorproces te zien met een hypodens (= donker) aspect. De begrenzing is vaag. Er is geen aankleuring.

• Abces. De dichtheid is hetzelfde als die van liquor. Ook is er ‘vocht’ om het proces heen te zien, dit is oedeem. Het abces zelf is ook gevuld met vocht en is bol en rond. De rand vertoont aankleuring.

• Meningeoom. Deze kan een verdikking veroorzaken van bijvoorbeeld de dura mater en kleurt homogeen wit met contrast. Een meningeoom van de dura mater ligt extracerebraal.

• Hooggradig astrocytoom. Deze tumor heeft een grillige begrenzing en kleurt aan de buitenkant aan met contrast. Eromheen ligt een donkere zone, dit is oedeem. Centraal is er ook een donkere zone in de tumor, dit wordt veroorzaakt door necrose. In de DD moeten ook een solitaire metastase en een abces staan.

WC – Neuro-oncologie

Wervelkolommetastasen komen voor bij 25% van de kankerpatiënten → ca. 16.000 pt/jaar. Bij 5% van deze patiënten treedt myelumcompressie op → ca. 800 pt/jaar
De primaire tumoren bevinden zich vaak in de long, mamma, prostaat, huid of nier.

Het specifieke beeld is dat er epidurale metastasering plaatsvindt (groei van tumor buiten het wervelbot buiten de dura met compressie van zenuwen en/of myelum).

Het is afhankelijk van het niveau of er myelumcompressie of caudacompressie kan ontstaan. Specifieke uitval van spiergroepen, of neuronale pijn kunnen aanwijzing geven van de locatie van de afwijking.

• 10% in cervicale wervelkolom

• 60% in thoracale wervelkolom

• 30% in lumbale wervelkolom

De meeste gevallen van myelumcompressie komen dus voor in de thoracale wervelkolom. Dit is ook logisch, omdat hier het lumen vrij klein is, waardoor compressie sneller optreedt.

Kliniek van wervelmetastasen

De eerste presentatie van een wervelmetastase is vaak rugpijn, die geleidelijk progressief is en opkomt bij houdingsveranderingen. Het klassieke verhaal is een continue lokale progressieve pijn die vaak ’s nachts optreedt.

Kliniek bij epidurale uitbreiding

Als er sprake is van epidurale uitbreiding, kunnen er meerdere complicaties optreden:

1. Radiculopathie: een wortel die uittreedt wordt verdrukt. Dit geeft een uitstralende pijn in de romp, arm of been. Er kan sprake zijn van kracht- en/of gevoelsverlies in een segment.

2. Myelumcompressie: als de compressie laag is kun je een caudasyndroom krijgen. Vroege symptomen van een myelumcompressie zijn het teken van Lhermitte (tintelende sensatie over de wervelkolom), imperatieve mictiedrang en obstipatie.

Als het voortzet, krijg je symptomen van een dwarslaesie: krachtsverlies in de benen (en in de armen als de aangedane wervel hoog zit), sensibiliteitsstoornissen en sfincterstoornissen.

De metastasen groeien vaak vanuit het wervelcorpus, omdat dit het grootste stuk bot is. Groei vanuit de wervelboog, dorsaal, komt minder vaak voor. De klachten verschillen en hangen af van de locatie van de metastase, doordat er meerdere banen lopen in het myelum.

Diagnostiek
Een röntgenopname is een screenend onderzoek, maar onvoldoende om een wervel-metastase mee uit te sluiten. Het is wel erg nuttig om te kijken naar de standsafwijkingen.
De MRI is erg handig voor wervelmetastasen. Het brengt de weke delen, zoals het myelum, goed in beeld.

Behandeling van wervelmetastasen

1. Zonder epidurale compressie
Medicamenteuze pijnbestrijding en lokale pijnbestrijding

Met epidurale compressie

Dexamethason, radiotherapie en soms chirurgie. Je moet binnen 24 uur behandelen om irreversibele schade te voorkomen: Er is dus haast bij.

1. Radiotherapie: is in principe de eerste keuze. Je kunt hierbij de wervelkolom niet stabiliseren, sterker nog, je kunt zelfs instabiliteit induceren door verkleining van de tumor. Je moet wel kijken of de metastase gevoelig is voor radiotherapie.

2. Chirurgie: ligt aan de locatie. Bij een gunstige locatie is chirurgie de eerste keuze. Het doel is stabilisatie en decompressie.

3. Medicamenteus: dexamethason (een corticosteroïd), wordt gebruikt als overbrugging naar een definitieve behandeling.

Rugpijn bij kanker is een metastase tot het tegendeel bewezen is. Een MRI moet binnen een week gemaakt worden.
Rugpijn bij kanker en zwakte of gevoelsstoornis is een epidurale metastase tot het tegendeel bewezen is. MRI moet binnen een dag plaatsvinden.

In de differentiaal diagnose staat bij kanker en neurologische uitval en rugpijn ook:

• Intramedullaire metastase (in myelum) is zeldzaam, maar kan wel voorkomen, moeilijk klinisch te onderscheiden, rugpijn staat minder op de voorgrond.

• Leptomeningeale metastasering (tumorinfiltratie in de zachte hersenvliezen met verspreiding van tumorcellen via de liquor in de subarachnoïdale ruimte met als gevolg (multi)focale laesies, waardoor vaak ernstige neurologische uitval optreedt).

WC - Neuro-radiotherapie

Botmetastasen

Het doel van palliatieve therapie bij wervel-/epidurale of andere metastasen is pijnbestrijding, behoud van functie, het voorkomen van problemen door bijvoorbeeld fracturen, en natuurlijk het behouden/verhogen van de kwaliteit van leven. Palliatieve radiotherapie is geen curatieve behandeling. Het kan bijvoorbeeld worden ingezet tegen bloedverlies, longobstructie of oedeem ten gevolge van tumoren.

Metastasen die klachten geven zijn vaak gelokaliseerd in het bot, de huid, lymfeklieren of in de hersenen. Bij botmetastasen is het van belang een fractuur te voorkomen en een dwarslaesie te voorkomen, maar het voornaamste doel is pijnbestrijding. Als er op meerdere plekken bestraling nodig is, kies je liever voor een systemische behandeling in verband met de bijwerkingen. Je kiest dan bijvoorbeeld voor een radioactief isotoop of hormonale therapie/chemotherapie. Radiotherapie is vooral voor lokale problemen. Een spoedindicatie voor radiotherapie is myelumcompressie. Een relatieve spoedindicatie is pijn of een dreigende fractuur. Deze wil je het liefst binnen een week bestralen.

Je kiest voor een chirurgische behandeling als:

• Levensverwachting hoger is dan 3 maanden

• Instabiliteit van de wervelkolom

• Compressie van het myelum door een botstuk

• De tumor niet zo gevoelig is voor radiotherapie

• Neurologische verslechtering na radiotherapie of dexamethason

• Recidief na eerdere radiotherapie

Bij ongecompliceerde botmetastasen is er geen verschil in het effect bij 1 bestraling van 8 Gy of 6 bestralingen van 4 Gy. 1 bestraling is dus al voldoende.

Bijwerkingen van radiotherapie liggen aan de locatie van de bestraling. Je krijgt ongeacht de locatie vaak last van vermoeidheid en een tijdelijke toename van pijn.

• In de cervicale wervelkolom: vaak slikklachten of klachten van heesheid.

• In de thoracale wervelkolom: klachten van misselijkheid en braken

• In de lumbale wervelkolom: diarree en krampen.

Conclusies

Radiotherapie speelt een grote rol in de palliatie van lokale symptomen (zoals pijn, obstructie, compressie, bloedverlies, ulceratie) bij gemetastaseerde ziekte of ongecontroleerde primaire ziektelocatie. Ongecompliceerde botmetastasen kun je vaak heel effectief behandelen met 1 bestraling van 8 Gy. Het is nog niet helemaal duidelijk waarom radiotherapie pijn vermindert; hier moet nog meer onderzoek naar gedaan worden. Er komen steeds meer toepassingen van hoge precisie radiotherapietechnieken.