Samenvatting Groei & Ontwikkeling, week 4 (gebaseerd op 2012-2013)

Deze samenvatting is geschreven in collegejaar 2012-2013.

Deel 1 – Hoorcolleges

HC 16 – Spierdystrofie (DMD/ BMD)

X gebonden recessieve overerving

• Type Duchenne (DMD)
• Type Becker (BMD)

Dit zijn geen 2 verschillende ziektebeelden. Het gaat om een spectrum waarvan Duchenne de meest ernstige vorm is en Becker de milde vorm is.

Klinische verschijnselen:

• Proximale spierzwakte onderste extremiteiten: Het begint met de bovenbenen die zwakker worden waardoor een kind met een waggelgang gaat lopen en moeilijk de trap op komt.
• Pseudohypertrofie kuitspieren: De kuiten zijn zo dik dat kinderen vaak geen laarzen aan kunnen. De kuiten voelen heel vast want komen ipv uit spier helemaal uit bind- en vetweefsel te bestaan.
• Progressief symmetrisch: Vervolgens bereid de spierzwakte zich uit naar de bovenarmen, rugspieren, buikspieren onderarmen en onderbenen.
• Mentale achterstand: Ongeveer 25-30% van jongens met Duchenne hebben behoorlijke leerproblemen
• Cardiomyopathie: hart is bijna altijd aangedaan

Het is een spectrum dus er zijn verschillen maar er is ook overlap. Het is moeilijk om een vroeg beginnende Becker te onderscheiden van Duchenne.

DMD                                                                      BMD                                     
– Begin 1-5 jaar                                                    – Begin 2,5-5^e decade
-CK (spier afbraakproduct) geboorte verhoogd    - CK later verhoogd
– Progressief                                                         – Minder progressief
-95% rolstoel < 12 jaar                                         - 95% rolstoel > 12 jaar
-1: 3.500 jongens                                                 -1: 18.000 jongens

Diagnostiek

• Anamnese en lichamelijk onderzoek: Bij Duchenne gaan de jongetjes pas laat lopen en als ze gaan lopen duurt het lang voordat ze stevig lopen. Traplopen is zowiezo een probleem.
• Familie anamnese: Soms is de ziekte al eerder in de familie voorgekomen, maar dit is lang niet altijd
• Serum CK: factor in bloed die duidt op spierafbraak. Heeft normaal een waarde van 100 maar kan hierbij wel stijgen tot 1000-2000.
• DNA onderzoek: Als bovenstaande onderzoeken wijzen op DMD of BMD dan wordt er DNA onderzoek gedaan. In de meeste gevallen wordt er dan een mutatie gevonden.

Indien er geen mutatie gevonden wordt:

• Electromyografie: om zeker te zijn dat er een aandoening is van de spieren.
• Spierbiopt: om te kijken of er sprake is van dystrofie, maar er kan nog steeds sprake zijn van andere spierdystrofie.
• Immunohistochemie en –biochemie: hierbij wordt gekeken naar het dystrofine eiwit wat door het gen gemaakt wordt dat DMD en BMD veroorzaakt. Bij Duchenne is dystrofine helemaal niet aanwezig. Bij Becker kan het normaal aanwezig zijn of in mindere vorm.

DNA diagnostiek: locus DMD/ BMD Xp21 (korte arm van X-chromosoom)

Mutatie Duchenne                                   Mutatie Becker                                                   
bij ca. 98% wordt mutatie gevonden       bij ca. 70% wordt mutatie gevonden
Deletie      65%                                       Deletie   85%
Puntmutatie 25-30%                             Puntmutatie       5-10%
Duplicatie   6-7%                                     Duplicatie          6-7%
Meestal frame shift mutaties                   Meestal in frame mutaties
 

Bij Duchenne wordt het gen tot aan de mutatie goed afgelezen en erna niet meer. Bij Becker wordt het gen tot aan de mutatie goed afgelezen en na de mutatie ook weer. Bij Becker is daarom ook veel meer dystrofine eiwit.

Stamboom X-linked recessieve overerving
Oma is carrier en de kans dat zij het X-chromosoom met het abnormale gen door geeft is 50% zowel voor haar zonen als voor haar dochters. Als haar dochter het X-chromosoom met het abnormale gen krijgt is zij carrier. Als haar zoon het X-chromosoom met het abnormale gen krijgt is hij aangedaan. Als een zieke vader (oma’s zoon) een zoon krijgt zal hij altijd gezond zijn want krijgt immers de Y van zijn vader. Al zijn dochters zullen carrier zijn want krijgen het X-chromosoom met het abnormale gen.

Carriers DMD/ BMD
Carriers kunnen lichte verschijnselen hebben (ongeveer 20-25%). Maar de klinische verschijnselen zijn meestal zo licht dat ze hier zelf geen last van hebben

• Spierpijn/ krampen
• Spierzwakte
• Licht verhoogd CK: Als gezond persoon ’s avonds gaat sporten kan CK volgende ochtend ook lichtverhoogd zijn
• Gedilateerde cardiomyopthie: onderzoek door cardioloog noodzakelijk, vroeg behandelen met medicatie
• Linker ventrikel dilatatie: onderzoek door cardioloog noodzakelijk, vroeg behandelen met medicatie
• Onset 1^e – 4^e decade

Prenatale diagnostiek
Onderzoek vroeg in zwangerschap naar aandoening waar verhoogde kans op bestaat. Als aandoening aanwezig is kunnen de ouders beslissen de zwangerschap af te breken:

• Alleen mogelijk als mutatie bekend is
• Vlokkenafname AD 11 weken:
              -Geslachtsbepaling door CO
              Indien 46,XY, DNA onderzoek: jongetje
              Indien 46,XX, geen DNA onderzoek: meisje

Therapie DMD/BMD
Een echte therapie waarmee je het dystrofine eiwit kan vervangen is er niet.
 

Primair ondersteunend:

• Fysiotherapie: om spieren zo lang mogelijk in optimale conditie te houden
• Beugels: als loopondersteuning
• Operatie: meestal scolioseoperatie

Preventief controle: tegenwoordig actiever in

• Hart: als je er vroeg bij bent is er toch nog wel voordeel te halen met behulp van medicatie
• Longen

Medicamenteus

• Prednison: ondanks de nadelen die dat heeft toch gelijk mee beginnen wanneer diagnose wordt gesteld. Werkt ontstekingsremmend, immunosuppressief en geeft een toename van de spierkracht. Als en kind in de rolstoel zit zou je er mee kunnen stoppen.

Patiëntcollege
Er is een video getoond die terug te vinden is op Blackboard.

Patiënt, video

De kiemcel mozaïek is bewezen bij de moeder. In een deel van haar X-chromosomen zit een mutatie met het abnormale gen voor Duchenne. Gemiddeld komt dit voor in 14% van de geslachtscellen (dit getal is gebaseerd op ervaring). De kans op het doorgeven naar een volgend kind is dan dus 7% (het goede of het slechte X-chromosoom kan worden doorgegeven).

HC 17 – Erfelijke componenten: x-chromosomaal overervende aandoeningen     

Voorbeelden X-chromosomaal recessief overervende aandoeningen (=zeldzaam)

Ziekte                                           Incidentie♂       Gen      Defecte eiwit
-Spierdystrofie van Duchenne    1/ 3.500           DMD     dystrofine
-Spierdystrofie van Becker          1/ 18.000         BMD      dystofine
-Hemofilie A = stollings afwijking   1/ 7.000    FVIII      factor VIII
-Ziekte van Fabry                    1/ 40.000         GALA    alpha-galactosidase

oorbeelden X-chromosomaal dominant overervende aandoeningen (=extreem zeldzaam)

Ziekte                      Incidentie                      Gen           Defecte eiwit
-Rett syndroom   1/ 12.500 ♀                  MECP2      methyl-CpG-binding-protein-2 letaal voor ♂ (overlijden vlak na geboorte)

-Alport syndroom 6/ 1000 nierpatiënten   COL4A5   Basement membrane collagen

-Fragiele X syndroom 1/4000 ♂               FMR1         FMRP     1/8000 ♀
 

Stamboom X-gebonden recessief overervende aandoening

• Wordt doorgegeven door moeders (dragers)
• Nooit doorgifte van vader op zoon
  Optie 1 (vaak): moeder = draagster (X1X2) ; vader = gezond (X1Y)
              X1X1 (25%): dochter normaal, 50% kans in geval van dochter
              X1X2 (25%): dochter draagster, 50% kans in geval van dochter
              X1Y (25%):  zoon normaal, 50% kans in geval van zoon
              X2Y (25%): zoon aangedaan, 50% kans in geval van zoon

Optie 2: moeder = gezonde (X1X1); vader = aangedaan (X2Y)
Situatie zal bij Duchenne patiënten niet heel veel voorkomen gezien de verkorte levensverwachting. Hierbij moet je meer denk aan Hemofilie A.
            X2X1 (50%): dochter draagster, 100% kans in geval van dochter
            X1Y (50%): zoon normaal, 100% kans in geval van zoon

Optie 3 (zeldzaam): moeder = draagster (X1X2); vader = aangedaan (X2Y)
            X2X1 (25%): dochter draagster, 50% in geval van dochter
            X2X2 (25%): dochter aangedaan, 50% in geval van dochter
            X1Y (25%): zoon normaal, 50% in geval van zoon
            X2Y (25%): zoon aangedaan, 50% in geval van zoon
In deze situatie is een vrouw nooit normaal en kan je zien dat een vrouw ook de aandoening kan hebben.

Kenmerken X-gebonden overerving

1. Mannen zijn hemizygoot m.b.t. X-chromosoom:

• X-gebonden recessieve ziekten komen tot uiting in hemizygote mannen.
  Mannen hebben namelijk maar 1 X-chromosoom, dus als mannen een X-gebonden mutatie hebben, zal deze altijd tot uiting komen. Mannen hebben dan niet zoals vrouwen nog een normaal X-chromosoom om het defecte X-chromosoom te compenseren (er kan geen inactivatie van het defecte X-chromosoom zijn).
  Homozygoot = 2 dezelfde allelen; Heterozygoot = 2 verschillende allelen; Hemizygoot: 1 allel
• X-gebonden dominante ziekten zijn vaak ernstiger in hemizygote mannen dan in heterozygote vrouwen.
  Vrouwen hebben dan nog een normale kopie van X dat ertoe kan leiden dat de ziekte minder ernstig verloopt.

2. Dosis compensatie in vrouwen
– Eén van de twee X-chromosomen voor het grootste deel geïnactiveerd à vergelijkbaar expressie niveau in X-genen mannen en vrouwen.
Dit wordt gedaan, omdat vrouwen anders twee keer zoveel expressie hebben van het X-chromosoom als dat mannen dat hebben.

X-chromosoom inactivatie
Een vrouw kan last hebben van een X-gebonden recessieve ziekte als het goede X-chromosoom geïnactiveerd wordt. Bij het normale biologische proces in het blastula/gastrula stadium (vroege embryogenese net na bevruchting) zijn beide X-chromosomen actief. Maar al heel snel wordt 1 van die 2 X-chromosomen geïnactiveerd, dit kan het mannelijke (Xm) of vrouwelijke (Xf) X-chromosoom betreffen. Welk X-chromosoom wordt geïnactiveerd, wordt random bepaald (=50% kans). Echter nadat deze cellen gaan delen, zal in de dochtercellen hetzelfde X-chromosoom actief blijven. Het geïnactiveerde X-chromosoom verdwijnt niet, maar wordt zichtbaar als het Barr-lichaampje in de celkernen gedurende de interfase. Dit is sterk gecondenseerd en heterochromatisch.

Toevals (random) proces à verwachting bij embryo:
Meestal: 50% van de cellen Xp actief, 50% van de cellen Xm actief
Minder vaak: 70% van de cellen Xp actief, 30% van de cellen Xm actief (of omgekeerd)
Nog minder vaak: 95% van de cellen Xp actief, 5% van de cellen Xm actief (of omgekeerd)

Als het normale X-chromosoom geïnactiveerd wordt kan het zo zijn dat zij de mutatie tot expressie brengt.

Vrouwen zijn X chromosoom mozaïek
In een vrouw is dus voor een deel het paternale X-chromosoom actief en voor het andere deel het maternale X-chromosoom actief.

X-gebonden recessieve ziekten bij ♀
♀embryo: cellen waarin Xp geïnactiveerd is en cellen waarin Xm geïnactiveerd is
X-inactivatie verklaring voor expressie van recessieve aandoening bij heterozygote vrouwen. Hoe?
Stel op Xp ligt een mutant gen:

• Geval 1: 50% cellen Xp actief + 50% cellen Xm actief à geen expressie van de ziekte (recessief)
• Geval 2: 95% cellen Xp actief + 5% cellen Xm actief à expressie van de ziekte
  Dus bij een vrouw met een X-gebonden recessieve ziekte moeten er 2 dingen mis gegaan zijn: Ten eerste moet ze draagster zijn van de mutatie. Ten tweede moet er iets mis zijn met de X-chromosoom inactivatie.

Moleculair mechanisme X-inactivatie
Stilleggen van één X-chromosoom getriggerd door RNA transcript van XIST gen, gelokaliseerd in X-inactivatie centrum op Xq13. Daarol volgende DNA-methylering maakt X-inactivatie irreversibel. Met name methylering van cytosine in CpG dinucleotiden. Methylering van cytosines in DNA
In zoogdieren is ca. 80% van CpG-dinucleotiden gemethyleerd

X-inactivatie is een heel ingewikkeld proces. Wat daar heel belangrijk bij is is de methylering van DNA. Je hebt eerst een cytosine (DNA base C) die door methylering gemodificeerd wordt. De methylering houd in dat een waterstofatoom wordt vervangen in een methylgroep. De methylering vind niet alleen op het X-chromosoom plaats maar op veel meer plekken in het genoom. Want de methylering is het mechanisme om genen aan of uit te zetten. Gemethyleerd DNA  heeft net een andere structuur en sommige eiwitten kunnen dan net niet meer aan het DNA hechten.

DNA  methylatering heeft invloed op gen-transcriptie:

• Transcriptie factoren kunnen niet meer aan DNA binden
• Promotors van genen bevatten zogenaamde CpG eilanden

Aantonen van X-chromosoom inactivatie
m. b. v. methyleringsgevoelige restrictie enzymen kan de methyleringsstatus worden bepaald (en ook X-inactivatie status). Bijvoorbeeld: Hha1
Soms is het belangrijk om te zien in hoeverre de X-inactivatie in balans is. Dit kan je aantonen omdat er enzymen zijn zoals Hha1 die het DNA alleen knippen als het niet gemethyleerd is.
 

Sequentie GCGC wordt normaal herkend door restrictie enzym Hha1. In geval van DNA methylatie, bv in geval van geïnactiveerd X-chromosoom, werkt Hha1 niet meer.
Hier kan je dus uiteindelijk het actieve en inactieve X-chromosoom van elkaar onderscheiden.

Fenotype Duchenne spierdystrofie
Bij een patiënt met Duchenne spierdystrofie in een vergevorderd stadium zie je ernstig verlies van spierweefsel

Spierbiopt Duchenne: spiervezels zijn vervangen door vet en bindweefsel

Functie van dystrofine eiwit

• Vormt link tussen cytoskelet en extracellulaire matrix
• Zorgt voor structurele integriteit van de spiercel

Het Duchenne gen is het grootste humane gen en hieruit wordt dus ook een kolossaal eiwit gevormd. Hierdoor is het bv ook moeilijk om genetic engineering te doen, het eiwit te herstellen of het eiwit in een cel naar binnen te brengen bij iemand die het niet heeft. Het dystrofine eiwit vormt een brug tussen een aantal structurele componenten van een cel, namelijk het cytoskelet met het membraan. Als dit eiwit door een mutatie niet afgemaakt wordt, valt de structuur van de cel uit elkaar. Bij Becker is het eiwit er wel maar het is veel korter door een in frame mutatie. Dan krijg je wel een structuur, maar die is afwijkend en zit minder stevig in elkaar. Daarom is dit ook milder dan Duchenne.

Duchenne/ Becker spierdystrofie

• Sterke fenotype/ genotype correlatie: het type mutatie in hetzelfde gen bepaalt of je Duchenne of Becker heb.
• BMD/DMD gen: allelische heterogeniteit à hetzelfde ziekte-gen veroorzaakt 2 verschillende erfelijke ziekten. Bij Duchennen en Becker heb je ook Moleculaire heterogeniteit (veel verschillende mutaties).
  note: moleculaire heterogeniteit à bv PKU, veel verschillende mutaties in hetzelfde gen. Bijna elke familie heeft een andere mutatie.
• Ziekte met een hoge frequentie nieuwe mutaties:
  -Germline mozaicisme: Bij 1 op de 3 (hoge frequentie) patiënten met Duchenne komt de mutatie niet in het bloed van de ouders voor maar in de geslachtscellen.

HC 18 – Ontwikkeling

Normale ontwikkeling

De manier waarop de ontwikkeling zich ontrolt is niet alleen genetisch bepaald, maar wordt ook bepaald door omgevingsfactoren.

Een ontwikkelingspatroon is ook wel opmerkelijk constant, maar het kan wel variëren in snelheid van ontwikkeling tussen kinderen, etc. Het is constant in opeenvolgende patronen. Alleen de snelheid waarmee iemand zich ontwikkelt is verschillend. Er moet altijd longitudinaal beoordeeld worden aan de hand van wat het kind eerder kon en wat het kind binnenkort zal kunnen. Je moet kijken of er progressie of verandering is. Het is normaal dat een kind zich symmetrisch ontwikkelt. Asymmetrie is in de eerste jaren eigenlijk altijd abnormaal.

Het vaste patroon ziet er als volgt uit:

-          Grove motoriek, met name in het eerste levensjaar.

-          De visus en de fijne motoriek. Deze ontwikkelen zich tussen het halve jaar en het anderhalve jaar.

-          De taal/spraak. Deze ontwikkelt zich tussen de anderhalf en 2,5 jaar.

-          Sociaal/emotioneel gebied. Dit ontwikkelt zich tussen de 2 en 4 jaar.

Bij een screening op abnormale ontwikkeling zijn de ouders heel belangrijk. Ze kennen de kinderen van andere gezinnen en hebben misschien zelf eerder kinderen gehad waarmee ze hun kind kunnen vergelijken. Gelukkig is er in Nederland ook een goede preventieve gezondheidszorg en wordt voor het 1^e levensjaar al 5 keer gecontroleerd op een afwijkende ontwikkeling. We hopen deze gevallen dus vroeg op te sporen en vroeg in te kunnen grijpen. Als de screening op het CB (consultatiebureau) afwijkend blijkt te zijn wordt er doorverwezen.

Met 3 maanden, 6 maanden, 7,5 maand, 9 maanden en 14 maanden wordt er ontwikkelingsonderzoek gedaan. Het van Wiechenschema is een schema dat mijlpalen van de ontwikkeling weergeeft. Dit is nodig om een indruk te krijgen over de ontwikkeling van een kind. Het is heel belangrijk je te realiseren dat het van Wiechenschema geen gemiddelde leeftijd weergeeft, maar een grensleeftijd. 90% van de kinderen heeft op de weergegeven leeftijd een bepaalde mijlpaal bereikt. De snelheid waarmee kinderen ontwikkelen is verschillend. Er wordt wel een vaste volgorde aangehouden. De range waarin die ontwikkeling verschilt, wordt groter naarmate kinderen ouder worden. Op het moment dat een kind vroeger dan met 34 weken geboren wordt moet een correctie worden toegepast tot het kind 2 jaar is. Daarna is het niet meer zo belangrijk, omdat de range al zo verschillend is geworden dat het niet meer zinvol is om te corrigeren.

De normale ontwikkeling begint bovenin het lichaam en gaat langzaam naar beneden (cephalo-caudaal). Het kind ontwikkelt zich steeds verder naar distaal, en natuurlijk van simpel naar complex. Er zijn verschillende typen ontwikkeling:

-          Fysieke ontwikkeling.

o        Grof motorisch.

o        Fijn motorisch.

-     Visuele ontwikkeling

-          Taal ontwikkeling (en auditieve ontwikkeling)

-          Cognitieve ontwikkeling (denken, leren, communiceren).

-          Emotionele ontwikkeling (reageren op omgeving, lachen, huilen, angst, droefheid, boosheid).

-          Sociale ontwikkeling (anderen begrijpen en interactie).

-          Morele ontwikkeling (goed van slecht onderscheiden).

Bij het van Wiechenschema worden drie categorieën gehanteerd:

-          Grof motorische ontwikkeling.

-          Fijne motoriek/adaptatie (rijping CZS)/persoonlijkheid en sociaal gedrag.

-          Communicatie.

Mijlpalen grove motoriek

Foto 1: pasgeborene met benen en armen in flexie, symmetrisch. Het gezicht heeft nog weinig expressie, dit is normaal voor deze leeftijd. In de eerste maand heeft het kind de voorkeur voor het gezicht van een mens boven dat van een voorwerp. Eveneens heeft het voorkeur voor zwart/wit en hoog contrast. Het kind kan goed horen (eigenlijk van het begin af aan) en kan geluiden herkennen. In de 1^e week wordt het kind al getest op zijn gehoor met OAE met de bedoeling vroeg in te kunnen grijpen bij een afwijking.

Foto 2: Het kindje wordt opgetild en het hoofdje wordt ondersteund. Bij een leeftijd van ongeveer 4 weken is het nog normaal dat het hoofdje hangt. Het kindje moet het echter wel een paar seconden omhoog kunnen houden op eigen kracht. Spieren moeten normotoon zijn, wanneer ze hypotoon zijn kan een head lag optreden.

Foto 3: het kindje wordt opgetild door een volwassene en slipt niet door de handen heen. Dit is heel belangrijk. Als een kindje wordt opgetild onder de oksels moet het kind voldoende tonus hebben in de schoudergordel en de rugspieren om in de handen te blijven hangen. Als dat niet zo is noem je dat een slipping through. Dan moet er weer aan hypotonie gedacht worden.

Foto 4: Als het kindje nog heel klein is kan hij vaak wel ongeveer 10 seconden zijn hoofd optillen. Het kind op de foto lijkt het hoofd wel wat langer op te kunnen tillen. Een kindje van 3 maanden moet dit kunnen tot 45 graden.

Foto 5: dit kind kan zich al veel verder oprichten. De hele thorax is eigenlijk los van de onderlaag. Het kind moet dan al wat ouder zijn. Dit kind kijkt rond met een 90 graden verheven hoofd. Dit moet een kind kunnen bij 6 maanden.

Foto 6: een kind moet zich kunnen omrollen van rug naar buik en omgekeerd bij 9 maanden. Dit kan gestimuleerd worden door iets neer te leggen waar het kind naartoe wil. Dan kan je zien of het kind kan roteren en of het voldoende kracht heeft om die beweging te maken. Beide manieren van omrollen zijn belangrijk. Op het consultatiebureau is lang niet altijd tijd om alles uit te proberen. Soms wordt dan alleen aan de ouders gevraagd of kinderen een bepaalde vaardigheid al hebben of niet. Dan wordt er een M achter gezet (mededeling: gehoord zonder zelf gezien te hebben).

Foto 7: bij zitten moeten twee dingen van elkaar worden onderscheiden: zitten zonder steun en stabiel los zitten. Bij deze laatste situatie blijft een kind zitten wanneer je een duwtje geeft (hij probeert te corrigeren). Bij zitten zonder steun valt hij om als hij uit evenwicht wordt gebracht. Los zitten zonder steun moet een kind kunnen bij 9 maanden en stabiel los zitten bij 12 maanden.

Foto 8: kruipen met de buik los van de grond moet een kind kunnen bij 15 maanden (dus niet bij 9 maanden, dit staat fout in het blokboek). Er moet onderscheid worden gemaakt of de buik wel of niet loskomt van de grond.

Foto 9: een kind moet zich kunnen optrekken tot staan bij 12 maanden. Langslopen moet hij kunnen met 15 maanden. Als je het handje loslaat is er een kans dat het kindje weer omvalt.

Foto 10: er zijn verschillende mijlpalen die te maken hebben met de stabiliteit van het lopen. Met 18 maanden loopt een kindje nog met de voeten naar buiten en een breed gangspoor (nog niet stabiel). Goed los lopen moet een kind kunnen met 2 jaar. Soepel lopen bij 3 jaar.

Foto 11: fietsen op een driewieler moet een kind kunnen met 3 jaar.

Mijlpalen in de fijne motoriek, adaptatie, persoonlijkheid en gedrag

Foto 1: een kind kan fixeren met 4 weken en volgt met de ogen en het hoofd met 8 weken. Fixeren is een instelbeweging wanneer er een gezicht voor het kind komt.

Foto 2: met 3 maanden kijkt het kindje naar de eigen handen, dat is eerder dan naar de eigen voeten.

Foto 3: met 6 maanden pakt een kindje voorwerpen binnen bereik in rugligging. Dit doet hij met zijn hele hand, niet met een mooie pincetgreep.

Foto 4: spelen met de eigen voeten doet een kind met 9 maanden.

Foto 5: overpakken van een blokje doet een kind bij 9 maanden. Het maakt niet uit hoe hij overpakt, dit mag met de hele hand.

Foto 6: de pincetgreep verricht een kind bij 12 maanden. Hiermee kan worden gezien of er iets neurologisch aan de hand is of niet. De pincetgreep houdt in dat een kindje een klein voorwerp (bijvoorbeeld een klein propje) pakt met duim en wijsvinger.

Mijlpalen communicatie

Foto 1: bij 2 maanden lacht een kindje terug. Dit moet hij dus al heel vroeg kunnen. Ouders voelen zich dan ook bevestigd in hun verzorggedrag. Belangrijk is dat hiermee de eerste communicatie tot stand komt. Sommige kinderen lachen ook als ze een volle buik hebben of zich prettig voelen. Dit is iets anders dan terug lachen naar een ouder. Psychomotore kinderen vertonen soms wel een lachbeweging omdat ze zich prettig voelen, maar geen reactie op de ouder.

Foto 2: een kind maakt gevarieerde geluidjes bij 6 maanden. Herkenbare geluidjes (dada, baba, gaga) maakt hij bij 9 maanden en brabbelen bij spel doet hij bij 12 maanden.

Foto 3: twee woordzinnen maakt een kind bij 2 jaar. Dit is een logische koppeling tussen 2 woorden, bijvoorbeeld ‘papa weg’, ‘auto stuk’, ‘poes eten’, etc.

Foto 4: wanneer een kind 3 is maakt hij drie woordzinnen, zoals: ‘ik ben 3’, ‘gaat mama doen?’. Het gaat om een logische koppeling tussen 3 woorden.

Reflexen

Reflexen zijn ontzettend belangrijk in de ontwikkeling. Ze zijn nodig voor drinken in het eerste jaar en moeten ook weer verdwijnen, anders staan ze vaak in de weg van een goede ontwikkeling. De eerste reflexen zijn gericht op goed kunnen eten. In het eerste jaar zuigt een baby met de zuigreflex, slikt hij met de slikreflex, zoekt hij met de zoekreflex (wang aanraken met een zacht voorwerp zorgt ervoor dat het kind naar het zachte voorwerp beweegt) en richt hij zich naar geur met de rooting reflex, dit is ook een manier om aan eten te komen. De zuigreflex ontstaat bij 0 tot 12 maanden, deze is in de baarmoeder ook al aanwezig. Een heleboel van die reflexen zijn intra-uterien al aanwezig (dit weten we door echografie).

De grijpreflex is ook redelijk functioneel, maar moet later verdwijnen, omdat je anders niet gericht kan gaan grijpen en overpakken etc. Deze is er ongeveer tussen de 0 en 6 maanden.

De mororeflex houdt in dat je het kindje laat vallen waardoor deze schrikt en alles gaat spreiden. Dit moet er dan symmetrisch uit zien. Dit is een hele snelle manier om te kijken of het kind helemaal symmetrisch reageert. Hij is aanwezig tussen 0 en 4 maanden.

De asymmetrische ttonische nek reflex staat heel erg in de weg om goed te kunnen omrollen. Het is een pathologische reflex als deze te lang blijft bestaan. Als het kind naar links kijkt, strekt hij dan automatisch ook die arm uit. De asymmetrische tonische nekreflex is aanwezig tussen 0 en 6 maanden.

De Babinsky reflex is er tot 18 maanden. Bij zuigelingen is deze reflex dus normaal, maar hij moet wel verdwijnen. Anders kan het kind niet lekker lopen. Wanneer deze blijft bestaan duidt dit op een beschadiging van de piramide baan.

De stapreflex moet ook weer verdwijnen, deze is alleen normaal in de eerste 10 weken. Deze reflex houdt in dat het voetje zich opricht bij stimulatie van het voetje met een ondergrond.

Voorbeeld patiënt

Stel er is een patiënt die laat is met lopen. Dan moet je je afvragen of je te maken hebt met een normale (fysiologische) late loper of met een kind met een cerebrale ontwikkelingsstoornis, spierziekte of globale ontwikkelingsachterstand. Eerst moet onderscheid worden gemaakt tussen de ontwikkelingsachterstand op specifiek gebied of een ontwikkelingsachterstand op alle gebieden. Er zijn verschillende soorten ontwikkelingsachterstanden:

-          Trage maar normale ontwikkeling.

-          Vertraagde ontwikkeling met normale opeenvolging van mijlpalen.

-          Buiging van ontwikkelingscurve.

-          Regressie, bijvoorbeeld stapelingsziekte. Kan opeens niet meer à alarmsymptoom.

-          Acute verandering: encefalopathie à haast!

Bij een kind met een spastische diplegie komt typisch het scharen van de benen voor. Dit komt door hypertonie van de beenmusculatuur.

De oorzaken van psychomotore retardatie worden onderverdeeld in grote groepen:

-          Prenataal:

o        Genetisch: chromosoom/DNA afwijkingen.

o        Cerebrale dysgenese: microcefalie, afwezig corpus callosum, hydrocefalus, neuronale migratie afwijking, vasculaire aandoening).

o        Metabool: hypothyreoïdie, fenylketonurie.

o        Teratogeen: alcohol, geneesmiddelen.

o        Congenitale infectie: rubella, CMV, toxoplasmose. w

o        Neurocutaan: TS, NF.

-          Perinataal:

o        Extreme prematuur: bloeding (ICH), periventriculaire leukomalacie.

o        Asfyxie: hypoxisch-ischemische encefalopathie.

o        Metabool: symptomatische hypoglycemie, hyperbilirubinemie.

-          Postnataal:

o        Infectie: meningitis, encephalitis.

o        Anoxie: verstikking, near-drowning, insulten.

o        Trauma: hoofd trauma, accidenteel of niet-accidenteel.

o        Metabool: hypoglycemie, aangeboren metabole stoornissen.

Lichamelijk en aanvullend onderzoek bij psychomotore retardatie:

-          Groeikarakteristieken (lengte, gewicht, schedelomtrek).

-          Dysmorfe kenmerken.

-          Huid.

-          CZS (dystrofie., asymmetrie, kracht, peesreflexen, clonus, pathologische reflexen, sensibiliteit).

-          Cardiovasculair.

-          Visueel en oogheelkundig onderzoek.

-          Gehoor en check of screening (oto akoestische emissie) heeft plaatsgevonden.

-          Patronen van bewegen.

-          Cognitie.

HC 19  – Patiëntcollege

De moeder van Keith vertelt. Keith is geboren op 6 februari 2008, hij is één week te laat geboren. Het ging om een normale zwangerschap en een normale bevalling. Keith werd gezond geboren, wel wat zwaar. De ontwikkeling ging goed, hij huilde alleen als hij honger had of heel moe was. Voor de rest was het een heel lief kind. Toen hij 3 maanden werd ging hij naar een opvangouder. Toen Keith 3,5 maand was (22 mei 2008) was Keith bij de opvangouder en werd zijn vader gebeld. De opvangouder probeerde het kind wat te maken maar hij was slaperig en wilde niet drinken maar alleen maar slapen. De vader ging ernaartoe en probeerde hem wakker te maken maar dit lukte niet. De huisarts is gebeld en die zei dat het kan voorkomen dat een kind veel slaap nodig heeft. Toen is de vader weer aan het werk gegaan. Rond lunchtijd heeft hij nog even gebeld om te vragen hoe het ging. Hij hoorde Keith heel hard huilen en de oppas zei dat het goed ging, hij had gedronken en was wakker. Toen dachten ze dat het goed ging en hebben het zo laten gaan. Aan het einde van de dag haalde de vader Keith op (hij was iets eerder gestopt met werken). Hij tilde Keith op en bracht hem naar beneden, toen realiseerde hij zich dat Keith grauwig van kleur was, heel stil en suffig. Hij dronk ook niet meer. Toen zijn ze naar de huisartsenpost gegaan waar ze het ook niet vertrouwden. Ze zijn doorverwezen naar het ziekenhuis (de EHBO) en daar is Keith gecontroleerd. Bij lichamelijk onderzoek werd een bomberende fontanel gevonden. Bij dit hele beeld moet gedacht worden aan een meningitis, intracraniële drukverhoging (infectie, bloeding, hydrocefalus) of een hypoglycemie.

Gezien de leeftijd en de ernst werd Keith overgeplaatst naar het WKZ per ambulance. Daar stond een team klaar en zijn er drie artsen bij Keith geweest die samen naar hem hebben gekeken. Ze zagen een suf kind die weinig reageerde op zijn omgeving, die geïrriteerd was en klagelijk huilde. Bij lichamelijk onderzoek werd een bomberende fontanel geconstateerd. Wat ook opviel was een plek op de schedel (rechtsachter) die anders aanvoelde dan de rest van het hoofd. De kinderarts keek Keith helemaal van top tot teen na en constateerde ook een blauwe plek op de rug.

Hierbij moet gedacht worden aan kindermishandeling. Er moet eerst een CT scan worden gemaakt. Hierop werd gezien dat de rechter temporale ventrikel verdrukt was door massawerking, er was een witte vlek (bloed) rechts en onderbreking van de schedel rechts. Ook langs de rand van de schedel werd bloed gezien. Dit beeld maakt een meningitis minder waarschijnlijk. Letsel op deze leeftijd wordt meestal toegebracht door schudden van de baby. Je zou kunnen kijken naar de nek, deze was hier goed, en naar de ogen. Hier zouden dan retinabloedingen gezien kunnen worden. Dit was bij Keith inderdaad het geval. Dan gaat het dus om een kind met een verhoogde intracraniële druk, een blauwe plek, een breuk van de schedel en retinabloedingen. Dit is allemaal erg verdacht voor toegebracht letsel.

Nadat de oogarts was geweest is met de ouders gepraat. Er is hun op een goede manier verteld dat Keith een trauma had opgelopen en dat het waarschijnlijk ging om mishandeling. Dat is natuurlijk schrikken vertelt de moeder. Je weet zelf dat je het niet gedaan hebt en je eigen partner verdenk je ook niet. Het enige wat je kan doen is de politie inschakelen. De volgende dag hebben ze aangifte gedaan en is er een vertrouwensarts ingeschakeld om hun verder te begeleiden. De vertrouwensarts heeft contact gehad met hun beide ouders, de oppas, de politie, de behandelend arts, de huisarts, het consultatiebureau en allerlei mensen uit hun omgeving.

In het ziekenhuis hielden ze zich verder bezig met Keith en hoe het met hem ging. Hij had die nacht een acuut moment van sufheid maar na een paar dagen leefde hij op. Het ging om subdurale hematomen en een bloeding in het hersenweefsel. Als hij na twee dagen plotseling verslechterd is dat een teken dat de druk nog meer oploopt. De druk moest dus verlaagd worden. Dit kan door de neurochirurg te vragen het bloed tussen de hersenen en de schedel weg te halen en op die manier de druk te verlagen. Bij jonge kinderen heb je hier iets minder haast mee dan bij oudere kinderen i.v.m. de fontanellen (de schedel geeft nog mee). Keith is voor OK gegaan en toen zijn er drains ingebracht. Toen verbeterde de situatie. Op 12 juni mocht hij het ziekenhuis verlaten. Thuis was het een probleem omdat er nog geen dader was aangewezen. De ouders moesten kiezen of ze Keith naar een pleeggezin lieten gaan of dat er iemand 24 uur per dag bij hun in zou wonen. Zij hebben voor het laatste gekozen. Dit ging allemaal heel officieel. ’s Nachts was er ook camerabewaking in de wieg. Gelukkig hadden ze iemand in hun omgeving die bereid was dit te doen, anders moest hij in een pleeggezin worden geplaatst. Zoiets heeft veel impact op het hele gezin. Keith is toen nog vaak op de poli geweest. In het begin werd hij heel nauwkeurig in de gaten gehouden. Toen hij op 12 juni naar huis mocht was hij 4 maanden en het neurologisch onderzoek was toen voor zijn leeftijd normaal. Het zou kunnen dat zo’n trauma gevolgen heeft die je niet ziet, zoals cognitieve gevolgen of motorische gevolgen. Als je 4 maanden bent komt niet alle motoriek uit de cortex, eigenlijk maar heel weinig. Letsel in de cortex komt dan dus nog niet tot uiting, dat gebeurt pas op het moment dat deze gebruikt wordt (in het eerste jaar met name voor de gewilde motoriek, dus met 4 maande nog bijna niet). Daarom is het belangrijk een kind te blijven controleren of dit allemaal normaal verloopt. Als blijkt dat er bij 9 maanden toch een asymmetrie ontstaat in de motoriek kan dit vaak nog herleid worden naar dat trauma. Het brein kan zich bij zulke jonge kinderen ook opnieuw organiseren. De hersenen van een heel jong kind zijn plastisch, functies hebben nog geen vaste plek en kunnen een andere plek zoeken. Dit proces is op jonge leeftijd nog erg actief.

Op de poli werd ook gekeken naar nieuwe tekenen van mishandeling en de schedelcurve werd goed vervolgd (gezonde hersenen groeien, ongezonde hersenen niet), deze curve kan immers afbuigen naar beneden. Dit is bij Keith allemaal goed verlopen.

Ze hebben bijna een jaar iemand in huis gehad. De hoofdverdachte is uiteindelijk de gastmoeder geweest. De rechtszaak loopt nu, de uitkomst moet nog worden afgewacht. De moeder vertelt dat je een jaar lang geleefd wordt. Maar uiteindelijk hebben ze meerdere kinderen uit dat gastgezin kunnen helpen. Keith is nu 3 jaar oud en het gaat heel goed met hem. Hij groeit goed en is ontzettend ondeugend.

Deel 2 – Interactieve/werk colleges

WC 6 – X-chromosomaal en mitochondrieel overervende aandoeningen

Opdracht 1

De ziekte van Fabry is een X-gebonden recessief overervende lysosomale stapelingsziekte ten gevolge van een deficiëntie van het enzym alpha-galactosidase A (GALA). De ziekte kenmerkt zich onder andere door pijn in de extremiteiten en door hart- en vaatafwijkingen.

Een jongetje werd door een huisarts verwezen naar de afdeling kindergeneeskunde. Hij had vage pijnklachten aan zijn voetzolen. Uit enzymbepalingen bleek dat er geen alpha-galacto-sidase A activiteit in zijn fibroblasten meetbaar was. Zijn moeder had geen klachten. De arts vond dat ook de moeder getest moest worden vanwege de mogelijkheid van draagsterschap. De testen toonden een normale enzymactiviteit.

Een week later liep de arts door de gang van de polikliniek neurologie en zag tot zijn verbazing de vrouw zitten die hij vorige week nog had ontslagen voor verder onderzoek. Hij liep op haar af en zei dat ze toch hadden afgesproken dat ze niet meer ter controle hoefde te komen. Hierop antwoordde de vrouw dat hij haar waarschijnlijk verwarde met haar tweelingzus. Zijzelf had de laatste tijd last van pijn aan haar voetzolen. De kinderarts werd hiervoor argwanend en na overleg met de neuroloog liet hij haar testen op alpha-galactosidase A activiteit. Zij bleek nauwelijks enzymactiviteit te tonen.

Het DNA van de familie werd ingestuurd voor DNA-onderzoek. In de figuur in het blokboek is de sequentieanalyse van de coderende streng van exon 5 van het GALA-gen van III:1 en van een normaal individu (N) weergegeven. Toegepast is de dideoxymethode.

-          Bepaal welke mutatie bij III:1 aanwezig is door de basen- en aminozuurvolgorde af te lezen.
In het codon 231 is een G veranderd in A waardoor GAC (asparaginezuur) verandert in AAC (asparagine).
 

Zoals te verwachten is, toont de sequentieanalyse dat beide zussen heterozygoot zijn voor de mutatie. Aangezien de tweelingzussen uiterlijk sterk op elkaar lijken en voor de mutatie ook identiek zijn, wilde de behandeld arts uitzoeken of zij een monozygote tweeling zijn. Hiervoor werden ook de vader en de moeder van de zussen geanalyseerd voor een groot aantal polymorfe markers.

De getallen in de tabel in het blokboek betreffen de aantallen basenparen van de diverse PCR-fragmenten voor elk van de zes markers.

-          Vindt u dat dit resultaat voldoende bewijs is om te besluiten dat II:2 en II:1 een monozygote tweeling vormen? Licht toe.
Eerst kijk je hoe informatief de markers zijn. Hebben de ouders verschillende allelen, of juist dezelfde? CYAR is bijvoorbeeld niet informatief. De kans dat VWF gelijk is bij beide dochters, is ¼. Voor TH01 is dat ½, omdat de moeder (I:2) sowieso 199 als marker doorgeeft, dus 1. PLA2A ¼, F13 ½, CYAR 1, LIPOL ½. Als je dit allemaal vermenigvuldigt, kom je uit op 1/128. Dit is de kans dat ze toevallig dezelfde genen hebben. Hoogstwaarschijnlijk gaat het om een monozygote tweeling, maar je kunt het niet 100% zeker zeggen. Je kunt nog meer markers onderzoeken om meer zekerheid te hebben.
 

Bij X-gebonden recessieve ziekten kan een heterozygote vrouw toch klinische verschijnselen tonen doordat de gezonde X-chromosomen door het toeval vaker geïnactiveerd zijn dan de X-chromosomen met de mutatie.

-          Welk verschil in X-inactivatie verwacht u tussen II:1 en II:2, op basis van het verschil in klachten tussen beide vrouwen?
Bij II:1 zijn meer goede X-chromosomen geïnactiveerd, waardoor ze meer klachten heeft.

Het is van belang bij heterozygote vrouwen met klinische verschijnselen de mate van inactivatie van het paternale en het maternale chromosoom te bepalen. Dit kan onderzocht worden als we:

-          De beide X-chromosomen van elkaar kunnen onderscheiden, en als

-          De methyleringsstatus kan worden vastgesteld.

Het onderscheiden van de X-chromosomen kan door analyse van een marker die hoog polymorf is door verschillende aantallen trinucleotiden repeats. We gebruiken het androgeen receptor (AR) gen met variatie in het aantal CAG-repeats.

De mate van X-inactivatie van de beide X-chromosomen onderzoeken we door analyse van een methyleringsgevoelige restrictieplaats (GCGC) voor het enzym Hhal. Is deze sequentie gemethyleerd, dan kan Hhal niet knippen. De knipplaats ligt vlakbij het AR-gen.

In de figuur in het blokboek staat dit gebied schematisch weergegeven. Het gebied at de restrictieplaats en de marker omspant wordt in een fragment geamplificeerd door middel van PCR. De lengte van het fragment wordt bepaald door het aantal CAG-repeats.

-          Bedenk, voor u verder gaat, welk gevolg het ‘gemethyleerd zijn van GCGC’ heeft op het PCR-product.
Als GCGC gemethyleerd wordt, wordt het PCR product langer. Als HhaI wordt toegevoegd wordt het DNA in principe geknipt en kan het stuk DNA niet worden vermenigvuldigd, omdat de primers niet meer kunnen hechten aan GCGC. Bij een methylering kan er niet geknipt worden en wordt er dus juist DNA vermenigvuldigd.
Gemethyleerd betekent dat het gen niet actief is. Het DNA is niet toegankelijk om afgelezen te worden. Het enzym bepaalt of PCR wel of niet lukt. Op gemethyleerde stuk heb je geen plek meer om het reverse stuk op te zetten. De PCR kan niet meer vermeerderen. Je hebt juist een grote hoeveelheid nodig om te kunnen detecteren en dat lukt dan niet.

In de figuur in het blokboek worden de resultaten van de analyse bij vijf leden van de familie weergegeven.

-          Bestudeer de uitslagen bij de diverse familieleden en bepaal door welke persoon van generatie I het ‘Farby-chromosoom’ is doorgegeven.
Wanneer Hhal wordt toegevoegd, wordt er geknipt als dit mogelijk is. Als er niet geknipt wordt, klopt er dus iets niet. Het zieke X-chromosoom is afkomstig van opa. Beide zussen zijn heterozygoot voor de mutatie. Kiemcelmozaïcisme of de novo mutaties bij de moeder van III:1 zijn minder waarschijnlijk omdat de tweeling heterozygoot is. Het kan wel gaan om kiemcelmozaïcisme bij de opa omdat het raar is dat de opa zelf geen verschijnselen heeft. Het zou ook kunnen dat deze gewoon niet zo duidelijk aanwezig zijn. Om het waarschijnlijker te maken kun je meerdere markers op het X-chromosoom bekijken.
I:2: als je homozygoot was geweest voor hetzelfde allel, zou je één piek hebben gezien. I:1: het gaat om een man (één X-chromosoom) daarom zie je één piek.
II1: moeder van de aangedane zoon: 276 van oma en 288 van opa. Op het plaatje ernaast zie je dat het enzym (HhaI) is toegevoegd. Er wordt geknipt als de GC niet gemethyleerd is. II:1 heeft een inactief allel 276 en II:2 heeft een inactief allel 288. Bij II:2 is het allel met de mutatie inactief en heeft geen klachten. 288 komt van opa. Hij had misschien ook klachten, maar het kan ook om een spontane mutatie gaan.

-          Is met bijgaand resultaat het verschil in klinische expressie tussen de zussen verklaard?
Zonder voorbehandeling Hhal hebben beide zussen hetzelfde genotype. Daarna wordt het knipenzym toegevoegd. De piek van 288 verdwijnt bij II:1 en de piek van 276 verdwijnt bij II:2. De piek die verdwijnt behoort bij het chromosoom dat actief was (immers, deze is niet gemethyleerd, gemethyleerde chromosomen kunnen niet worden geknipt). Wat er nog in de grafiek te zien is hoort dus bij het inactieve chromosoom. Het actieve X-chromsoom bij II:1 is dus 288 en bij II:2 is dit 276. Dit klopt, omdat zus II:1 wel ziek is en II:2 niet. Eigenlijk zou er een klein piekje te zien moeten zijn bij het inactieve X-chromosoom, omdat het natuurlijk per lichaamscel verschilt wel X-chromosoom geactiveerd is en welke niet.
 

Opdracht 2

Hemofilie A is een erfelijke stoornis in de bloedstolling door een tekort aan activiteit van factor VIII-eiwit. Dit eiwit speelt een belangrijke rol in de bloedstollingscascade. De ziekte erft X-gebonden over (Xq28) en heeft een frequentie van 1:5.000 mannen. Een op de vijf sporadische hemofilie A patiënten wordt veroorzaakt door een nieuwe (de novo) mutatie in het factor VIII-gen (sporadisch betekent in dit geval: niet reeds in de familie voorkomend).

Er zijn verschillende vormen waaronder milde en ernstige hemofilie A. De milde vorm wordt gekenmerkt door factor VIII-activiteit 5-20% van normaal. De ernstige vorm is geassocieerd met <1% factor VIII-activiteit. In Nederland hebben de milde en ernstige vorm elk een frequentie van 40%. Een tussenvorm is verantwoordelijk voor de overige 20%.

Onderzoek naar draagsterschap van het hemofilie-gen kan gebeuren met een factor VIII-activiteitstest (FVIII:Act). Draagsters zijn op deze wijze echter moeilijk te identificeren tengevolge van een overlap in activiteit bij laag normalen en heterozygoten.

-          Op welke wijze zal het proces van X-inactivatie een rol spelen bij de spreiding van factor VIII-activiteitswaarden bij draagsters?
Als er veel goede X-chromosomen geïnactiveerd zijn, zal zij erger aangedaan zijn (minder activiteit hebben van factor VIII) dan wanneer er meer slechte X-chromosomen geïnactiveerd zijn. Wanneer al het gemuteerde DNA gemethyleerd wordt, is de hoeveelheid factor VIII juist normaal of bijna normaal. Deze variatie zorgt voor spreiding, het mozaïek bepaalt dus de uiting van het ziektebeeld. Dit is ook in de grafiek te zien. er horen veel minder draagsters te zijn dan normalen, dus die piek hoort eigenlijk lager te liggen. Als de pieken dicht bij elkaar liggen kan de test niet gebruikt worden om aan te geven of het een draagster is of normaal, omdat de overlap te groot is.

-          Het hemofilie A-gen is groot (ongeveer 200 kb). Het bestaat uit 26 exonen die coderen voor een mRNA met een lengte van 9.000 bp. Het eiwit bestaat uit 2351 aminozuren. De moleculaire heterogeniteit is hoog. Welke soort mutaties verwacht u bij de milde respectievelijk de ernstige hemofilie A?
Bij de milde variant missense mutaties (puntmutaties) en bij de ernstige frame-shift mutaties (deleties of inserties die tot een out of frame mutatie leiden) en nonsense mutaties (leidt tot een getrunceerd eiwit). Nonsense mutaties leiden tot een stopcodon en missense mutaties betreffen een verandering van een aminozuur. Er hoeft dan niet perse een stopcodon te ontstaan. Mutaties met een lage factor VIII activiteit betreffen over het algemeen milde mutaties en wanneer er geen activiteit meer is gaat het over het algemeen om ernstige mutaties.

-          Wanneer is het zinvol mutatieonderzoek te verrichten om draagsterschap aan te tonen?
Wanneer het in de familie voorkomt (opa), wanneer er een kinderwens is (vooral als het gaat om een jongetje) of als ze al een kind hebben gekregen met de aandoening. Ook als er klachten zijn is het zinvol mutatie onderzoek te verrichten. 1/5 van de hemofilie A patiënten hebben hun ziekte gekregen uit een de novo mutatie.

-          Hoe zou u zo’n mutatieonderzoek opzetten?
Dit gebeurt eigenlijk allemaal met DNA sequentie analyse (Sanger). Meestal wordt het hele gen bekeken zodat alle mutaties die er bestaan gevonden kunnen worden (Next Generation Sequencing). Vroeger werd nogal eens naar de meest voorkomende mutaties gezocht. Er werd toen gebruik gemaakt van SSCP (single strand conformation polymorphism).

Een echtpaar heeft, na een gezonde dochter, een zoon met hemofilie gekregen.

-          Hoe groot is de kans op weer een aangedane foetus? Met andere woorden, wat is het herhalingsrisico?
Je gaat ervan uit dat de moeder draagster is en dat de vader de aandoening niet heeft. Een jongen heeft een kans van ¼ dat hij de aandoening heeft ( ½ x ½ (kans op mutante X x kans op jongen)), en een meisje een kans van ¼ dat zij drager is.

De ouders vragen naar prenatale diagnostiek bij een volgende zwangerschap. De moeder wordt zwanger van haar derde kind.

-          Op welke manier zal de prenatale diagnostiek worden uitgevoerd?
Via een vlokkentest of vruchtwaterpunctie. Hiermee kan de concentratie factor VIII gemeten worden in het bloed. Eerst moet worden uitgezocht of het gaat om een meisje of een jongen. Sinds heel kort zijn er technieken om foetaal DNA aan te tonen in het bloed van de moeder. Hierdoor kan er zonder de foetus te schaden in het bloed van de moeder worden gekeken of het een jongetje of een meisje is, en daarmee dus bepaald worden wat de kans is op de mutatie en openbaring van de ziekte.

o        Bij PGD worden er eitjes geïsoleerd die in vitro bevrucht worden. Daarna wordt er in 8 cellig stadium één van de cellen van het embryo genomen en onderzocht of dit specifieke embryo de mutatie draagt. Bij deze aandoening wordt dit niet gedaan omdat dit niet ernstig genoeg is. Het zwangerschapspercentage is heel laag, daarom is het geen aantrekkelijke techniek.

            Een navelstrengpunctie is vrij invasief en wordt liever niet gedaan.

Opdracht 3 – mitochondriële overerving.

Diabetes mellitus is een genetisch heterogene aandoening. Genetische factoren spelen vaak een rol, maar monogene vormen van diabetes zijn zeldzaam. Een specifieke mutatie in het mitochondrieel DNA kan diabetes in combinatie met doofheid veroorzaken. In een familie komen diabetes en doofheid voor als gevolg van een m.3243A>G mutatie.

-          Teken een mogelijke drie generatie stamboom van een familie met diabetes en doofheid als gevolg van deze mutatie.
Figuur 25 uit Jorde.

-          Op welke punten verschilt deze stamboom van een stamboom waarin een X-gebonden recessieve aandoening voorkomt, en zijn er ook overeenkomsten?
De moeder geeft het mitochondrieel DNA door aan haar kinderen. De dochters zijn dus ook per definitie aangedaan, niet alleen de mannen zoals bij een X-gebonden recessieve stamboom. Mannen en vrouwen hebben dus evenveel kans om de ziekte te krijgen, maar ze kunnen de aandoening alleen van hun moeder krijgen. Een verschil is ook dat mannen de ziekte bij een mitochondriële stamboom nooit doorgeven. Het is ook mogelijk om een vrouw te hebben die de ziekte doorgeeft aan al haar kinderen, ook al zijn dit er bij wijze van spreken 28. Dit kan niet bij een X-gebonden recessieve aandoening. Een overeenkomst is dat de mannen hun ziekte nooit doorgeven aan hun zoon.
In een mitochondriële stamboom kan er sprake zijn van variabele expressie als gevolg van heteroplasmie.

Een echtpaar verzoekt om prenatale diagnostiek nadat bij de vrouw een mitochondriële mutatie passend bij MERRF is vastgesteld.

-          Geef aan waarom betrouwbare prenatale diagnostiek een probleem kan zijn.
Wanneer in een vruchtwaterpunctie of een vlokkentest de mutatie aangetoond wordt, weet je dat de foetus de mutatie ergens draagt. Je hebt echter geen enkel bewijs dat de cellen van de foetus de mutatie dragen als gevolg van heteroplasmie. In verschillende weefsels kun je dus wel of niet de mitochondriële mutatie hebben. Dit speelt een grote rol bij MERRF waardoor de expressie sterk kan verschillen.

IC 2 – Normale en abnormale psychomotore ontwikkeling van het kind

Video 1

Mathijs, 10 maanden oud, AT geboren middels een vacuümextractie, neonatale periode zonder problemen. Doorverwezen door de huisarts nadat moeder op CB heeft aangegeven dat ze zich zorgen maakt over de ontwikkeling van Matthijs.

Matthijs beweegt armen en benen allebei evenveel en beweegt symmetrisch. Hij zit stabiel los, kruipt vooruit met zijn buik vrij van de grond en kan zijn hoofd goed ophouden in zit. Het lijkt alsof zijn grove motoriek niet gestoord is. Hij probeerde zich ook al een beetje op te trekken, maar minimaal. Voor 10 maanden is dit dus een normaal beeld. Hij pakt een blokje aan en pakt over, dit moet een kind kunnen met 9 maanden. Het propje pakken (pincetgreep) lukte nog niet helemaal, maar zit er wel bijna aan te komen. Dit moet hij kunnen met 12 maanden. Verder werd de parachute reactie getest, hierbij moet het kind de armen naar voren strekken om zichzelf op te vangen met de handen. Deze komt vanaf de 6^e maand tot stand omdat het  kind dan overeind komt. Deze reactie was goed bij Matthijs. Hij maakte niet zoveel geluid, maar er was wel contact, de onderzoeker en Matthijs waren samen bezig. Hij vond het leuk. Het geluid dat hij maakte was wel enigszins gevarieerd, had intonatie, maar het is moeilijk daar iets over te zeggen. Hij heeft een gezonde kleur, is alert en het energie level is hoog. Er worden geen dysmorfe kenmerken gezien. We komen tot de conclusie dat we een gezond kind hebben dat goed contact maakt en een goede grove en fijne motoriek heeft. Er moet veel variatie zijn in het bewegen. De verandering van houding verloopt heel soepel. Hij heeft kwalitatief een normale motoriek en voldoende tonus.

Video 2

Mariska, 8 maanden. Ze is AT geboren met een moeizame partus. AS na 1 minuut van 5, na 5 minuten 8 en na 10 minuten 10. Ze wordt doorverwezen door de huisarts omdat ze haar linker arm minder lijkt te gebruiken. De huisarts vraagt: is er sprake van een hemibeeld?

Mariska zit bijna stabiel los, maar rolde bijna om. Ze kan haar hoofd goed ophouden, ze had een tonische nekreflex naar rechts, maar niet naar links. Er is een verschil tussen haar linker en rechter arm. De linker arm deed minder. Toen ze op haar buik lag trappelde ze met haar rechter been en minder met links, maar verder wel redelijk symmetrisch. De flexoren van de linker arm zijn uitgevallen.

De linkerarm kan ze alleen maar voor haar houden en reiken. Ze houdt de arm continu in pronatiestand/endorotatiestand (ze kan niet suppineren). Rechts trappelt ze meer dan links. De linker voet kan ze wel voldoende naar binnen draaien, maar hij is iets minder dynamisch dan haar rechter voet. Het meest opvallend blijft haar linker arm. Ze kan deze wel buigen, maar dan passief.

Buikligging is de tweede houding. In buikligging heeft ze links veel minder abductiesteun, die arm zit veel meer onder haar lichaam. Ze heeft wel steun op de elleboog maar kan deze niet verplaatsen naar buiten toe. Ze heeft allerlei trucjes om de functie van één hand te benutten en de linker niet te hoeven gebruiken. Haar arm kan ze niet zijwaarts bewegen, ze kan hem niet maximaal abduceren. Het lijkt erop dat de proximale spieren verminderd in functie zijn, terwijl de handspieren het wel doen.

Het kan hier gaan om een plexus brachialis laesie. Deze plexus innerveert de hele arm. De handspieren doen het wel en de schouder musculatuur doet het niet. Dit wordt ook wel een Erbse parese of OPBL genoemd. Het is een beschadiging die optreedt tijdens de bevalling als de schouder achter de symfyse blijft steken (schouderdystocie). Er wordt dan teveel kracht uitgeoefend op de nek-schouder lijn en daarmee tractie op de plexus. Er kunnen dan wortels van de plexus scheuren. Vanaf C4 tot Th1 gaan er wortels naar de plexus. Als alle wortels afscheuren kan de arm helemaal niks. Als alleen de bovenste 2 of 3 wortels afscheuren krijg je een bovenste plexus laesie. Kenmerkend is dat het kind de hand wel kan bewegen maar de schouder abductoren het niet doen, evenals de exorotatoren en de suppinator en de biceps.

Dit kan soms spontaan herstellen als het geen ernstige beschadiging is. Anders kan het alleen nog maar operatief worden hersteld. Binnen 6 weken verwacht je een stuk herstel. Wanneer dit niet zo is, is het de vraag of de biceps functie nog terug komt, anders moet er binnen 3 maanden worden doorverwezen naar een neurochirurg om te kijken of er nog iets neurochirurgisch te hechten is. Bij dit meisje is het heel laat ontdekt. In de DD zou ook nog spasticiteit van de linker arm kunnen staan, hoewel je dan ook de handjes in vuistjes zou verwachten.

Video 3

Dennis, 6 maanden, eerste kind van deze moeder. Geboren met meconiumhouden vruchtwater, inleiding bij 42 2/7 week. Moeizame uitdrijving, eerst vacuümextractie, daarna forcipale extractie. AS: 3/5/7; direct zuurstof. 1^e levensdag: convulsies. Er wordt gedacht aan een post-asfyctische encefalopathie.

Er was wederzijds contact, hij vond het leuk, de onderzoeker en het kind waren echt samen bezig. In de grove motoriek was er weinig variatie, er werd met name getrappeld met de benen en wat geslagen met de armen maar er was weinig sprake van gerichte beweging. Met de voeten gebeurde weinig. De trappeling met zijn benen was niet altijd heel gericht, het leek ongecontroleerd. Met 6 maanden moet een kind kunnen pakken, maar nog niet overpakken. Hij pakt heel moeilijk, hij lijkt geen controle te hebben over zijn handen en vuistjes. De parachute reactie was niet aanwezig, die zou er wel moeten zijn. Hij had ook een soort stapreflex met één been (niet echt een stapreflex, komt later terug). Er is met name sprake van extensie. De gestrekte arm trekt hij niet onder zich weg. Bij het verticaal zwaaien bleef hij ook erg gestrekt. Hij kon niet omrollen omdat zijn armpje in de weg leek te zitten. Hij kon niet over zijn eigen arm heen komen.

In de DD denken we aan licht spastisch/spasticiteit. Dit kan optreden als gevolg van de hersenbeschadiging door zuurstoftekort. Hij beweegt stereotyp: te weinig variatie (patronen). Deze patronen gaan gepaard met veel spierspanning. Dit doet meteen aan een centraal neurologische oorzaak denken. Het trappelen gebeurd niet in de lucht maar steeds in hetzelfde patroon. Als hij probeert te reiken en te pakken zie je dat hij weinig controle heeft. Als hij iets te pakken heeft, heeft hij een grijpreflex. Bij het omrollen houdt hij zijn rug en benen in extensie, om te kunnen draaien moeten deze juist geflecteerd worden.

Bij het optrekken naar zit doet hij zelf weinig mee maar laat zich wel optrekken door de onderzoeker en houdt het hoofd op. Bij staan is het rechterbeen in extensie tonus bij contact met de vloer, en gaat het linker been trappelen. Ook de armen zijn in extensie. Bij het zwaaien trekken de kinderen normaal hun beentje op en gaan trappelen, hier overheerst extensie in beide benen. Er is geen parachute reactie.

Een asymmetrische tonische nek reflex (ATNR) is heel kenmerkend voor kinderen met een centraal neurologisch probleem. Bij een symmetrische tonische nek reflex worden beide armen gestrekt wanneer het kind opzij kijkt. Deze kan getest worden in kruiphouding of gesteund met de buik op de hand van de onderzoeker bij het buigen van het hoofd. Bij buigen van het hoofd buigen de armen en bij strekken van het hoofd strekken de armen. Bij buigen van het hoofd strekken de benen en bij opheffen van het hoofd buigt hij deze. Dit is een onstabiele kruiphouding. Deze kinderen verplaatsen 2 handjes tegelijk gevolgd door 2 knietjes.

Dit kind heeft een tetraplegie, aan één kant is deze meer uitgesproken dan aan de andere kant. Meestal is een tetraplegie asymmetrisch. Dit heet een bilaterale spasticiteit.

Wat Dennis laat zien is een positieve steunreactie. Als hij zijn voet neer zet krijgt hij een enorme extensie. Bij het ene been kan hij hem wel een beetje doorbreken en optrekken. Dit is een op en neer gaande beweging, dus geen echte stapreflex. Het is wel afwijkend.

Video 4

Bram, 16 maanden. Tijdens zwangerschap weinig kindbewegingen gevoeld. AT geboren met een vacuümextractie, AS 9. 1 week opgenomen na geboorte. Moeder vertelt dat hij laat de mijlpalen bereikt. Familieanamnese laat zien dat er autisme in de familie voorkomt.

Grof motorisch valt op dat hij niet kan omrollen of kan kruipen. Dit moet hij wel kunnen. Hij kan wel goed los zitten. Op deze leeftijd moet hij eigenlijk ook kunnen gaan staan. Grof motorisch is hij dus achter. Fijn motorisch valt op dat de kwaliteit van de bewegingen mooi is. Hij pakte niet, maar maakte ook niet echt aanstalten. Communicatief valt op dat hij weinig contact maakt, hij lijkt niet echt geïnteresseerd. Hij maakt weinig geluid en toont weinig wederkerigheid. Hij heeft een beetje een starre gezichtsuitdrukking, een beetje een open mond en de ogen staan ver uit elkaar. hij heeft minder energie, is niet echt geïnteresseerd. Hij heeft niet veel interactie met zijn omgeving.

Hij reageert bijna niet op zijn omgeving is moeilijk uit te dagen. Hij is met moeite uit te dagen om een speelgoedje over te nemen. De sociale interactie ontbreekt bij dit kind. Een kind van 16 ,maanden blijft niet op zijn rug liggen. Bram blijft liggen, zwaait met zijn benen in de lucht en kan zijn hand los in zijn mondje stoppen. Er zijn geen tonus problemen, hij is hooguit wat aan de slappe kant. Er is geen primaire bewegingsstoornis. We zien voldoende variatie en geen patronen van beweging. Behalve dat we zien dat hij zo weinig doet. Hij komt niet tot kruiphouding maar ligt alleen op zijn buik. Hij moet zich natuurlijk allang kunnen voortbewegen. Hij heeft waarschijnlijk niet de intentie tot verplaatsing. Dit is typisch een kind met een algehele retardatie, maar hij heeft een normale bewegingsmogelijkheid. Zolang er mentaal geen ontwikkeling plaatsvindt gaan deze kinderen zich niet ontwikkelen. Bram scoort 6-9-12 maanden op het vW schema. Er is onduidelijkheid over taalbegrip en taal, maar ook dit lijkt nog weinig ontwikkeld. Verder beloop: toenemend autistiform gedrag, ernstige PMR, AVO g.b. (MRI hersenen, stofwisselingsonderzoek).

Iemand zit bijna nooit motorisch voorbij zijn cognitieve niveau.

Video 5

Dave, 2 jaar en 4 maanden. Op 1 jaar bleek hij een glaucoom te hebben van zijn linker oog. AT geboren, goede start.
Grof motorisch valt op dat hij niet kan staan. Als hij al soort van staat dan is dat op de tenen. Hij zegt nog geen tweewoord zinnen, we horen hem alleen ‘papa’ zeggen. Er was wel contact, maar niet echt begrip (met de blokjes). De blokjes schopte hij om, het was meer destructief dan constructief. Hij begreep later wel dat het een telefoon was die hij vasthield, hij ging zijn vader bellen. Hij kijkt erg scheel. Zijn hoofd had ook een afwijkende stand en was asymmetrisch. Dit wordt een dwangstand van het hoofd genoemd: torticolis. Dit kan komen omdat hij scheel kijkt: oculaire torticolis, of door een probleem van de spieren.

Hij heeft witte huidvlekken over zijn lichaam. Hij wordt opgenomen i.v.m. retardatie, epilepsie en kenmerkende motoriek. Zijn linkeroog heeft een glaucoom en hij blijkt daar blind in te zijn. Hij heeft zijn hoofd in een specifieke houding. De vraag is altijd of dit komt door een verkorting van de m. sternocleidomastoideus of dat hij beter kan kijken. Hij kan met zijn rechter oog wel volgen (abduceren), maar zijn linker oog staat erg naar binnen gedraaid. Of er is sprake van een parese van de n. abducens of hij ziet niks met zijn linker oog.

Op grond van deze informatie denken we al aan tubereuze sclerose (TS). Hierbij zitten er tubers in het hoofd, er kunnen ook tumoren zitten in ogen of organen. Deze tumoren in het hoofd zijn vaak een oorzaak voor epilepsie. Eventueel kan ook gedacht worden aan neurofibromatose (bruine vlekken/café-au-lait vlekken) of het Sturch-Weber syndroom (SWS, rode wijnvlek in het gelaat). Dave draait liever naar rechts, dit is logisch als je met links niks ziet.

Bij NF type 1 is er sprake van café-au-lait vlekken, neurofibromen, axillaire sproeten, een glioom van de n. II en lisnoduli.

Bij NF type 2 is er sprake van bilaterale neurinomen en neurinomen van de n. VIII.

Bij tubereuze sclerose is er een klassieke trias van epilepsie, adenoma sebaceum (fibroangiomen), mentale retardatie en depigmentaties van de huid.

Video 6
Arjan 2 jaar en 9 maanden

AT geboren, goede start GG 350 gr, stuitligging

operatieve repositie congenitale heupdysplasie na onvoldoende resultaat van spreidbroek en tractie

Zijn benen waren heel dun en zijn armen ook.

Zijn buik was vrij bol
Dystroof kindje.
De stand van zijn benen en de atrofie kunnen te maken hebben met de voorgeschiedenis.
Tenger, iel mannetje, met relatief groot hoofd.

Abductiestand van de heupen (evt. verklaard door immobilisatie van de spreidbroek).
Hij heeft moeite om mee te komen, wel beetje flexie in de heupen.

Als hij staat op de benen, laten zijn voeten een valgusstand zien.
Hij kan heel soepele gewrichten hebben (dit kan ook leiden tot heupdysplasie).
Duidelijke spreidstand, zijn moeder moet hem goed vasthouden.
Hij kan zijn hoofd wel goed overeind houden.

De mentale retardatie is niet te verklaren door de spreidbroek.

Hij hangt meer over het tafeltje, dan dat hij actief op zijn benen steunt → zorgwekkend.

Psychomotore retardatie

Video 7

Nina, 6 weken, AT geboren, goede start, direct doorverwezen door opvallende afwijkingen aan de rechterarm.

Ze zou moeten kunnen terug lachen en contact moeten kunnen maken, evenals fixeren van de ogen. De ogen zijn ongelijk. Er is geen beweging in de rechter arm. De arm was wel normaal aangelegd (een bovenarm, een onderarm en een hand). Het schouderblad lag iets meer in de mediaanlijn. Ze had iets op haar rug, dit zou een vorm van een open ruggetje kunnen zijn (cervicaal). Dit wordt een cervicale spina bifida genoemd. Hierbij ligt er een armpje bij in een zeer afwijkende stand. Dit doet denken aan een ernstige aanlegstoornis van het zenuwstelsel. Door de aanlegstoornis heeft zich daar een cèle ontwikkeld en daardoor zit er een botspaan door het myelum heen.

De plexus is onvoldoende aangelegd naar de rechter arm. Als deze niet is aangelegd blijft het armpje in rudimentaire vorm aanwezig. De botjes zijn er, maar ze kunnen niet bewogen worden.

Haar vingers kan ze wat bewegen, maar de arm in zijn geheel niet. In combinatie met een plexus parese is er ook vaak een ptosis omdat de n. accesorius bij de plexus hoort. Het been rechts wordt op typisch gehouden en laat minder beweging zien dan de linker kant. De vraag is of dit echt een hemi-achtig beeld is, of dat er iets anders aan de hand is.

De cèle is een wittig bultje zonder haartjes. Het kan niet meteen verwijderd worden omdat niet bekend is wat erin zit. In buikligging is het heel lastig met zo’n armpje. Het ligt in endorotatie in de schouder, in flexie van de elleboog en palmairflexie van de hand. Hij wijst dus naar achteren. Ze maakt wel contact en kijkt met links meer dan met rechts. Het armpje is eigenlijk totaal niet functioneel.

Beloop:

-          Operatieve correctie rechter arm en cervicale fistel. Kijken of ze een osteotomie kunnen doen (doornemen bovenarm) en deze roteren zodat het handje voor komt in plaats van achter. Zodat ze misschien wat kan vasthouden. Dat is gebeurd. In eerste instantie is de cèle geopereerd om daar een vlakke huid van te maken. Alleen vocht en vliezen in de cèle. Netjes aangesloten. Ze heeft heel weinig arm motoriek kunnen ontwikkelen maar het handje als grijphandje behouden.

-          Goede ontwikkeling, met uitzondering van rechter arm.

Deel 3 – Werkgroepen

WG 5 – Aandoeningen met complex overervingspatroon en populatiescreening

Opdracht 1

Multifactorieel overervende aandoeningen volgen geen Mendeliaans overervingspatroon.

-          Geef een uitleg van de overerving van dergelijke aandoeningen. Maak hierbij onderscheid tussen kenmerken met een kwantitatief fenotype (bloeddruk, lichaamsgewicht) en die met een kwalitatief fenotype (all-or-nothing traits, drempel model).
Bij een Mendeliaans overervingspatroon is er één gen dat zorgt dat iemand een ziekte krijgt. Bij een multifactorieel overervende aandoening spelen er, naast meerdere genen (polygenetisch), ook omgevingsfactoren een rol. Kwantitatief houdt in dat er meerdere genen betrokken zijn en kwalitatief dat het alles of niets is. Bij een multifactorieel overervingspatroon hoor een drempelwaarde. Deze moet bereikt worden om de ziekte te krijgen. Deze drempelwaarde ligt bij vrouwen hoger dan bij mannen. Een voorbeeld van een multifactorieel overervende aandoening is pylorushypertrofie en neuraalbuisdefecten. Een voorbeeld van zo’n drempelwaarde grafiek staat hiernaast.

-          Welke bevindingen hebben ertoe geleid dat een faciaal sluitingsdefect aangemerkt wordt als een multifactorieel overervende aandoening?
De concordantie bij monozygote tweelingen is 0,38. Dit houdt in dat het niet alleen maar genetisch bepaald is. 0,38 is wel een getal dat aangeeft dat er genen een rol spelen, omdat het meer is dan het getal tussen twee dizygote tweelingen. Het is dus wel genetisch bepaald maar er spelen ook andere factoren mee. Je kunt ook kijken naar herhalingsrisico's bij families. Verder is het mogelijk om binnen een populatie te kijken naar factoren als medicatiegebruik, sociale omgeving.

-          Welke bevindingen bevestigen dat faciale sluitingsdefecten een genetisch heterogene aandoening vormen?
Genetisch heterogeen houdt in dat het probleem op meerdere genen ligt. Bij het ene individu kan het dan een autosomaal dominant patroon betreffen en bij het andere individu een autosomaal recessief patroon. Het kan ook multifactorieel zijn. Faciale sluitingsdefecten komen ook voor bij syndromen en trisomieën. Dit hoeft echter niet altijd zo te zijn. Dit geeft aan dat ze genetisch heterogeen zijn.
Een voorbeeld is trisomie 13 waarbij vaak schisis optreedt, maar niet altijd. Bij trisomie 13 zullen de meeste kinderen de drempel om een schisis te krijgen wel halen. Het is een kwalitatieve drempel. Het is multifactorieel bepaald. Van der Woude syndroom is een combinatie van schisis en 'lip pits'. Dit is een voorbeeld van een monogene aandoening op het F6-gen. Dit zal geen rol spelen bij een geïsoleerde schisis.

-          In het artikel van Jugessur en Murray worden diverse groepen van sluitingsdefecten onderscheiden. Welke zijn dit en waarom, denkt u, is juist dit onderscheid gemaakt?
Sluitingsdefecten van de lip, van de lip en het palatum en van het palatum. Een lipdefect wordt vaak met of zonder het palatum genoemd. Dit heeft te maken met het feit dat lip en palatum een andere embryonale origine hebben met betrekking tot de ontwikkeling. Het is ook belangrijk dit onderscheid te maken i.v.m. de prognose. Als de afwijkingen onderdeel uit zouden maken van een syndroom zou je ook andere afwijkingen verwachten. Je kunt een onderscheid maken tussen cleft palate en cleft lip (met of zonder palate).

-          Noem twee omgevingsfactoren die het ontstaan van aangezichtsspleten zouden kunnen beïnvloeden.
Roken en alcoholgebruik van de moeder tijdens de zwangerschap en bepaalde geneesmiddelen (anti-epileptica). Ook weinig vitamine B en teveel vitamine A (dit kan gebruikt worden voor acne) kunnen leiden tot aangezichtsdefecten. Foliumzuur kan juist gunstig zijn tijdens de zwangerschap.

-          Wat wordt verstaan onder gen-omgeving interactie?
Dat er invloed is van beide factoren (genetisch en omgeving). Roken kan bij bepaalde genetische samenstellingen van invloed zijn op het ontstaan van een ziekte bijvoorbeeld, terwijl het bij andere genetische samenstellingen geen invloed kan uitoefenen.

Opdracht 2

Meneer en mevrouw Jansen hebben een dochter, Hannah, gekregen met een cheilognatho-palatoschisis. Ze hebben kinderwens en willen geïnformeerd worden over de kans dat een eventueel volgend kind dezelfde afwijking zal hebben.

-          Waar let u op bij anamnese en lichamelijk onderzoek?
Of het in de familie voorkomt, of mevrouw Jansen risicofactoren had in haar zwangerschap (roken, vitamine A, te weinig vitamine B) en of er sprake is van een syndroom. Je kunt dan kijken naar groei, het hart, de verhoudingen in het gezicht (oorimplantatie), lip pits. Faciaal sluitingsdefecten kunnen voorkomen in de vorm van een syndroom wat dan afhankelijk van het soort syndroom ernstig of minder ernstig is. Verder is het belangrijk om de ouders te bekijken of zij geen lichte vorm hebben van een gespleten lip. Wanneer de ouders een kleine kaak hebben is er een grotere kans op een palato sluitingsdefect, omdat de tong er dan voor ligt. Hier moet dus bij de ouders ook naar gekeken worden. Je kunt ook nog vragen naar miskramen. Als mensen drager zijn van een translocatie hebben ze een verhoogde kans op miskramen.

-          Hoe hoog schat u het herhalingsrisico in?
Zie tabel 12.2 in Jorde. Het herhalingsrisico is 4%. 2-4%.

Het volgende kind van de familie Jansen, opnieuw een dochter, Lotte, heeft geen schisis, maar een pylorushypertrofie.

-          De heer en mevrouw hebben nog kinderwens en willen nu informatie over de kans dat een volgend kind een pylorushypertrofie zal hebben.
Zie tabel 12.1 uit Jorde. De kans is afhankelijk van het geslacht van het volgende kindje. Bij een meisje is de herhalingskans 3,8% en bij een jongen 2,7-3,0%.

-          Omdat Lotte een meisje is, geldt een hoger herhalingsrisico dan wanneer in plaats van Lotte een jongen met pylorushypertrofie zou zijn geboren. Hoe verklaart u dit?
Bij meisjes ligt de drempelwaarde hoger. Hierdoor zijn er dus meer omgevingsfactoren nodig tot deze bereikt wordt. Bij jongens ligt de drempelwaarde lager waardoor de kans dat de aandoening zich uit groter is bij jongens dan bij meisjes.

Opdracht 3

Toen in 2007 de neonatale screening van drie aandoeningen (PKU, congenitale hyperthyreoïdie en congenitale bijnierhyperplasie) naar 17 aandoeningen werd uitgebreid, werd aanvankelijk een voorbehoud voor CF gemaakt.

-          Waarom wilde de gezondheidsraad CF toen niet in de hielprikscreening opnemen?
CF betreft heel veel verschillende mutaties op één gen. Bij de andere aandoeningen in de hielprikscreening kan meteen worden ingegrepen, dit is bij CF wat minder mogelijk. Bij CF zijn alleen lichte maatregelen te nemen (zoals een betere voedingstoestand). Toentertijd was de methode om het te testen nog niet goed genoeg. Tegenwoordig is er een goede methode en deze is nu wel opgenomen in hielprikscreening. De voordelen wegen nu wel zwaar genoeg om op CF te testen.

-          Inmiddels is er wel een positief advies, beschrijf de onderzoeksstrategie voor de neonatale screening.

o        Meten van de concentratie immunoreactief trypsinogeen. Dit is een pancreasenzym wat verlaagd is bij CF. Wanneer de concentratie normaal is, wordt hier met het onderzoek gestopt.

o        Meten van de concentratie pancreatitis associated proteïn (stress of schade aan de pancreas).

o        Onderzoeken van de 36 mutaties in het CFTR gen (mutatieonderzoek).

o        Wanneer hier niks uit voort komt kan er nog een uitgebreid mutatieonderzoek worden verricht. Er wordt dan onderzoek gedaan naar het gehele gen.

DNA onderzoek is best prijzig. Er zijn veel fout-negatieven in de eerste stap. Als iemand dus heel verdacht is, maar op grond van stap 1 en 2 geen CF zou hebben dan wordt er toch vaak nog gezocht naar de 36 mutaties. Screening is een risico-inschatting. Een diagnostische test wordt gedaan bij verdenking op een bepaalde ziekte om de diagnose te kunnen stellen. De eerste stappen wil je heel sensitief hebben. Je hoeft de ouders dan niet onnodig ongerust te maken.

-          Bedenk/benoem een aantal voordelen van neonatale CF-screening. Kun je ook nadelen bedenken?

o        Voordelen: wanneer het eerder bekend is kan er ook eerder iets gedaan worden. Er zijn ook voordelen voor de ouders in die zin dat ze zich meer kunnen voorbereiden op het feit dat hun kindje ziek wordt. Voordelen zijn ook dat de uitslag snel bekend is en dat er minder onderzoeken nodig zijn voor de diagnose gesteld is. Ook is het mogelijk vroeger in te grijpen waardoor de ontwikkeling van het kindje beter verloopt en er minder tot geen failure to thrive optreedt. De kinderen krijgen veel vet, vitamines en verteringsenzymen.

o        Nadelen: in principe vormen de kosten geen nadeel omdat met een screening de kosten van de patiënten beperkt kunnen worden. De screening is gebaseerd op een onderzoek wat maar bij een aantal patiënten is uitgevoerd. Hierdoor is de kans op fout-positieve en fout-negatieve uitslagen aanwezig. Omdat het redelijk recent ingevoerd is, moet het allemaal nog goed onderzocht worden.

Opdracht 4

Waarom is elders wel gekozen voor neonatale screening op Duchenne spierdystrofie en in Nederland niet?
Sceening is alleen zinvol wanneer de prevalentie in de populatie hoog ligt. Dit is in principe in Nederland het geval dus dat is hier het probleem niet. De tijd tot de diagnose wordt verkort met behulp van neonatale screening. In het buitenland doen ze screening op Duchenne wel voor de ouders (zodat ze zich kunnen voorbereiden) en i.v.m. het volgende kind. In Nederland wordt het niet gedaan, omdat er geen behandeling is. Als er wordt gescreend op de ziekte van Duchenne d.m.v. een creatininebepaling zullen er ook veel andere spierdystrofieën worden opgespoord die minder ernstig zijn. De vraag is of je dit dan wilt weten als je er vrijwel geen last van hebt. In Nederland wordt het pas rond 3-4 jaar gediagnosticeerd.

WG 6 – Psychomotore ontwikkeling

Casus 1

Joep is nu, na een normale zwangerschap en partus, 14 maanden oud en op het consultatiebureau lijkt hij achter te zijn in zijn ontwikkeling. Hij rolt zich nog maar net om, maakt weinig geluiden en slaapt iedere middag twee uur. Hij lacht wel vriendelijk en veelvuldig, pakt speeltjes aan, maar pakt niet over naar de andere hand. U ziet Joep weer eens op het consultatiebureau, nadat hij de vorige 4 controles niet is verschenen.

-          Welk screeningsinstrument gebruikt u om zijn ontwikkelingsleeftijd in te schatten.
Het Van Wiechenschema. Dit schema heeft de volgende doelstellingen: het begeleiden van de ontwikkeling van zuigelingen en peuters/kleuters met het zoveel mogelijk betrekken van de ouders en het vroegtijdig opsporen van ontwikkelingsproblemen en –stoornissen en ondersteuning bieden bij de verwijzing.
Het tempo van de ontwikkeling en de kwaliteit van het getoonde gedrag worden beoordeeld. De ontwikkelingskenmerken zijn verdeeld in drie secties:

o        Sectie 1: fijne motoriek, adaptatie, persoonlijkheid en sociaal gedrag.

o        Sectie 2: communicatie.

o        Sectie 3: grove motoriek.

-          Wanneer vond de laatste screening van de ontwikkeling plaats?
Met 3 maanden. Hij heeft de 4 controles vóór de 14 maanden overgeslagen (die van 6 maanden, 7,5 maand, 9 maanden en 11 maanden).

-          Op welke ontwikkelingsleeftijd schat u Joep?
Rollen: moet voor 9 maanden.
Geluidjes maken: zou hij allemaal moeten doen, inclusief 2 woorden.
Aanpakken: 6 maanden
Overpakken: 9 maanden, maar dat doet hij nog niet.
Je schat hem tussen de 6 en de 9 maanden, met name omdat hij nog zo weinig geluiden maakt. Er is dus sprake van een zeer ernstige ontwikkelingsachterstand.

-          Is het slapen leeftijdsadequaat?
Ja. Slapen heeft ook een grotere interindividuele variatie. Dat kunnen ze nog tot een leeftijd van 3 jaar doen. Meestal is 12 uur slapen per dag normaal, 8 uur daarvan is ’s nachts.

-          Wat is de differentiaal diagnose van psychomotore retardatie? (In categorieën)
Psychomotoriek is een verzamelnaam voor alle bewegingen die de psychische gesteldheid uitdrukken. Dit zijn gebaren, de gelaatsuitdrukking, de manier van bewegen en de manier waarop iemand spreekt. Soms verloopt de ontwikkeling van de psychomotoriek vertraagd. We spreken dan van psychomotore retardatie. De diagnose wordt vaak bij zeer jonge kinderen gesteld. Zij hebben zowel een lichamelijke als een verstandelijke achterstand in de ontwikkeling. DD: tabel 4.3 Lissauer (blz. 42).

o        Prenataal.

§         Genetisch: chromosoom/DNA afwijkingen (syndroom van Down, fragiele X syndroom), cerebrale dysgenesis (microcefalie, afwezig corpus callosum, hydrocephalus, neuronale migratie afwijking, vasculaire occlusie).

§         Metabool: hypothyroïdie, fenylketonurie.

§         Teratogeen: alcohol en drugs misbruik.

§         Congenitale infectie: rubella, cytomegalie, toxoplasmose.

§         Neurocutane syndromen: tubereuze sclerose, neurofibromatose.

o        Perinataal.

§         Extreme prematuriteit: intraventriculaire bloeding/periventriculaire leukcomalacie. Laatste is om de ventrikels ischemie en dit leidt tot hersenschade.

§         Geboorte asfyxie: hypoxisch-ischemische encefalopathie.

§         Metabool: symptomatische hypoglycemie, hyperbilirubinemie.

o        Postnataal.

§         Infectie: meningitis, encefalitis.

§         Anoxie: verstikking, bijna verdrinken, insulten.

§         Trauma: hoofd (per ongeluk of niet).

§         Metabool: hypoglycemie, aangeboren afwijkingen in het metabolisme.

o        Overig. In 25% van de gevallen vind je de oorzaak niet. Dit is een grote groep.

In deze casus moet je je afvragen waarom de moeder niet op controle is gekomen met haar kind. Je moet denken aan kindermishandeling: inflited brain injury, of alcohol of drugsmisbruik. Sinds een aantal jaren is er de hielprik waarin een aantal aandoeningen gescreend worden. Een groot aantal metabole ziektes worden echter niet uit de screening gehaald.

-          Op welke kenmerken let u bij lichamelijk onderzoek?
Er moet aan de ouders gevraagd worden wat een kind wel of niet kan, het kind moet geobserveerd worden. Waar je verder op moet letten: groeipatroon (lengte, gewicht, hoofdomtrek), dysmorfe kenmerken (gezicht, ledematen, lichaamsproporties, hart, genitalia), huid (neurocutaneuze stigmata, verwondingen), onderzoek van het CZS (abnormaal postuur, asymmetrie, power tone, diepe peesreflexen, clonus, plantaire responsen, sensibiliteitsonderzoek, hersenzenuwen), cardiovasculair onderzoek (afwijkingen zijn geassocieerd met ee hoop dysmorfe syndromen), visuele functie en oculaire afwijkingen, gehoor (door de patiënt dingen te vrgen over het horen en de spraakontwikkeling en controleren of er neonatale gehoorscreening is gedaan), patronen van mobiliteit, communicatie en sociale vaardigheden, algemeen gedrag en cognitie.

-          Wat bespreekt u met de moeder? Wie schakelt u verder in?
Je bespreekt met de moeder dat er sprake is van een vertraging in de ontwikkeling. Het is moeilijk nu al iets te zeggen over of de ontwikkeling vertraagd of gestagneerd is, of nog erger: dat er een afbuiging in de ontwikkeling is, dus dat het kind aangeleerde vaardigheden weer verleert. Gegevens over eerdere screeningen worden opgevraagd en er moet aan de moeder worden uitgelegd dat ze vaker naar consulten moet komen. Verder wordt het kind op korte termijn (2-3 weken) doorverwezen naar de kinderarts. Deze zal met de fysiotherapeut, psycholoog en logopedist een plan opstellen en aanvullende diagnostiek aanvragen. Eventueel kan de ontwikkeling gestimuleerd worden (uitgaande van onderstimulatie thuis). Als consultatiebureau (CB) arts is het raadzaam direct contact op te nemen Met de kinderarts om je zorg uit te spreken over de gemiste controles. De kinderarts kan het kind opnemen om dingen te versnellen. Een poliklinische behandeling kost heel veel tijd.

-          Welke onderzoeken zet de kinderarts in?

o        Cytogenetisch:

§         Chromosoom karyotypering. Vroeger werden de chromosomen gekweekt, tegenwoordig wordt dit gedaan met zogenaamde arrays. Dit is een speciale techniek. Het werkt veel sneller en er worden nog veel meer klinische afwijkingen gevonden. Er wordt getest op de meest voorkomende aandoeningen.

§         Fragiele X syndroom analyse.

§         DNA onderzoek, FISH analyse.

o        Metabool:

§         Schildklierfunctie test, leverfunctie test, botchemie, ureum en elektrolyten, plasma aminozuren.

§         Creatine kinase, bloed lactaat, VLCFA (very long chain fatty acids), ammonia, bloedgassen, lysosomale enzymen uit witte bloedcellen, aminozuren en organische zuren in de urine, mucopolysacharides (GAG) en oligosaccharides in de urine, urine verminderende substanties.

§         Maternale aminozuren voor verhoogd phenylalanine.

o        Infectie:

§         Congenitale infectie screening (ToRCHeS: toxoplasmose, rubella, cytomegalie, herpes, syfilis).

o        Beeldvormend onderzoek:

§         Echografie.

§         CT en MRI van de hersenen.

§         Skeletaal onderzoek.

o        Neurofysiologie:

§         EEG (kan specifiek zijn voor insulten en sommige progressieve neurologische aandoeningen).

§         Zenuwgeleidings onderzoeken zoals EMG, VEP (visual evoked potentials) en ERG (elektroretinogram).

o        Histopathologie/histochemie:

§         Zenuw en spier biopsie.

o        Overig:

§         Gehoor.

§         Visus.

§         Klinische genetica.

§         Cognitieve tests.

§         Therapie bepaling.

§         Kinder psychiatire.

§         Verpleeg- en schoolrapporten.

Een liquoronderzoek zul je niet direct doen. Dit wordt wel gedaan bij verdenking op metabole aandoeningen of een meningitis.

Casus 2

Aysa is drie jaar oud en wil absoluut niet praten. Haar verdere ontwikkeling lijkt normaal te zijn. De mijlpalen zijn op de normale tijdstippen doorlopen (inclusief het maken van gevarieerde geluiden). Alleen is zij nog niet zindelijk voor urine en ontlasting. U wordt als huisarts door een bezorgde Marokkaanse moeder benaderd.

-          Noem de belangrijkste mijlpalen tot het derde jaar en de leeftijd waarop deze bereikt moeten zijn.
Gemiddelde leeftijd:

o        Grove motorische ontwikkeling:

§         Hoofd optillen: 6-8 weken.

§         Zitten zonder steun (6-8 maanden).

·         6 maanden: met een ronde rug.

·         8 maanden: met een rechte rug.

§         Kruipen: 8-9 maanden.

§         Rondjes lopen rond meubilair: 10 maanden.

§         Instabiel lopen, wijde pas, handen uit elkaar: 12 maanden.

§         Op eigen kracht stabiel lopen: 15 maanden.

o        Visus en fijne motoriek.

§         Reikt naar speelgoed: 4 maanden.

§         Grijpt speelgoed vast: 6 maanden.

§         Geeft speelgoed over van de ene naar de andere hand: 7 maanden.

§         Kleine voorwerpen vastpakken: 10 maanden.

§         Tekens maken met een potlood: 16-18 maanden.

§         Met de blokken:

·         Toren van 3: 18 maanden.

·         Toren van 6: 2 jaar.

·         Toren van 8 of een trein met 4 stukken: 2 ½ jaar.

·         Brug (van een model): 3 jaar.

·         Trappetje (na demonstratie): 4 jaar.

§         In staat te tekenen zonder te zien hoe het moet. Met het eerst te zien, 6 maanden eerder: 2-5 jaar.

·         Rechte lijn: 2 jaar.

·         Cirkel: 3 jaar.

·         Kruis: 4 jaar.

·         Vierkant: 4 ½ jaar.

·         Driehoek: <5 jaar.

o        Gehoor, spraak en taal.

§         Vocaliseert alleen of wanneer er tegen hem gesproken wordt en lacht: 3-4 maanden.

§         Draait zijn hoofd naar zachte geluiden buiten zicht: 7 maanden.

§         Geluiden die indiscriminately gebruikt worden: 7 maanden.

§         Geluiden die discriminerend gebruikt worden tegen ouders (dada, mama): 10 maanden.

§         Twee of drie woorden anders dan dada en mama: 12 maanden.

§         6-10 woorden, laat zien waar lichaamsdelen zitten: 18 maanden.

§         Gebruikt twee of meer worden om simpele zinnen te maken: 20-24 maanden.

§         Praat constant in zinnen van 3 tot 4 woorden: 2 ½ - 3 jaar.

o        Sociale, emotionele en gedragsontwikkeling.

§         Lacht als reactie: 6 weken.

§         Doet voedsel in mond: 6 tot 8 maanden.

§         Zwaait doeidoei en speelt kiek-a-boe: 10-12 maanden.

§         Drinkt uit een kopje met twee handen: 12 maanden.

§         Houdt een lepel vast en kan het voedsel veilig naar de mond brengen: 18 maanden.

§         Symbolisch spel: 18-24 maanden.

§         Op het potje: 2 jaar.

§         Interactief spel met andere kinderen, omstebeurt kunnen doen: 3 jaar.

Mijlpalen met limietleeftijd (van Wiechenschema):

o        Grove motoriek

§         Omrollen: 6-9 maanden.

§         Loszitten: 12 maanden.

§         Los lopen: 18 maanden.

§         Fietsen met een driewieler: 3 jaar.

o        Fijne motoriek

§         Kijkt naar eigen handen: 3 maanden.

§         Pakt voorwerpen: 6 maanden.

§         Pakt over: 9 maanden.

§         Pincetgreep: 12 maanden.

o        Spraak

§         Lacht gericht: 2 maanden.   

§         Enkele woordjes en brabbelen: 1 jaar.

§         Zinnen van 2 woorden: 2 jaar.

§         Zinnen van 3 woorden: 3 jaar.

-          Hoe en wanneer wordt in Nederland gescreend op doofheid?
Op de 4^e tot de 7^e dag. Dit vindt plaats via een huisbezoek en via oto akoestische emissies (OAE’s). Er wordt een geluidsklik aangeboden en de eigen geluidstrillingen (van gezonde haarcellen) worden opgevangen. De functie tot en met de cochlea kan hiermee worden gemeten, de n. acousticus en de akoestische schors echter niet. Deze kunnen eventueel getest worden met een BERA (brain evoked respons akoestic).

-          Zou u zelf in de spreekkamer onderzoek verrichten, en zo ja, welk onderzoek?
In de spreekkamer kan in principe weinig gedaan worden. Er kan geluid worden opgewekt en er kan dan gekeken worden hoe het kind hierop reageert. Er wordt een volledig ontwikkelingsonderzoek gedaan zodat er een inschatting kan worden gemaakt op alle fronten: neurologisch, de interactie tussen ouders en kind, lichamelijk onderzoek, hersenzenuwen, de tonus van de spieren, de peesreflexen, etc. Het aantal testen is afhankelijk van de leeftijd.

-          Stuurt u haar door naar een centrum of specialist? Zo ja, van welke discipline?
Aangezien je denkt aan een probleem in het KNO gebied wordt er verwezen naar de KNO arts. Er kan eventueel ook een psychologisch onderzoek plaatsvinden en er kan verwezen worden naar de logopedist. Er kan ook verwezen worden naar de kinderarts maar deze zal heel snel een KNO-arts inschakelen. Verder kunnen dit soort kinderen naar voorschool peuteronderwijs gestuurd worden om te kijken of extra stimulatie in een nieuwe omgeving effect heeft.

-          Wat doet u met het zindelijkheidsprobleem? Of is dit geen probleem?
Tot een leeftijd van 4 jaar is dit in principe geen probleem. Op het moment dat een kind naar de peuterschool gaat moet hij of zij zindelijk zijn, anders wordt hij of zij niet toegelaten. De zindelijkheid kan getraind worden door elke 2 uur bijvoorbeeld een potje te zetten.

Casus 3

Ineke wordt AT geboren door middel van een vacuümextractie bij meconiumhoudend vruchtwater. Ze heeft een goede start (AS na 1 resp. 5 min: 8/9; navelstreng pH 7.32). Het geboortegewicht is 3340 gram, de geboortelengte 52 cm, en de schedelomtrek 34 cm.

De eerste paar levensweken gaat het prima.

De ouders komen op de leeftijd van 2 maanden bij de kinderarts, op verwijzing van de huisarts, i.v.m. veelvuldig spugen. Het gewicht van Ineke is dan 3850 gram, de lengte 56 cm. En de schedelomtrek 35 cm.

-          Vul alle gegevens in in de groeicurve. Wat vindt u van de antropometrische bevindingen bij de geboorte en 2 maanden later?
Bij de geboorte is de hoofdomtrek al wat laag (-1), op 2 maanden is deze -2,5 SD. De lengte ligt bij de geboorte iets boven de 0 en na 2 maanden iets onder de nul (-0,5 SD). Het gewicht is ongeveer gemiddeld bij de geboorte (0) en na 2 maanden zit dit op -2. Met name de groei van hoofdomtrek en gewicht zijn afwijkend. De hoofdomtrek is het belangrijkste. Als het kind een chronische ziekte heeft neemt eerst het gewicht af in groei, dan de lengte en dan pas de schedelomtrek. Als er dus sprake is van een geringe schedelomtrek is er dus een probleem.
 

Bij het lichamelijk onderzoek valt het de kinderarts op dat het meisje slecht fixeert en volgt en dat ze een neiging heeft tot strekken van de beentjes. Ze beweegt armen en benen evenveel, maar de kwaliteit van de bewegingen is niet normaal. Ze heeft haar handen steeds als vuistjes en maakt een gespannen indruk. Ze heeft verder geen duidelijke dysmorfieën.

-          Wat vindt u van de ontwikkeling van Ineke.
Fixeren en volgen met de ogen zou een kind met 4 weken moeten kunnen (van Wiechenbach (vW) schema). De strekneiging is ook abnormaal en de vuistjes duiden op hypertonie. We hebben hier dus te maken met een microcefalie. Deze kan ook de hypertonie veroorzaken.

-          Wat is uw differentiaaldiagnose voor een eventuele ontwikkelingsachterstand bij Ineke (in categorieën).

o        Familiair.

o        Autosomaal recessieve aandoening. Wanneer de microcefalie gepaard gaat met een ontwikkelingsstoornis moet hieraan gedacht worden.

o        Congenitale infectie.

o        Insult als gevolg van: perinatale hypoxie, hypoglycemie, meningitis, vaak samen met cerebrale verlamming en insulten.

Als je de DD’s combineert lijkt een congenitale infectie of een autosomaal recessieve aandoening het meest waarschijnlijk. Een congenitale infectie is ook iets waar je aan moet denken gezien de leeftijd.

-          Welk aanvullend onderzoek zou u doen?
Infecties moeten worden uitgesloten, er kan echografie worden gedaan voor infarcten en bloedingen, genetisch onderzoek of CT en/of MRI. In dit geval geeft een MRI de meeste informatie. Er kan gezocht worden naar calcificaties en andere afwijkingen (niet-infectieus). Verder kan er bloed- of liquoronderzoek worden gedaan en kan gekweekt worden op ToRCHeS. Ook leukocyten, CRP en BSE kunnen in het bloed worden bepaald.
Dit meisje bleek een pontocerebellaire hypoplasie type 2 te hebben. Dit werd gezien op de MRI door een te klein cerebellum en een te kleine pons. Deze kinderen overlijden vaak voor het 2^e levensjaar.
 

Casus 4

Daan wordt gezien op de leeftijd van 14 maanden i.v.m. een failure to thrive. Bovendien spuugt hij vaak en veel. Hij is AT geboren met een geboortegewicht van 3200 gram en een geboortelengte van 52 cm.

Op de leeftijd van 14 maanden zijn zijn antropometrische gegevens:

Gewicht 9190 gram, lengte 76 cm, schedelomtrek 46 cm. Op de leeftijd van 9 maanden had hij een gewicht van 9,2 kg, een lengte van 73 cm en een schedelomtrek van 45 cm.

-          Wat vindt u van de groeicurves van gewicht, lengte en schedelomtrek?
De schedelomtrek is bij 9 maanden en bij 14 maanden -1. De lengte is bij de geboorte ongeveer normaal, bij 9 maanden 0 en bij 14 maanden -1. Het gewicht is bij de geboorte -1, met 9 maanden 0 en bij 14 maanden -1,5. De groei is dus als het ware afgebogen. Er is een gewichtsstilstand en afbuigende lengtegroei. De schedelomtrek blijft stabiel. Er wordt pas van een microcefalie gesproken onder de -2. Dit noemen we een failure to thrive.

-          Wat is uw differentiaaldiagnose van zijn failure to thrive?

o        Verminderde intake. Door een stenose in de slokdarm bijvoorbeeld.

o        Malabsorptie. Voorbeelden: de ziekte van Crohn, coeliakie, CF.

o        Verhoogd gebruik: infectie of hyperthyreoïdie of congenitale hartafwijking.

Daan blijkt coeliakie te hebben. Die past bij het spugen, het niet aankomen in gewicht, etc. Hij heeft te weinig energie om te groeien. Deze patiënten hebben vaak een opgezette buik en platte billen.

Daan blijkt tot de leeftijd van 8 maanden een normale ontwikkeling doorgemaakt te hebben, maar daarna zijn er weinig mijlpalen in de grof motorische ontwikkeling meer bijgekomen. Hij zit nog niet los, hij kruipt niet, hij kan maar net omrollen naar beide kanten. Hij zit niet lekker in z’n vel.

-          Wat is uw differentiaal diagnose van zijn ontwikkelingsachterstand?
Als hij te weinig energie heeft om te groeien heeft hij ook te weinig energie om te ontwikkelen. Hij loopt achter in de ontwikkeling, dit is begrijpelijk omdat er te weinig intake is. Na de introductie van glutenvrije voeding maakt hij een inhaalslag door op alle fronten, waaronder groei en later ook motorische ontwikkeling.

Casus 5

Eline wordt bij 37 weken geboren na een ongecompliceerde partus. Apgarscore 8/10. Moeder was gravida 1 para 0, bloedgroep A positief. In de 33^e zwangerschapsweek werd op een antenatale echo een bilaterale hydrocefalie gezien met pericardvocht en een gedilateerd hart.

Op verdenking van intra uteriene infectie werd een vruchtwaterpunctie verricht, waarbij toxoplasmose DNA aangetoond werd. De moeder werd behandeld met Spiramycine en Sulfadiazine en vanaf 36 weken met Clindamycine en Pyrimethamine (N.B. de meeste vrouwen krijgen nu bij 20 weken een echo (is niet verplicht, maar wordt aangeboden, dan zouden deze ernstige afwijkingen al eerder zijn opgespoord)).

LO van Eline bij geboorte: gewicht 2045 gram (P10), lengte 45.5 cm (P3), schedelomtrek 30.5 cm (1 cm onder P3). Geen dysmorfieën of geboortetraumata. Fontanel in niveau, palatum gesloten. Eline werd direct post partum behandeld met Pyrimethamine, Sulfadiazine en Hydrocortison en 3 x per week Foliumzuursuppletie. Er was sprake van een trombopenie en een anemie en afwijkende leverfuncties die na enige weken genormaliseerd zijn.

Echografisch werd een zeer ernstige congenitale hydrocephalus vastgesteld. Na 1 week werd een Rickham-reservoir geplaatst, waar 2 keer per dag liquor uit werd gepuncteerd. Na 1 maand werd een ventriculoperitoneale drain geplaatst.

MRI bij 1 maand: Hydranencephaal aspect (heel weinig aangelegd hersenweefsel en heel veel vocht) van het hersenparenchym. Er resteert een streepje cortex aan de rechterzijde, wat witte en grijze stof links frontaal en een streep cortex links parieto-occipitaal en temporaal. Er resteren nog basale kernen links, een deel van de thalamus en een deel van de thalamus aan de rechter zijde. Ook het cerebellum is relatief intact. Afwijkingen in beide ogen op basis van verkalking.

Oogheelkundig onderzoek liet een ernstige choreoretinitis zien. Mede daarom wordt de Hydrocortison medicatie gegeven.

Medicatie bij ontslag:

-          3 keer per week (zo, di, do), Folinezuur 6 mg.

-          Sulfadiazine 4 d.d. 70 mg per os.

-          Pyrimethamine 1.d.d. 2.7 mg per os.

-          Hydrocortison 2 d.d. 1.4 mg per os.

-          Past deze klinische presentatie bij een congenitale toxoplasma infectie? Licht uw antwoord toe.
Typische verschijnselen van een toxoplasmose infectie zijn: retinopathie (een acute chorioretinitis die soms met de visus interfereert), cerebrale calcificatie en hydrocephalus. De klinische presentatie uit de casus past dus zeker bij een toxoplasma infectie. Die drie dingen noemen we de trias van congenitale toxoplasmose: chorioretinitis, hydrocephalus en cerebrale calcificaties.
Deze kinderen ontwikkelen op de lange termijn vaak neurologische afwijkingen en asymptomatische kinderen hebben het risico een chorioretinitis te ontwikkelen op volwassen leeftijd. Wanneer een toxoplasmose infectie in de laatste 3 maanden van de zwangerschap optreedt zijn er meer algemene verschijnselen zoals koorts, huiduitslag, trombocytopenie, anemie, lever- en miltproblemen, etc. De meest ernstige schade wordt aan het begin van de zwangerschap toegebracht.

Eline wordt opgenomen op de leeftijd van 9 mnd vanwege een status epilepticus. Neurologisch onderzoek (na behandeling van de status epilepticus): alert en helder, dwalende oogbewegingen. Eline brengt beide armen in de middenlijn naar de mond. Beweegt de beentjes symmetrisch. Trekt beentjes beiderzijds gevarieerd op, ook los van elkaar. Hersenzenuwen: geen oogcontact, geen volgen. Richt zich mogelijk op geluid. Maakt geluidjes, lacht ongericht. Axiale lichte hypotonie met een adequate tractierespons. Redelijke hoofdbalans. Zit niet los. Grijpt niet gericht.

-          Scoor de ontwikkeling van Eline op de leeftijd van 9 maanden in het Van Wiechen schema (zie bijlage) en schat haar ontwikkelingsleeftijd.
De ogen moet ze al kunnen fixeren, dit kan ze blijkbaar nog niet. De handen in de middenlijn kunnen worden gezien als ‘spelen met de handen middenvoor’, dit doet ze dus wel. Kinderen bewegen hun beentjes symmetrisch vanaf de geboorte. Ze maakt geen oogcontact en volgt niet met haar ogen, die zou ze wel moeten kunnen.
Ze scoort op een aantal items van 6 maanden (speelt met de handen middenvoor), een aantal dingen kan ze helemaal niet. Dit probleem zit ‘m ook in het feit dat het meisje blind is. Ze richt zich mogelijk op geluid hoort bij 6 maanden. Het ongerichte lachen is logisch want ze ziet niks. Maar je zou toch verwachten dat ze wel op andere geluiden reageert.
Een blind kind zal een achterstand vertonen in de grof en fijn motorische ontwikkeling, maar niet zoveel als hier het geval is. Dit is nog een extra ontwikkelingsachterstand boven op haar blindheid. Als je weet dat ze hydrancephaal is kan je je dit voorstellen.

Eline wordt opnieuw opgenomen op de leeftijd van 15 mnd i.v.m. de hoge aanvalsfrequentie van eplieptische insulten. Neurologisch onderzoek: alert en helder. Dwalende oogbewegingen. Eline beweegt symmetrisch, zowel met gelaat als de armen en de benen. Hersenzenuwen: nauwelijks tot geen oogcontact, volgt slecht, reageert wel op geluidjes. Lacht wel, echter zonder aanleiding. Axiaal bestaat er een lichte hypotonie. Er is een redelijke hoofdbalans. Grijpt vaak met rechter hand naar mond en maakt daarbij geluidjes. De tonus is moeilijk te beoordelen. Ze rolt niet om. Kan niet rechtop zitten zonder steun.

-          Scoor opnieuw de ontwikkeling van Eline in het Van Wiechenschema.
Ze zou vanaf de geboorte moeten kunnen reageren op geluidjes en zou met 15 maanden zeker moeten kunnen lachen. Met 6 maanden kunnen kinderen geluidjes maken en met de handen middenvoor spelen. Omrollen kunnen ze bij 9 maanden, evenals rechtop zitten zonder steun. Op de leeftijd van 15 maanden lijkt de score ongeveer hetzelfde als de score voor een kind van 9 maanden. Er is geen progressie, met name het contact is zeer slecht. Er zijn geen aanwijzingen voor een spastische ontwikkeling. De oorzaak moet gezocht worden in het feit dat er nauwelijks functionerend hersenweefsel is. De voortdurend epileptische insulten kunnen leiden tot schade in het zich ontwikkelende hersenweefsel. Het is dus mogelijk dat er nog verdere hersenschade optreedt.

-          Wat vindt u van de progressie van de ontwikkeling?
Deze stagneert en zal in de toekomst misschien zelfs achteruitgaan door de insulten.

-         Wat kunnen de oorzaken zijn van de ontwikkelingsachterstand en de ontwikkelingsstagnatie van Eline?
Blindheid en een zeer ernstige beschadiging van de hersenen door toxoplasmose.

Deel 4 – Verplichte literatuur week 4

I Achtergrondinformatie over genetica

Genetica speelt een belangrijke rol in de praktijk van klinische ziektebeelden. Het wordt een steeds belangrijker onderdeel in het begrip van verschillende vaak voorkomende aandoeningen, waarbij je niet alleen moet denken aan ziekten bij kinderen maar ook aan bekende aandoeningen zoals hart- en vaatziekten, verschillende vormen van kanker, diabetes mellitus en psychiatrische stoornissen. Alle componenten van het menselijk lichaam worden namelijk door genen beïnvloedt en daarom is genetica relevant voor alle medische specialismen. Onder de medische genetica vallen onder andere het onderzoek naar de overerving van aandoeningen binnen een familie, analyse van moleculaire mechanismen waardoor genen kunnen leiden tot de ontwikkeling van een ziekte, genetische counseling en de diagnostiek en behandeling van genetische aandoeningen. Door snelle technologische ontwikkelingen zijn DNA-diagnostiek en gentherapie (insertie van de juiste genen in aangedane personen om een genetische aandoening te corrigeren) op steeds grotere schaal mogelijk. Kennis van genetica kan leiden tot een betere preventie en een effectievere behandeling.

Er wordt geschat dat mensen over ongeveer 20000 tot 25000 genen beschikken in hun genetische materiaal. Veranderingen in deze genen of een combinatie daarvan kunnen leiden tot genetische aandoeningen. Deze ziekten kunnen worden onderverdeeld in verschillende hoofdgroepen.

-          Chromosomale afwijkingen, waarbij er een geheel of gedeeltelijk chromosoom mist of extra in de cel aanwezig is. Voorbeelden hiervan zijn het syndroom van Down en Turner.

-          Single gene afwijkingen. Dit zijn de ziektebeelden waarbij slechts 1 gen is veranderd en deze ziekten worden ook wel aangeduid als Mendeliaanse aandoeningen. Voorbeelden hiervan zijn CF, sikkelcelziekte en hemofilie. Deze aandoeningen kunnen verder worden onderverdeeld naar de overervingswijze tot drie groepen: autosomaal dominant, autosomaal recessief en X-gebonden.

-          Multifactoriële aandoeningen, welke een resultaat zijn een combinatie van verschillende genetische factoren en omgevingsfactoren. Vele aangeboren defecten zoals een gespleten lip zijn hiervan een voorbeeld, maar ook diabetes mellitus en hart- en vaatziekten behoren tot deze groep.

-          Mitochondriale aandoeningen. Een relatief klein aandeel van de genetische ziekten wordt veroorzaakt door genetische veranderingen in het kleine cytoplasmatische mitochondriale chromosoom.

II Multifactoriële overerving

Als er meerdere genen verantwoordelijk zijn voor de overerving van een bepaalde aandoening, noemen we dit polygenetisch. Als er naast meerdere genen ook omgevingsfactoren meespelen, die dit effect veroorzaken, noemen we de overerving multifactorieel. Deze aandoeningen zijn het gevolg van een complexe interactie tussen meerdere genen en de omgeving die ook invloed uitoefent en deze manier van overerving speelt een heel belangrijke rol bij vaak voorkomende ziekten. Een voorbeeld hiervan is de bloeddruk. Er bestaat een verband tussen de bloeddruk van de ouders en die van hun kinderen en er bestaat tevens bewijs dat deze overeenkomst in de bloeddruk wordt veroorzaakt door de genen. Naast deze genetische invloed zijn ook andere factoren zoals dieet en stress van belang. Het gaat dus om een multifactoriële overerving, waarbij het effect wordt veroorzaakt door een combinatie van genen en de omgevingsfactoren.

Het is helaas niet altijd zo zwart-wit zoals hierboven staat beschreven. Bij sommige ziekten moeten er namelijk aan een aantal ‘voorwaarden’ voldaan worden voordat de ziekte zich zal uiten. Dit kan je je voorstellen als een drempelwaarde. Als een persoon erg gevoelig is voor een ziekte en hij over deze denkbeeldige drempelwaarde heen is, zal de ziekte bij deze persoon tot ontwikkeling komen. Als de persoon minder gevoelig is, zal er geen sprake zijn van de ziekte, omdat de drempelwaarde niet wordt overschreden. De ziekte is hierbij ofwel aanwezig ofwel afwezig. Een ziektebeeld dat aan deze manier van overerving voldoet is stenose van de pylorus, dat gepaard gaat met braken, constipatie, gewichtsverlies en stoornissen in de elektrolytenbalans. Deze aandoening komt vaker voor bij jongens als gevolg van een lagere drempelwaarde: de ziekte komt bij hen dus eerder tot uiting, omdat er minder ziekteveroorzakende factoren aanwezig hoeven te zijn. Dit heeft ook gevolgen voor het herhalingsrisico indien ouders eerder een kindje hebben gekregen met deze aandoening. Wanneer dit zieke kindje een meisje is, is het herhalingsrisico groter dan wanneer dit kindje een jongen was, omdat er dan meer ziekteveroorzakende genetische en omgevingsinvloeden aanwezig moeten zijn in de familie.

Het is belangrijk om je hierbij te bedenken dat het inschatten van het herhalingsrisico bij multifactoriële aandoeningen moeilijker is dan bij aandoeningen die worden veroorzaakt door mutaties in slechts 1 gen. In tegenstelling tot de single gene aandoeningen kan het herhalingsrisico bij multifactoriële aandoeningen daarnaast sterk verschillen tussen populaties onderling afhankelijk van de omgevingsfactoren.

Soms is het moeilijk om een polygenetische of multifactoriële aandoening te onderscheiden van een aandoening die wordt veroorzaakt door veranderingen in 1 gen, waarbij er sprake is van non-penetrantie en variabele expressie. Veel data en een goed onderzoek naar de familiegeschiedenis zijn hierbij van belang. Een multifactoriële aandoening wordt waarschijnlijker wanneer meerdere familieleden zijn aangedaan, de ziekte een ernstige expressie kent en de aangedane kinderen van het minder vaak aangedane geslacht zijn (bijvoorbeeld meisjes in het geval van pylorusstenose).

De mate van invloed van de genen (nature) en de omgeving (nurture) kan worden onderzocht met behulp van tweelingstudies waarbij zowel gebruik wordt gemaakt van eeneiige als twee-eiige tweelingen. De eeneiige tweelingen zijn genetisch vrijwel identiek en alle verschillen die tussen hen zullen optreden, zijn dan ook het gevolg van omgevingsfactoren, waardoor het effect van de omgeving kan worden onderzocht. De twee-eiige tweelingen zijn genetisch niet identiek, maar zullen wel in ongeveer dezelfde omgevingsfactoren opgroeien, waardoor het effect van de genen kan worden onderzocht. De invloed van beide factoren kan hierdoor worden beoordeeld. Ook adoptiestudies kunnen hierbij behulpzaam zijn.

Aangeboren malformaties komen voor bij ongeveer 1 op de 50 levend geboren kinderen. De meeste van deze aandoeningen worden veroorzaakt door een combinatie van genen en omgevingsfactoren zoals medicatie en het zijn dus multifactoriële aandoeningen. Voor de meeste malformaties zijn de specifieke oorzaken nog grotendeels onbekend.

Aan de incidentie van deze multifactoriële aandoeningen kan deels wat worden gedaan. Preventie is dus wel degelijk een beetje mogelijk, omdat men de omgevingsfactoren kan aanpakken en veranderen. Ondanks dat er zeker een genetische component een rol speelt, die men niet kan aanpakken, kan het beloop van dergelijke aandoeningen dus wel worden beïnvloedt. Aanpassingen aan de omgevingsfactoren zijn met name van belang voor mensen met een positieve familieanamnese voor de ziekte, omdat zij een grotere kans hebben om de ziekte op een jongere leeftijd te ontwikkelen. Men dan kan bijvoorbeeld beginnen met leefstijlveranderingen. Daarnaast geldt dat er een effectievere preventie en behandeling mogelijk is wanneer de ziekteveroorzakende genen zijn geïdentificeerd.

III Genetische variatie

Mutaties

Aan de hand van de verschillen die bestaan tussen individuen in bijvoorbeeld de lengte, huidskleur en zelfs de bloeddruk, kunnen we concluderen dat er sprake is van veel genetische variatie. Genetische variatie ontstaat als gevolg van mutaties, wat een verandering in het DNA veroorzaakt. Mutaties kunnen op verschillende momenten in het delingsproces optreden. Kiemcelmutaties zijn mutaties die optreden in de kiemcellen, waarbij de mutaties worden doorgegeven aan de volgende generatie en dan voorkomen in alle cellen van dit nieuwe individu van de volgende generatie. Mutaties in alle andere cellen dan de kiemcellen worden somatische mutaties genoemd. Ook deze mutaties zijn belangrijk, omdat ze bijvoorbeeld kunnen leiden tot de ontwikkeling van kanker. Doordat mutaties plaatsvinden, kan een gen verschillen wat betreft DNA-sequentie als je het vergelijkt met het gen bij iemand anders. Van elk gen zijn dus verschillende uitvoeringen mogelijk, waarbij elke uitvoering een allel wordt genoemd. Een locus is een plaats op een chromosoom waar een bepaald gen op is gelegen. Wanneer iemand dezelfde allelen heeft op een chromosomenpaar, dan noemt men dit homozygoot. Als de allelen verschillen van uitvoeringen en dus niet hetzelfde zijn, wordt dit heterozygoot genoemd. Het genotype van een individu wordt bepaald door de allelen die zich bevinden op bepaalde loci. Men spreekt van polymorfisme als twee of meer allelen meer dan 1% voorkomen in de bevolking. Veel van dergelijke genen blijken betrokken te zijn bij de kans dat iemand een bepaalde complexe en relatief vaak voorkomende aandoening zoals diabetes mellitus en hartziekten ontwikkeld.

Er kan onderscheid worden gemaakt tussen dominante en recessieve allelen. Een dominant allel komt zowel tot uiting bij homozygote (AA) als heterozygote (Aa) individuen, terwijl een recessief allel alleen bij homozygote individuen met het genotype aa tot uiting zal komen. Dit onderscheid is van belang.

Er zijn verschillende soorten mutaties, welke klinische consequenties met zich mee kunnen brengen. Sommige mutaties bestaan uit een verandering van het aantal chromosomen in de cel of de structuur van deze chromosomen. Dergelijke grote afwijkingen aan de chromosomen kunnen met behulp van een microscoop worden waargenomen. Naast deze grote zichtbare afwijkingen aan het genetische materiaal, kunnen er ook heel kleine niet met de microscoop zichtbare (maar wel belangrijke) mutaties aan genen optreden. Wanneer dergelijke mutaties optreden in coderend DNA of in regulatoire gebieden van het genetische materiaal, kunnen er klinische gevolgen optreden.

Een belangrijke mutatie is de enkele-basenpaar substitutie, een mutatie dat één gen betreft. Bij deze mutatie wordt een basenpaar vervangen door een ander basenpaar, dat kan leiden tot een verandering in de aminozuurvolgorde, omdat het coderende codon voor het aminozuur veranderd. Een dergelijke verandering van een basenpaar heeft niet altijd consequenties, omdat de aminozuurvolgorde niet altijd zal veranderen (meerdere codons coderen namelijk voor hetzelfde aminozuur, waardoor het genetische materiaal wel maar het product niet verandert). Dit wordt een stille mutatie genoemd. Er bestaan echter twee soorten enkele-basenpaar substituties waarbij wel gevolgen optreden (verandering van de aminozuurvolgorde), namelijk de missense mutaties en de nonsense mutaties. Bij een missense mutatie treedt er een verandering op in één aminozuur en bij de nonsense mutaties wordt er een stopcodon geproduceerd in het mRNA, waardoor de translatie te vroeg stopt. Het kan ook voorkomen dat juist een stopcodon wordt gemuteerd, waardoor de translatie te lang zal doorgaan. Veranderingen in de aminozuurvolgorde kunnen ernstige consequenties hebben en liggen ten grondslag aan meerdere serieuze genetische ziekten.

Een ander soort mutatie bestaat uit een deletie of een insertie van één of meerdere basenparen. Dergelijke veranderingen van het genetische materiaal zijn met name schadelijk wanneer de deletie of insertie niet bestaat uit het verwijderen of plaatsen van 3 basenparen. Dit omdat de combinatie van 3 opeenvolgende basenparen samen een triplet vormt, dat codeert voor een bepaald aminozuur. Wanneer er dus minder of meer dan 3 basenparen worden toegevoegd of verwijderd bij inserties of deleties, dan leiden deze mutaties tot een verandering van alle volgende codons. Men noemt dit een frameshift mutatie. Vaak wordt er een stopcodon geproduceerd, waardoor de polypeptide wordt afgesneden.

Ook duplicaties van hele genen kunnen leiden tot genetische ziekten, waarbij bijvoorbeeld drie kopieën van genen aanwezig zijn in plaats van twee. In sommige gevallen leidt zowel duplicatie als reductie van een bepaald gen tot ziekte, zoals bij het PMP22 gen. Bij duplicatie van dit gen ontstaat de ziekte van Charcot Marie Tooth en bij reductie van dit gen ontstaat neuropathie. Dit wordt doseringssensitiviteit genoemd.

Een mutatie in de promotor voor een gen kan leiden tot een verminderde productie van mRNA, waardoor minder eiwit wordt gemaakt. Mutaties aan bijvoorbeeld de transcriptiefactoren kunnen hetzelfde effect bewerkstelligen.

Mutaties kunnen ook ontstaan tijdens het splitsen van de intronen bij de vorming van het mRNA. Dit wordt een splice-site mutatie genoemd. Deze ontstaan bij de grens tussen intron en exon en veranderen zo het signaal dat nodig is voor het weghalen van een intron. De mutaties ontstaan altijd bij een GT- of een AG-sequentie, respectievelijk de donor site en de acceptor site, of in de buurt van dit gebied. Als een opgetreden splice-site mutatie slechts een klein beetje verschilt van een normale splice site in een exon, wordt de term cryptische splice site gebruikt. Er kan dan een partiële (maar ook een gehele) deletie van het exon optreden.

Sommige DNA-sequenties kunnen zichzelf vermenigvuldigen en vervolgens op andere locaties in een chromosoom worden geplaatst, waardoor frameshift mutaties kunnen ontstaan. Zulke inserties kunnen leiden tot bijvoorbeeld neurofibromatose type 1, de ziekte van Duchenne, bèta-thalassemie, hemofilie A en B en familiair voorkomende borstkanker en colonkanker.

Een mutatie, welke nu nog genoemd moet worden, is de dynamische mutatie waarbij expansie van trinucleotide repeats optreedt. Wanneer bij een individu bijvoorbeeld TAATAATAA aanwezig is op een locus, dan wordt dit vermeerderd tijdens meiose of bij de vroege ontwikkeling van een foetus tot wel honderd tot duizend repeats. Wanneer dit plaatsvindt in bepaalde gebieden van het genoom, dan kan er ziekte ontstaan. Net zoals andere mutaties kunnen ook dit soort mutaties aan de volgende generatie worden doorgegeven.

Samenvattend kunnen we dus stellen dat de verschillende soorten mutaties de belangrijkste bron voor genetische variatie zijn. Sommige mutaties resulteren in aangeboren ziekten, terwijl de meeste echter geen fysische effecten hebben.

Als we kijken naar de effecten van mutaties op de vorming van eiwitproducten kunnen we onderscheid maken tussen een verlies van functie of een toename van de functie (loss of function & gain of function) met onderexpressie of overexpressie van een eiwit tot gevolg. Niet alleen kan er overexpressie optreden indien er sprake is van gain of function, want er kan ook een heel nieuw eiwit worden geproduceerd of er kan een eiwit tot expressie worden gebracht in type weefsel waar dat niet hoort te gebeuren. Dit komt echter veel minder vaak voor dan overexpressie.

Mutaties die leiden tot een gain of function hebben vaak dominante ziekten tot gevolg, terwijl in het geval van recessieve ziekten vaak loss-of-function mutaties gezien worden. Bij deze mutaties gaat dan namelijk 50% van het eiwit verloren, terwijl de andere 50% de normale functie behoudt. Iemand met een heterozygoot genotype blijft dan gespaard, maar een homozygoot individu is aangedaan. Wanneer 50% van het eiwit niet voldoende is voor een normale functie, kun je spreken van een dominante ziekte. Dit wordt haploinsufficiëntie genoemd. Als er sprake is van een dominante negatieve mutatie, dan is het eiwitproduct dat wordt gecodeerd door het gemuteerd allel niet functioneel en remt dit aangedane eiwit tevens het eiwit dat geproduceerd wordt door het normale allel in een heterozygoot individu. Dit wordt vaker gezien bij genen die coderen voor multimeren, dus eiwitten die zijn opgebouwd uit meerdere subunits. Een goed voorbeeld hiervan is collageen type I, dat wordt opgebouwd uit drie helixstructuren. Een kleine afwijking aan een van de drie strengen kan dan grote gevolgen hebben voor de algehele structuur van het complex.

Klinische consequenties van mutaties

Genetische aandoeningen aan het humane hemoglobine zijn de meest voorkomende genetische ziekten, die betrekking hebben op afwijkingen aan slechts een gen. Ongeveer 7% van de wereldbevolking is drager van een of meerdere mutaties in de genen, die zijn betrokken bij de synthese van hemoglobine en vrijwel alle soorten mutaties die eerder zijn beschreven, zijn gevonden in deze genen. Het hemoglobine is een tetrameer en wordt opgebouwd uit twee alfa- en twee bèta-ketens. De alfa-ketens worden gecodeerd door twee genen (die erg veel op elkaar lijken) op chromosoom 16 en de bèta-ketens door een gen dat is gelegen op chromosoom 11. Deze globineketens zijn geassocieerd met de heemgroep, dat een ijzeratoom bevat en verantwoordelijk is voor de binding van zuurstof.

De aandoeningen aan het hemoglobine kunnen worden onderverdeeld in twee groepen, namelijk de structurele afwijkingen waarbij het hemoglobinemolecuul is veranderd en in thalassemieen, waarbij ofwel de alfa-ketens ofwel de bèta-ketens wel normaal van structuur zijn, maar niet in voldoende mate aanwezig zijn. Een andere afwijking treedt op wanneer een kind na de geboorte foetaal hemoglobine blijft produceren.

Er zijn verschillende aandoeningen aan het hemoglobine bekend. De eerste is sikkelcelziekte, dat ontstaat door een afwijking aan de structuur van het molecuul dat meestal wordt veroorzaakt door een missense mutatie van een gen dat codeert voor de bèta-keten. Hierdoor worden er aggregaten gevormd. De gevolgen bestaan uit anemie, infarcten van weefsel en meerdere infecties.

Thalassemie is de andere vorm en deze kan worden onderverdeeld in alfa- en bèta-thalassemie, afhankelijk van elke globineketens verminderd worden aangemaakt. Er ontstaat dan een homotetrameer met een verminderde zuurstofbindingscapaciteit of het optreden van snelle schade aan de celmembranen van de rode bloedcellen en voorlopers daarvan. Er zijn meerdere soorten mutaties bekend, die kunnen leiden tot een dergelijke aandoening.

Oorzaken van mutaties

Er zijn vele agentia en omgevingsfactoren bekend, die mutaties kunnen induceren. Deze agentia staan collectief bekend als mutagenen en een bekend voorbeeld hiervan is straling. De mutaties die hierdoor optreden, staan in contrast met de spontane mutaties, die optreden tijdens het proces van DNA-replicatie. Hierbij speelt DNA-repair een belangrijke rol: het handhaaft de accuraatheid van de DNA-sequentie door mismatches, DNA-breuken en andere opgetreden schade te herstellen. Omdat deze processen erg belangrijk zijn voor een juiste replicatie, kunnen defecten in dit DNA-repairsysteem leiden tot veel verschillende soorten ziekten. Verworven mutaties kunnen dan namelijk niet meer goed worden hersteld en dan aanleiding geven tot bijvoorbeeld de ontwikkeling van kanker en xeroderma pigmentosum.

Op het niveau van de nucleotiden is de mutatiefrequentie ongeveer 10-9 per basenpaar per celdeling, terwijl deze frequentie op het niveau van de genen heel variabel is en wordt geschat op 10-4 tot 10-7 per locus per celdeling. Bij de mutatiefreuquentie zijn meerdere factoren van belang, namelijk de grootte van het gen (hoe groter een gen, hoe meer kans op het optreden van een mutatie) en de volgorde van de basen (mutatiehotspots). Daarnaast is de leeftijd van een persoon van invloed.

Detectie van genetische variatie

Het is belangrijk om genetische variaties te kunnen detecteren. Denk hierbij bijvoorbeeld aan de verschillende soorten bloedgroepen, die voorkomen in de bevolking. Het is belangrijk dat deze bloedgroepen kunnen worden bepaald, bijvoorbeeld als er een bloedtransfusie nodig is. De erythrocyten van verschillende bloedgroepen hebben verschillende antigenen op hun oppervlak. Dit wordt bepaald door de verschillende DNA-sequenties in de genen. Twee systemen om de bloedgroep van mensen onder te verdelen, zijn er belangrijk. Dit zijn het ABO-bloedgroepsysteem en de Rhesusfactor.

Het ABO-systeem bestaat uit twee verschillende antigenen, namelijk de antigenen A en B. Mensen die bloedgroep A hebben, beschikken over A-antigenen op het oppervlak van hun erythrocyten, bloedgroep B bezit B-antigenen en bloedgroep AB bevat beide de antigenen. Degene die bloedgroep O hebben, laten geen antigenen zien op de erythrocyten. Een individu bevat antistoffen voor de antigenen die niet op de lichaamseigen erythrocyten aanwezig zijn. Het ABO-systeem wordt bepaald door één gen op chromosoom 9 en kan drie allelen bevatten, IA(produceert A-antigenen) IB (produceert B-antigenen) en IO(produceert geen antigenen). Deze allelen zijn dus bepalend voor de bloedgroep van een persoon. Het voorkomen van de verschillende bloedgroepen varieert veel tussen verschillende bevolkingsgroepen als gevolg van een andere frequentie van het voorkomen van de verschillende allen. Deze bloedgroepen zijn veel bestudeerd.

Een ander antigen, dat zich kan bevinden op de membranen van de erythrocyten, is het rhesus-antigen. Ook dit antigen is veel bestudeerd, omdat het veel genetische variatie vertoont. Net als bij het ABO-systeem is het bepalen van het Rh-systeem van belang voordat bloedtransfusie worden gegeven. Tevens is dit systeem betrokken bij de ontwikkeling van een foetus.

Eiwitelektroforese

Dankzij eiwitelektroforese kunnen nu, behalve bloedgroepen en rhesusfactoren, vele polymorfische systemen bestudeerd worden. Door het optreden van een mutatie kan de aminozuurvolgorde veranderen en leiden tot de productie van een ander eiwit. Hierdoor verandert ook de elektrische lading van het eiwit, waarvan bij eiwitelektroforese gebruik wordt gemaakt. De elektrische lading is bijvoorbeeld afhankelijk van het aantal aanwezige carboxylgroepen in een aminozuur en dit kan dus verschillend zijn voor en na het optreden van een mutatie. Elektroforese wordt zo ook gebruikt in het geval van sikkcelanemie. Er kan dan bekeken worden of iemand normaal hemoglobine bevat of dat er sprake is van een mutatie, welke sikkelcelanemie tot gevolg heeft. Er is dan sprake van een mutatie van glutamine naar valine. Het hemoglobine wordt dan geplaatst in een elektrisch geladen gel, waardoor het gaat migreren. Zo kan het hemoglobine bewegen door de gel, totdat het door middel van een chemische oplossing stil wordt gezet. Men kan opmerken uit de locatie waar het hemoglobine zich bevindt of er sprake is van HbA homozygotie (HbA = normaal hemoglobine), HbS homozygotie (HbS = mutatie dat sikkelcelanemie veroorzaakt) of heterozygotie, waarbij beide allelen aanwezig zijn. Op deze manier wordt het principe van eiwitelektroforese gebruikt voor het onderzoek naar heel veel eiwitten. Nadeel van deze methode is dat de stille mutaties niet worden ontdekt, omdat deze mutaties niet leiden tot een verandering van het eindproduct. Daarnaast leiden sommige andere mutaties wel tot een verschil in de aminozuurvolgorde, maar niet tot een verschil in elektrische lading, waardoor ook deze mutaties niet kunnen worden ontdekt door gebruik te maken van elektroforese. Ongeveer 1/3e van alle mutaties kan op deze manier worden gedetecteerd.

Het humane genoom bestaat uit 3 biljoen basenparen, waarin ongeveer 10 miljoen polymorfismen bestaan. De laatste jaren zijn er steeds meer moleculaire technieken ontwikkeld waarmee deze polymorfismen op DNA-niveau kunnen worden gedetecteerd.

RFLP = restriction fragment length polymorphism

Bij deze methode wordt gebruikt gemaakt van restrictie-enzymen, welke geproduceerd worden door verscheidende bacteriën om het toevoegen van vreemd DNA in het genetische materiaal van de bacterie te beperken. Op bepaalde plekken in het DNA wordt er dan geknipt, namelijk op een restrictie site. E. coli produceert ook een restrictie-enzym, namelijk EcoRI. Dit enzym herkent de DNA-sequentie GAATTC en knipt altijd tussen de G en de A, waardoor er restrictiefragmenten zullen ontstaan. Wanneer er in deze gebieden polymorfismen zouden optreden, kan het zijn dat de restrictiesite verdwijnt. Bij sommige mensen ontstaan dan restrictiefragmenten en bij andere is dat specifieke stukje DNA langer, omdat er niet wordt geknipt. Men heeft geprobeerd dit te visualiseren, zodat we konden zien hoelang de DNA stukken zijn. Daarvoor wordt eerst DNA uit weefsel geïsoleerd, meestal uit het bloed. Vervolgens wordt een restrictie-enzym toegediend, waardoor het DNA wordt geknipt en er vaak meer dan 1 miljoen DNA-fragmenten ontstaan. Hierna worden de DNA-fragmenten gescheiden van elkaar door gebruik te maken van gelelektroforese. Dit lijkt op eiwitelektroforese, alleen bij de gelelektroforese migreren de DNA-fragmenten op basis van de lengte en niet meer op basis van de elektrische lading. Bij deze methode zullen de kleinere fragmenten sneller migreren dan de langere fragmenten. Het DNA wordt gedenatureerd, dat betekent dat er enkelstrengs DNA wordt gemaakt uit dubbelstrengs DNA. Daarna wordt het DNA overgebracht naar een membraan, die ook wel de “Southern blot” genoemd wordt. Op dit membraan liggen nu duizenden fragmenten, die niet goed van elkaar kunnen worden onderscheiden. Om dit wel te bereiken, wordt gelabelde probe toegevoegd. Probe wordt gemaakt door gebruik te maken  van recombinante DNA-technieken en bestaat uit kleine delen enkelstrengs DNA, dat in een bindmiddel wordt geplaatst. Gelabeld probe wordt dus toegevoegd, waarbij basenparing gaat optreden met de passende DNA-fragmenten op het membraan. Er is veel gehybridizeerd probe nodig om een goede uitspraak te kunnen doen. Daarna wordt de blot belicht via een röntgenfilm, waarbij de posities van de probes donker worden door de transmissie van radioactieve deeltjes door de gelabelde probes. Zo kan dus door middel van dit autoradiogram de positie van de banden worden bepaald.

Er zijn duizenden verschillende restrictie-enzymen bekend en er zijn ook duizenden verschillende probes gemaakt, welke elk een ander klein stukje DNA bevatten. Door deze enzymen en probes te combineren, kunnen verschillende polymorfismen in de restrictieplaatsen, inserties, deleties en duplicaties van het DNA worden geïdentificeerd.

Repeat polymorfisme

Bij RFLP wordt de restrictie-site op de aanwezigheid van polymorfismes onderzocht, waarbij slechts twee allelen een rol spelen. Er kan meer diversiteit worden ontdekt als het niet gaat om twee allelen, maar als men kijkt naar de minisatellieten in het DNA, de tandemherhaling van DNA-sequenties. Het aantal herhalingen verschilt per individu en dit vormt dan ook de basis van de genetische variatie.

VNTR staat voor “variable number of tandem repeats”. Dit detecteert men op een bijna gelijke wijze als RFLP, alleen nu worden speciale probes gebruikt, die alleen een bepaalde minisatelliet-regio hybridizeren.

Ook de microsatelliet-regio’s kunnen in lengte variëren doordat het aantal repeats verschilt. Een dergelijke herhaling is kleiner dan bij de minisatellieten en worden dinucleotide -, trinucleotide - of tetranucleotide repeats genoemd. Men noemt dit STRP, “short tandem repeat polymorphisms”. Het verschil met VNTR is niet alleen de grootte, maar ook de detectiewijze. STRP kan niet worden onderzocht door middel van restrictie-sites, maar er is PCR (“polymerase chain reaction”) nodig om het DNA te isoleren. STRP komt meer voor in het DNA dan VNTR. Beide technieken en variaties kunnen worden gebruikt bij forensisch onderzoek.

Single nucleotide polymorphisms zijn de meest voorkomende polyformismen in het humane genoom en deze verschillen kunnen tevens leiden tot aangeboren ziekten, ondanks dat de meeste geen gevolgen hebben. Een andere vorm van DNA-variatie zijn de copy number variants, welke bestaan uit DNA-segmenten van langer dan 1000 kb. Deze zijn bij sommige personen wel, maar bij anderen niet aanwezig.

PCR

Omdat het DNA-molecuul klein is, is het niet mogelijk om variaties in het DNA direct te visualiseren. Alle methoden maken dan ook gebruik van gelabelde probes om te binden aan specifieke delen van het DNA om deze aan te kunnen tonen. Bijna alle methoden behoeven een indirecte labeling van dit DNA. Eerst moeten er dan vele kopieën worden gemaakt, waaraan dit kan plaatsvinden.

Bij Southern blotting, dat gebruikt wordt bij RFLP en VNTR, is veel DNA nodig (microgrammen). Sinds de komst van PCR is het mogelijk om genetische variaties efficiënter te detecteren. Korte DNA-sequenties kunnen hierbij snel worden gerepliceerd. Hiervoor zijn twee primers nodig, die uit 15-20 basen bestaan en corresponderen met de DNA-sequentie, welke onderzocht moet worden. Daarnaast is DNA-polymerase nodig, een enzym dat DNA kan repliceren. Verder heb je een groot aantal vrije DNA-nucleotiden nodig en uiteraard het DNA van een individu.

De eerste stap bij PCR bestaat uit het denatureren van het DNA bij een temperatuur van ongeveer 95 graden Celsius. Daarna wordt het DNA blootgesteld aan een grote hoeveelheid primers, welke zullen koppelen aan het gedenatureerde DNA bij een temperatuur tussen 35 en 65 graden Celsius. De temperatuur wordt dan weer verhoogd tot ongeveer 70-75 graden Celsius, waarbij door DNA-polymerase een nieuwe DNA-streng wordt geproduceerd wanneer er genoeg vrije DNA-basen aanwezig zijn. Het nieuwe DNA is dubbelstrengs en wordt gedenatureerd, omdat de temperatuur weer wordt verhoogd. Dit proces wordt 20 tot 30 keer herhaald, waardoor veel kopieën ontstaan van het originele DNA. In een paar uur kunnen er dan miljoenen kopieën ontstaan. Bij PCR is weinig DNA nodig (nanogrammen). Ook is het veel sneller dan de Southern blotting. Doordat PCR kopieën maakt van het DNA heb je geen gelabelde probes meer nodig, waardoor het ook een veiligere methode is. Samenvattend kunnen we dus stellen dat PCR een snelle en effectieve methode is om binnen een korte tijd zeer veel kopieën te maken van DNA door gebruik te maken van cycli met hete en koudere temperaturen, waarbij het DNA denatureert en kan worden opgebouwd. Omdat deze techniek zo snel en gemakkelijk te gebruiken is, wordt het veel gebruikt voor het onderzoek naar genetische variatie, de diagnostiek naar genetische aandoeningen en voor forensische onderzoeken.

Toch zijn er ook nadelen van PCR te noemen. Men heeft kennis nodig van de DNA-sequenties welke onderzocht moeten worden. Daarnaast is de techniek zeer gevoelig en bestaat er een kans op “vervuiling” van de test. Grote deleties kunnen niet worden onderzocht, omdat PCR alleen werkt bij sequenties van een aantal kb. Door middel van PCR heeft men zelfs mummies en Neanderthalers ouder dan 30.000 jaar kunnen analyseren.

DNA-sequencing

Dit is een methode die gebruik maakt van dideoxynucleotiden, welke lijken op deoxynucleotiden maar één hydroxylgroep minder hebben. Ze kunnen wel ingebouwd worden in een DNA-streng, maar ze kunnen niet binden aan een vrije DNA-base. Het enkelstrengs DNA waarvan de sequentie bekend gemaakt moet worden, wordt gemixt met gelabelde primers, DNA-polymerase, nucleotiden en een soort dideoxynucleotiden (corresponderend met A, C, G of T). De primer zal eerst binden aan het enkelstrengs DNA en het DNA-polymerase voegt vervolgens vrije basen aan het DNA toe. Wanneer een dideoxynucleotide wordt gebonden in plaats van een normale nucleotide, stopt de ketting. Zo ontstaan fragmenten van verschillende lengte, waarbij elke met dezelfde dideoxynucleotide eindigt. Vervolgens worden de fragmenten van elkaar gescheiden door middel van elektroforese. De posities van de fragmenten kunnen vervolgens van elkaar onderscheiden worden en de DNA-sequentie kan worden bepaald. Deze methode is relatief langzaam. Tegenwoordig wordt DNA-sequentie geautomatiseerd, waardoor de snelheid van DNA-sequencing verbeterd is.

Sommige mutaties hebben als gevolg dat de mobiliteit van de DNA-fragmenten verandert bij gelelektroforese. Bij DGGE (“denaturing gradient gel electrophoresis”) wordt er een techniek toegepast, waardoor de denaturatie beter kan plaatvinden, zoals het verhogen van de temperatuur. Bij SSCP (single-strand conformation polymorphism) kan de migratiesnelheid in een gel veranderen als gevolg van een mutatie. Door het gebruik van deze technieken kan dus verschil worden opgemerkt tussen DNA met mutaties en het “gezonde” controle DNA.

Mutaties kunnen ook nog op een andere manier worden gedetecteerd, namelijk door middel van chemicaliën of enzymen, die het DNA klieven wanneer er een mismatch bestaat tussen de bij elkaar horende DNA-sequenties. Zo worden fragmenten geproduceerd en deze kunnen weer worden onderscheiden van elkaar via een gel. Tegenwoordig werkt men ook met DNA-microarrays of DNA-chips, waarbij oligonucleotiden (kleine DNA-sequenties) worden geplaatst op een glasplaatje. Deze oligonucleotiden bestaan niet alleen uit normale DNA-sequenties, maar ook sequenties waarvan men weet dat ze mutaties bevatten die een ziekte veroorzaken. Het DNA van een persoon wordt gelabeld en toegevoegd. Nu kan worden bekeken of het DNA gaat koppelen aan de normale oligonucleotiden of aan de oligonucleotiden met een mutatie. Verder kunnen DNA-microarrays worden gebruikt om te bepalen welke genen tot expressie worden gebracht.

Genetische variatie in populaties

Ondanks dat mutaties de belangrijkste bron voor genetische variatie zijn, kunnen mutaties alleen niet genoeg zijn voor de substantiële verschillen, die bestaan tussen de incidentie van verschillende genetische aandoeningen bij etnische groepen. Er spelen dus ook andere factoren een rol.

Waarschijnlijkheid speelt een centrale rol in de genetica, omdat het onderzoekers helpt om de transmissie van genen over generaties te begrijpen en om genetische variaties te analyseren en te verklaren. Ook is het betrokken bij de risico-inschatting. De waarschijnlijkheid wordt gedefinieerd als het percentage waarin een specifieke uitkomst in een serie van gebeurtenissen zal optreden en deze kan dus zijn gelegen tussen 0 en 1. Hierbij is het van belang of de gebeurtenissen afhankelijk of onafhankelijk van elkaar zijn en of de kansen op een bepaalde uitkomst dus wel of niet zullen veranderen gedurende het onderzoek of het proces. Bij het doorgeven van genetisch materiaal van de ouders naar hun nakomelingen geldt dat de kans op het doorgeven van een bepaald gen elke keer gelijk is en dus niet veranderd. Doorgifte van genen in het verleden heeft namelijk geen invloed op de samenstelling van de gameten daarna.

De prevalentie van genetische aandoeningen verschilt vaak sterk tussen verschillende populaties. Hierbij spelen genotypefrequentie en genfrequentie een belangrijke rol. Deze termen geven aan in welke mate en in welk percentage een bepaald alleen of genotype in een populatie voorkomt. Met gebruik van de Hardy-Weinberg regel kan dan een schatting worden gegeven van de frequentie van een bepaald genotype wanneer het voorkomen van de allelen bekend is en de overerving hiervan willekeurig geschiedt (panmixia: de overerving heeft geen effect op de selectie). Wanneer bijvoorbeeld bekend is dat de frequentie van het dominante allel A 70% is (p) en de frequentie van het recessieve allel dus 30% is (q), dan kan worden berekend hoe groot de kans is dat een nakomeling dan wel homozygoot recessief (q2) of dominant (p2) of heterozygoot (2pq) is.

Er zijn verschillende oorzaken voor genetische variatie bekend. Hierbij speelt allereerst natuurlijke selectie een belangrijke rol. Een nieuwe mutatie kan namelijk een voordeel opleveren, maar ook een nadeel of geen effect hebben. Door natuurlijke selectie zullen de mutaties met negatieve gevolgen worden uitgeschakeld, maar deze kunnen wel steeds weer opnieuw optreden. Door de aanwezigheid van bepaalde omgevingsfactoren kunnen mutaties die een ziekte veroorzaken ook positieve gevolgen hebben. Een goed voorbeeld hiervan is het voorkomen van sikkelcelziekte. Wanneer een persoon heterozygoot hiervoor is, ondervindt deze hiervan geen significante klachten, maar is deze persoon wel beter beschermd tegen malaria. Als gevolg hiervan zal de mutatie die sikkelcelziekte veroorzaakt relatief vaak voor blijven komen in gebieden waar malaria voorkomt. In de gebieden waar malaria niet voorkomt, levert deze mutatie geen voordeel op en zal deze verdwijnen. Hierdoor kunnen er dus verschillen optreden tussen verschillende bevolkingsgroepen.

Een andere belangrijke factor is genetische drift. Dit is een willekeurig evolutionair proces dat kan leiden tot grotere variaties in genfrequenties bij kleine populaties. Hierbij geldt namelijk dat de genfrequenties in verschillende generaties van kleine populaties veel van elkaar kunnen verschillen, maar dit veel minder waarschijnlijk is in grotere populaties. De genetische drift is dan ook groter in kleinere populaties, waardoor ziekten die bij grote populaties vrijwel niet voorkomen in kleinere populaties wel relatief vaak kunnen worden gezien.

Uitwisseling van bepaalde genen kan ook optreden wanneer er sprake is van migratie van personen. In de loop van de tijd zullen de verschillende etnische groepen hierdoor steeds meer op elkaar gaan lijken.

Al deze genoemde processen hebben invloed op de verspreiding van genen en de prevalentie van genetische aandoeningen. Er kunnen complexe en soms niet te voorspellen interacties optreden, waarbij ook lethale gencombinaties een rol spelen.

IV Geslachtsgebonden en speciale manieren van overerving

Geslachtsgebonden overerving vindt plaats volgens de niet-mendeliaanse manier. Op het menselijk X-chromosoom ligt ongeveer 5% van al het DNA en het bevat ongeveer 1100 genen en het is dus een groot chromosoom. Ziekten die worden veroorzaakt door genen die zijn gelegen op dit chromosoom worden X-gebonden genoemd. In tegenstelling tot het X-chromosoom is het Y-chromosoom vrij klein en bevat dit slechts een paar genen.
 

Inactivatie van het X chromosoom

Mannen hebben slechts 1 X-chromosoom in hun cellen, terwijl vrouwen twee exemplaren van dit chromosoom bezitten. Toch bestaat er geen verschil in de hoeveelheid geproduceerd eiwit dat door dit geslachtschromosoom wordt gecodeerd. De Lyon hypothese stelt dat dit wordt veroorzaakt door X-inactivatie vroeg in de vrouwelijke embryonale ontwikkeling, leidend tot een doseringscompensatie. In elke cel is dus slechts één X-chromosoom geactiveerd. Dit geactiveerde chromosoom kan zowel van de vader als van de moeder afkomstig zijn en wordt willekeurig uitgeschakeld. In ongeveer de helft van de cellen van het embryo is dus het maternale X-chromosoom en in de andere helft het paternale X-chromosoom actief. Als een X-chromosoom geïnactiveerd is, zal deze nooit meer actief worden en het is dus een onomkeerbaar proces. Dit houdt in dat vrouwen dus altijd mozaicisme vertonen. Bij mannen is dit niet het geval, omdat zij hemizygoot voor het X-chromosoom zijn.

De geïnactiveerde X-chromosomen noemen we Barr bodies. Het voorkomen hiervan ondersteunt de Lyon hypothese. Er zijn alleen Barr bodies in vrouwelijke cellen aanwezig en deze kunnen dus niet worden gevonden in de cellen van mannelijke individuen (want maar 1 X-chromosoom aanwezig en dus actief).

X-inactivatie is echter incompleet. Mensen met een extra X-chromosoom ondervinden nog steeds verschijnselen, ondanks het feit dat bij hen twee Barr bodies gezien worden (zo hebben vrouwen met Turner syndroom – maar 1 X chromosoom – geen Barr bodies). De verschijnselen worden veroorzaakt doordat X-inactivatie niet compleet is: er zijn nog steeds regio’s (vaak aan de uiteinden van de korte en lange armen van het chromosoom en dan meestal aan de korte arm) van het chromosoom die wel actief blijven en dus kunnen worden afgelezen en coderen voor eiwitten. Ongeveer 15% van de genen op het X-chromosoom ontkomen aan de inactivatie. Deze genen zijn veelal homoloog aan de genen op het Y-chromosoom bij mannen, waardoor vrouwen en mannen hierdoor evenveel eiwitproducten kunnen maken, die door deze genen worden gecodeerd.

Geslachtsgebonden overerving

Geslachtsgebonden genen zijn gelokaliseerd op het X-chromosoom of het Y-chromosoom, waarvan slechts een heel klein deel op het Y-chromosoom is gelegen. Hierbij is er sprake van een zwart-wit plaatje en het gaat dan om een X-dominante overerving of X-recessieve overerving. In werkelijkheid ligt dit echter genuanceerder en er is sprake van variabele expressie, incomplete penetrantie en moet men rekening houden met de effecten van X-inactivatie. Hierdoor is onderscheid tussen dominant en recessief vaak moeilijk te maken.

Voorbeelden van X gebonden recessief overervende aandoeningen zijn hemofilie A, rood-groen kleurenblindheid en Duchenne spierdystrofie. Dit laatste is een ziekte met progressieve spierzwakte en verlies van spierweefsel dat al vroeg gedurende het leven optreedt. Alle spieren van het lichaam zijn in het proces betrokken en het wordt veroorzaakt door mutaties in het grote gen dat codeert voor dystrofine, een eiwit dat een rol speelt bij de structurele integriteit van het cytoskelet van de spiercel. Hierdoor kan dit eiwit niet worden aangemaakt en vindt er afbraak van spierweefsel plaats met vrijkomen van creatine kinase (CD). Een andere spierziekte die op Duchenne lijkt maar milder is, is de ziekte van Becker. Hierbij wordt er wel dystrofine gemaakt, maar in verminderde mate.

Een heterozygote vrouw zal in de helft van haar cellen aangedaan zijn vanwege de X-inactivatie die willekeurig optreedt, waardoor in ongeveer de helft van haar cellen het gemuteerde gen tot uiting komt. Deze vrouwen vertonen vaak een mild beeld van de aandoening. Bij mannen komen X-gebonden recessief overervende aandoeningen meer voor, omdat zij maar één X-chromosoom hebben. Karakteristiek voor deze overerving is de afwezigheid van vader op zoon transmissies (dan wordt namelijk het Y-chromosoom doorgegeven), generaties die overgeslagen worden als een vrouw de aandoening doorgeeft en meerdere aangedane mannen.

Het risico op het krijgen van nakomelingen met de ziekte is moeilijker te berekenen dan bij autosomaal overervende ziektes. Het tot uiting komen van de ziekte is namelijk afhankelijk van de genotypen van de beide ouders en het geslacht van het kind, waarbij jongens over het algemeen vaker aangedaan zijn. Daarnaast speelt mee of de aandoening dominant of recessief overdraagt.

X-gebonden dominante aandoeningen komen veel minder vaak voor dan recessieve aandoeningen en komen in tegenstelling tot de recessieve aandoeningen juist vaker voor bij vrouwen, omdat zij twee X-chromosomen bezitten en dus twee keer zoveel kans hebben op het krijgen van een aangedaan dominant allel. Soms echter is een dergelijke aandoening bij mannen lethaal, waardoor het vaker bij vrouwen wordt gezien. Samenvattend kan men stellen dat vrouwen hierbij ongeveer twee maal zo vaak zijn aangedaan, er vrijwel geen generaties worden overgeslagen en de transmissie niet van vader op zoon kan plaatsvinden.

Het Y-chromosoom bevat relatief weinig genetisch materiaal. Genen op het Y-chromosoom noemen we holandrische genen. Veel van deze genen zijn betrokken bij de differentiatie van het embryo tot een man. Transmissie van Y-gebonden aandoeningen kan alleen van vader op zoon plaatsvinden.

Geslachtsafhankelijke aandoeningen

Naast geslachtsgebonden aandoeningen zijn er ook nog geslachtsafhankelijke aandoeningen bekend. Deze komen alleen bij één geslacht voor (zoals aangeboren defecten in de testis of baarmoeder). Een goed voorbeeld hiervan is kaalheid bij mannen.

Mitochondriale overerving

Een andere manier van speciale overerving is de mitochondriale overerving. Deze ziekten worden veroorzaakt door veranderingen in de genen van het mitochondriale chromosoom en kunnen alleen via de moeder worden overgedragen (eicellen bevatten namelijk wel dit DNA maar zaadcellen niet). Het kent dus een uniek patroon binnen families, waarbij kinderen van aangedane moeders ook aangedaan kunnen zijn. Wanneer de moeder niet is aangedaan, zijn de nakomelingen ook gezond. Het genetische materiaal van de vader speelt hierbij geen rol.

De mitochondriën zijn verantwoordelijk voor de productie van ATP en hebben hun eigen unieke DNA dat codeert voor ribosomaal RNA, transfer RNA en voor 13 enzymen die betrokken zijn bij de oxidatieve fosforylatie. Dit mitochondriale DNA kent geen intronen maar wel een hoge mutatiefrequentie, die 10 keer hoger is dan in nucleair DNA als gevolg van de afwezigheid van DNA-repairmechanismen en optredende oxidatieve schade. Deze mutaties kunnen aanleiding geven tot de ontwikkeling van bepaalde ziektebeelden zoals myoclonische epilepsie en optische neuropathie. Mogelijk speelt dit ook een rol bij Alzheimer.

Begrippen

Twee belangrijke andere begrippen zijn anticipatie en imprinting. Anticipatie houdt in dat de ziekte in de volgende generatie steeds ernstiger of eerder optreedt. Imprinting refereert naar het bestaan van paternale en maternale genen, dat betekent dat sommige genen alleen via de vaderlijke chromosomen en andere alleen via de moederlijke chromosomen kunnen worden doorgegeven.

V Screening van genetische ziekten

Voorbeelden van genetische testen zijn prenatale diagnostiek, detectie van heterozygote dragers en presymptomatische diagnostiek van genetische aandoeningen. Het doel van screening is een vroege herkenning van een aandoening, zodat interventies verergering of het tot uiting komen van de ziekte kunnen voorkomen. Ook kan het van belang zijn wanneer ouders een kinderwens hebben en er een verhoogde kans bestaat dat zij drager zijn voor een recessieve aandoening. Wanneer er sprake is van een positief resultaat bij de screening, wordt er meer gerichte diagnostiek verricht. Bij alle onderzoeken geldt dat de specificiteit en sensitiviteit van belang zijn, evenals kennis over de te onderzoeken ziekte en het beloop hiervan.

Als een kind geboren is, wordt er onderzoek gedaan naar de aanwezigheid van verschillende genetische ziekten, zoals fenylketonurie. Dit een autosomaal recessieve aandoening, die bij ongeveer 1 op de 10.000-15.000 blanken voorkomt. Wanneer een patiënt met deze aandoening niet wordt behandeld, is er 95% kans op de ontwikkeling van matige tot ernstige mentale retardatie. De signalen zijn subtiel, waardoor ze vaak worden toegeschreven aan een vertraagde ontwikkeling. Het is dus belangrijk om te screenen naar deze ziekte, zodat er meteen iets aan gedaan kan worden. Het kind moet een dieet volgen waarbij weinig fenylalanine ingenomen wordt.

Om de pasgeborenen te testen op deze verschillende genetische ziekten wordt bloed afgenomen en wordt het fenylalanine-gehalte gemeten met behulp van de hielprik. Het bloed wordt dan op een vloeipapier gelegd waardoor het opdroogt. Vervolgens wordt het op een agarplaat gelegd en wordt een bacterie toegevoegd, bacillus subtilis. Deze bacterie heeft fenylalanine nodig om te kunnen groeien. Voordat men kan afleiden hoe de bacterie groeit, is er een schatting nodig over de hoeveelheid fenylalanine dat zich in het bloed bevindt. Wanneer deze test positief is, dan wordt er analyse van het fenylalanine en tyrosine in het plasma verricht. Als de test wordt verricht 2 dagen na de geboorte, dan is de sensitiviteit ongeveer 98%. Wanneer het eerder wordt gedaan, is de sensitiviteit slechts 84% en moet de test na een aantal weken worden herhaald. De specificiteit is bijna 100%.

Het is voor deze test wel noodzakelijk dat het kind het normale eiwitgehalte binnen heeft gekregen voordat de test wordt uitgevoerd. Dit kan namelijk de sensitiviteit beïnvloeden. Meestal wordt de test pas 2 tot 4 weken na de geboorte uitgevoerd, zodat de kans kleiner is op het stellen van een verkeerde diagnose. Van alle 20 positieve resultaten, heeft slechts 1 kind echt fenylketonurie. In de rest van de gevallen gaat het om een fout-positieve uitslag of wordt het verhoogde fenylalanine-gehalte door een andere oorzaak veroorzaakt. De hielprik kost een paar dollar.

Cystische fibrose (CF) kan veroorzaakt worden door meer dan 1000 verschillende mutaties op de CFTR locus. Het is onmogelijk om bij iedereen al deze mutaties te screenen. Bij het blanke ras wordt ongeveer 70% veroorzaakt door een deletie van drie dezelfde basen (deltaF508 mutatie). Als er PCR detectie wordt verricht op de aanwezigheid deze mutatie, dan zouden 90% van alle dragers worden ontdekt. De mutatiefrequentie varieert echter tussen verschillende bevolkingsgroepen, waardoor men nu wil gaan screenen op 36 mutaties tegelijkertijd. CF heterozygotie komt voor bij 1 op de 25 mensen. De kans dat een koppel bestaat uit twee CF-heterozygote mensen is 1/600 en niet al deze koppels krijgen kinderen met CF. De screeningskosten zijn hoog en het kost ook veel tijd om de complexiteit uit te leggen aan de ouders. Wanneer een kind gediagnosticeerd wordt met CF, dan is er bij 64% van de ouders een verhoogde kans op nog een kind met CF.

VI Normale ontwikkeling van het kind – gehoor en zicht

Ontwikkeling van het kind is een term, die wordt gebruikt voor het aangeven van de geleerde vaardigheden van een kind binnen de eerste 5 levensjaren. Kinderen leren in deze periode snel dingen als taal, mobiliteit, spraak, communicatie en andere vaardigheden, waardoor ze minder afhankelijk van anderen worden.

Deze ontwikkeling wordt gecontroleerd door hun ouders, het consultatiebureau (door middel van heel regelmatige controles) en een eventuele gespecialiseerde arts. Een eventuele vertraging of abnormale ontwikkeling wordt hierdoor zo snel mogelijk opgemerkt. Het is belangrijk om kinderen zo goed mogelijk te stimuleren tot maximale ontwikkeling, dus om eruit te halen wat er in zit.

De ontwikkeling van een kind is mede afhankelijk van zijn/haar afkomst. Deze erfelijke factoren bepalen de potentie van het kind.

De ontwikkeling van het kind kunnen we indelen in vier grote groepen:

·         Grove motoriek

·         Zicht en fijne motoriek

·         Gehoor, spraak en taal

·         Sociaal, emotioneel en gedrag

Het is belangrijk om deze aspecten over een langere periode te bekijken. Met één afzonderlijk gegeven kom je niet ver en het is dan ook juist belangrijk om te weten hoe het in verloop van de tijd met een kind gaat of is gegaan. Men kan dan achterhalen of de ontwikkeling stilstaat of misschien zelfs achteruit gaat. Het kan ook voorkomen dat een kindje al vanaf het begin een beetje laat is geweest met de ontwikkeling. Al deze waarnemingen zijn van belang bij het beoordelen van het ontwikkelingsniveau van het kind.

Mijlpalen

Bij het beoordelen van het bereiken van mijlpalen in de ontwikkeling hebben we het over gemiddelde leeftijd en de maximumleeftijd. Bij de maximumleeftijd moet het kind de mijlpaal hebben behaald. Wanneer dat niet het geval is, dan moet hiernaar meer onderzoek worden verricht.

Een voorbeeld van een mijlpaal is het los lopen van het kindje (eerste stapjes). De gemiddelde leeftijd waarop kinderen dit kunnen, ligt op de 12 maanden en de maximumleeftijd op 18 maanden. Op deze maximumleeftijd moet het kind dus los kunnen lopen.

Er bestaat veel variatie tussen verschillende kinderen. Zo zullen sommigen kruipen, terwijl anderen schuiven met hun buik over de vloer. Slechts heel weinig kinderen staan meteen op en gaan lopen. Als een kind prematuur is geboren, moet je daar rekening mee houden bij het controleren van de ontwikkeling. Een 9 maanden oude baby die 3 maanden te vroeg geboren is, moet je dan controleren alsof het een 6 maanden oude baby is. Na een leeftijd van 2 jaar geldt deze correctie voor prematuriteit niet meer.

Bij de controle van de ontwikkeling is het belangrijk om alle vier de hoofdgroepen (grove motoriek, zicht en fijne motoriek, gehoor, taal en spraak en sociaal, emotioneel en gedrag) afzonderlijk van elkaar te onderzoeken en de ontwikkeling van het kind longitudinaal te volgen. Je kan dan de ontwikkeling van het kind vergelijken met de ontwikkeling in alle vier de groepen en onderzoeken of het getoonde beeld past bij de leeftijd van het kind. Als onderzoeker kan je dan een uitspraak doen over de aard van de ontwikkeling: is deze normaal of afwijkend.

Tevens kunnen er IQ-testen gedaan worden, maar het is moeilijk om dan een goed beeld van het kind te krijgen, omdat hiermee niet alle ontwikkelingsgebieden getest worden. Er zijn verschillende vormen van IQ, waaronder PIQ (prestatie-IQ) en VIQ (verbaal-IQ). Samen geven deze een goed beeld van het totale IQ.

Gemiddelde leeftijd mijlpalen

Grove motoriek

Pasgeboren:               Ledematen ingetrokken, symmetrisch

                                   Tractie reflex: slappe romp en laat hoofd naar achter hangen

6-8 weken:                  Hoofd omhoog houden tot 45˚

6-8 maanden:             Zit stabiel los

8-9 maanden:             Kruipen

10 maanden:              Loopt rond meubels (nog niet los)

12 maanden:              Loopt los, niet stabiel, breed gangspoor en losse armen

15 maanden:              Loopt stabiel alleen los

Zicht en fijne motoriek

6 weken:                     Volgt objecten door het hoofd te draaien

4 maanden:                Grijpt naar speelgoed

6 maanden:                Pakt objecten met de volle hand

7 maanden:                Pakt speeltjes over van de ene naar de andere hand

10 maanden:              Pakt objecten met vingers

16-18 maanden:         Kan tekenen met een krijtje

Gehoor, spraak en taal

Pasgeborene:             Maakt geluid

3-4 maanden:             Maakt geluid als reactie, lacht

7 maanden:                Draait hoofd als reactie op geluiden buiten gezichtsveld

7-10 maanden:           Noemt ouders (mama, dada)

12 maanden:              twee of drie andere woorden, naast dada en mama

18 maanden:              kent zes tot tien woorden, wijst lichaamsdelen aan

20-24 maanden:         twee tot drie woorden om een zin te maken

2,5-3 jaar:                   4 woord-zinnen

Sociaal, emotioneel en gedrag

6 weken:                     lacht als reactie

6-8 maanden:             stopt eten in mond

10-12 maanden:         zwaait en speelt

12 maanden:              drinkt uit beker met twee handen

18 maanden:              kan met lepel eten

18-24 maanden:         speelt met knuffels etc.

2 jaar:                         overdag zindelijk

3 jaar:                         speelt interactief met andere kinderen, in beurten.

De ontwikkeling van de grove motoriek vindt vooral plaats in het eerste levensjaar, terwijl de sociale ontwikkeling vooral vanaf een leeftijd van 2 jaar plaatsvindt. In de tussenliggende periode gaat de ontwikkeling van de fijne motoriek en het zicht en gehoor het snelste.

Bij pasgeboren baby’s wordt het gehoor getest door middel van oto-akoestische emissie. Hierbij wordt er een oorstukje bij de baby in het oor gebracht dat een geluid produceert. Dit geluid veroorzaakt een echo als de cochlea goed functioneert.

Het gehoor kan ook getest worden door middel van automated auditory brainstem response (AABR), waarbij er een geluid via een oortelefoon aan de baby wordt aangeboden, dat vervolgens via de gehoorzenuw naar de hersenen gaat, dat men kan waarnemen op het EEG.

VII Problemen in de ontwikkeling van een kind

Als men een vertraagde ontwikkeling of een stoornis waarneemt bij de ontwikkeling van een kind, dan moet er altijd onderzoek worden gedaan naar de oorzaak hiervan, zodat ook het beleid kan worden vastgelegd. Ontwikkelingsproblemen op neurologisch gebied kunnen eigenlijk worden waargenomen op elke leeftijd. Je kunt motorische problemen opmerken gedurende de eerste 18 maanden na de geboorte, problemen in de spreek- en taalvaardigheid kunnen tot uiting komen tussen de 18 maanden en 3 jaar en sociale- en communicatiestoornissen tussen 2 en 4 jaar. Wanneer problemen in de ontwikkeling worden waargenomen, betrekt men de ouders altijd bij het verdere onderzoek. Je vraagt naar wat het kind wel en niet kan en je observeert het kind vanaf het eerste moment. Na het onderzoek moet duidelijk gemaakt kunnen worden wat het kind wel en niet kan en of dit normaal is voor de leeftijd van het kind. Daarnaast wordt ook gekeken naar de lengte, het gewicht en de schedelomtrek en wordt er gelet op de aanwezigheid van dysmorfische kenmerken en beoordeelt men de huid. Er wordt neurologisch-, cardiovasculair-, visus- en gehooronderzoek verricht. Er bestaat echter een enorme ontwikkelingsvariatie bij kinderen welke nog in het normale gebied vallen en dus normale variatie van de ontwikkeling betreffen. Er dus sprake is van een grote spreiding. Als er niks gevonden wordt, maar de onderzoeker twijfelt aan de aanwezigheid van een normale ontwikkeling, dan kan de progressie van het kind in de gaten gehouden worden. Een abnormale ontwikkeling kan betekenen dat de ontwikkeling te langzaam is, dat er geen verbetering optreedt of zelfs dat het kind achteruitgaat in de ontwikkeling. Verder kan men een abnormale ontwikkeling onderverdelen op basis van de ernst. Er bevindt zich een grijze ruimte tussen normaal en abnormaal, maar als het kind ouder wordt, zal de ontwikkeling beter kunnen worden beoordeeld. De lokalisatie en ernst van eventuele hersenschade beïnvloedt de ontwikkeling en kan leiden tot specifieke of algehele ontwikkelingsvertraging. Ook is het belangrijk voor de familie om te weten of de oorzaak voor de problemen van het kind genetisch is bepaald of daar mede van afhankelijk is.

De oorzaak kan prenataal, perinataal of postnataal zijn gelegen. Deze hoofdgroepen worden verder onderverdeeld:

-          Prenataal: genetisch (zoals chromosoom/DNA afwijkingen), metabool (hypothyreoïdie, fenylketonurie), teratogeen (alcohol/drugs), congenitale infecties (rubella, CMV, toxoplasmose) of neurocutane syndromen (tubereuze sclerose, neurofibromatose).

-          Perinataal: prematuriteit, asfyxie rondom de geboorte of metabole problemen zoals hypoglykemie en hyperbilirubinemie.

-          Postnataal: infecties (meningitis, encefalitis), anoxie, trauma of metabole aandoeningen (hypoglykemie, metabolismestoornissen)

In 25% van de gevallen is de oorzaak van de ontwikkelingsachterstand niet bekend.

Een algehele ontwikkelingsstoornis betekent dat de grove motoriek, de visus, de fijne motoriek, het horen, het spreken en het gedrag allemaal een vertraging laten zien. Meestal wordt dit tijdens de eerste 2 levensjaren al duidelijk. Een abnormale ontwikkeling van de motoriek kan onderzocht worden door de verschillende mijlpalen na te gaan, zoals controle over het hoofd, rollen, zitten en staan. Deze ontwikkeling vindt voornamelijk plaats tussen 6 maanden en 2 jaar. Een abnormale ontwikkeling van de motoriek kan bijvoorbeeld het gevolg zijn van congenitale myopathie, een spierziekte of als onderdeel van een syndroom.

Hersenbeschadiging

Een stoornis in de beweging en houding kan veroorzaakt worden door een laesie in de motorische onderdelen van het zich ontwikkelende brein. Ook wanneer de laesie niet progressief is, kan er een ontwikkelingsstoornis ontstaan. Het komt bij 2 op de 1000 levendgeborenen voor en deze kinderen hebben vaak nog meer problemen, zoals moeite met leren, epilepsie, visus- en gehoorproblemen, spraakproblemen en gedragsproblemen. In 80% van de gevallen is de oorzaak al voor de geboorte aanwezig, omdat er vasculaire problemen, een migratiestoornis of structurele afwijkingen waren. Ook kan de oorzaak liggen in de genen of kan het worden veroorzaakt door een congenitale infectie. 10% wordt veroorzaakt door hypoxie tijdens de bevalling en de andere 10% hoort bij de postnatale oorzaken, zoals een meningitis of een trauma. Een MRI scan kan helpen om de oorzaak te achterhalen. De gevolgen kunnen zeer uiteenlopend zijn. Vroege karakteristieken omvatten een abnormale tonus van de ledematen, langzame groei van het hoofd, moeite met voeding en overgeven en een asymmetrische handfunctie. Als het kind gaat lopen, kan men een afwijkende gang zien. De diagnose wordt gesteld op basis van het klinische beeld. Verschillende soorten cerebrale beschadigingen kunnen de oorzaak vormen, waaronder spasticiteit (70%), ataxische verlamming met hypotonie (10%) en dyskinetisch verlamming (10%).

Spasticiteit

Er is hierbij sprake van een beschadiging van de pyramidebaan, waarbij de tonus verhoogd is en de peesreflexen zeer levendig zijn. Zelfs in de neonatale periode kan er sprake zijn van spasticiteit, maar het kan ook voorkomen dat hypotonie voorafgaat aan de spasticiteit. Spasticiteit is onder te verdelen in een aantal typen: hemiplegie, quadriplegie en diplegie. Bij hemiplegie is de afwijking unilateraal, waarbij een arm en been betrokken zijn. De hand wordt hierbij in vuisthouding gehouden, de arm in flexie, de onderarm in pronatiestand en de handen zijn functioneren asymmetrisch ten opzichte van elkaar. Aan de aangedane zijde kan men een teen-hiel gang zien. Bij quadriplegie zijn alle ledematen (meestal ernstig) aangedaan. Ook de nek is in het proces betrokken en het kind heeft slechts weinig controle over het hoofd. Dit gaat vaak samen met beroertes. Bij een diplegie zijn ook alle ledematen betrokken, maar hierbij zijn de benen vaak ernstiger aangedaan dan de armen in tegenstelling tot de situatie bij hemiplegie en quadriplegie, waarbij de armen meestal in sterkere mate zijn aangedaan.

Ataxie

Bij ataxie zijn de romp en ledematen hypotonisch en er is weinig balans. Als gevolg van dysfunctie in het cerebellum kunnen ongecoördineerde bewegingen ontstaan en kan er een tremor optreden.

Dyskinesie

Dit zijn onwillekeurige bewegingen, die vooral optreden als er bewogen wordt of in situaties van stress. Vaak is er hierbij geen sprake van een intellectuele achterstand. De schade ligt in de basale kernen of in de geassocieerde extrapiramidale baan.

Over de prognose van cerebrale beschadigingen kan weinig worden gezegd, omdat eerst de progressie van het kind moet worden afgewacht. Vaak ziet men medische, psychologische en sociale problemen op latere leeftijd.

Abnormale spraak- en taalontwikkeling

De abnormale ontwikkeling kan zowel een vertraging als een stoornis betreffen. Vertraging kan bijvoorbeeld ontstaan door gehoorverlies, een algehele ontwikkelingsvertraging, afwijkende anatomie waardoor men later gaat spreken of familiair van oorsprong zijn. Er wordt gesproken van een stoornis wanneer een kind moeite heeft met het begrijpen of spreken van de taal. Ook problemen met sociale - en communicatievaardigheden vallen hieronder.

Wanneer men een achterstand vermoedt, wordt eerst een gehoortest verricht en er kan therapie worden aangeboden. Veel kinderen bij wie de problemen zich al vroeg in het leven voordoen, zullen later extra hulp nodig hebben op school.

Abnormale ontwikkeling van de sociale- en communicatievaardigheden

Indien er sprake is van een abnormale ontwikkeling op deze gebieden, moet er altijd gedacht worden aan een autisme spectrum stoornis, dat bij 3-6 op de 1000 levendgeborenen voorkomt en voornamelijk bij jongens wordt gezien. De ontwikkeling op de genoemde gebieden treedt voornamelijk op tussen een leeftijd van 2 en 4 jaar. Bij het syndroom van Asperger staat vooral de abnormale ontwikkeling van de sociale vaardigheid op de voorgrond, terwijl de communicatieontwikkeling over het algemeen wel goed is. Deze kinderen hebben moeite om met andere kinderen te spelen. De oorzaak is niet volledig bekend, maar waarschijnlijk gaat het om multipele etiologie, waarbij in het geval van sommige stoornissen een genmutatie betrokken is.

Autisme spectrum stoornissen blijven een rol spelen gedurende het hele verdere leven, maar er bestaan wel grote individuele verschillen. De laatste jaren wordt gebruikt gemaakt van ABA therapie, applied behavioural analysis. Hierbij wordt aan de kinderen geleerd hoe ze om kunnen gaan met de vaardigheden en ze worden geholpen om de taal en sociale vaardigheden verder te ontwikkelen. Slechts minder dan 10% van deze kinderen is echter op volwassen leeftijd in staat om onafhankelijk te functioneren.

Gehoorverlies

Gehoorverlies kan perceptief of conductief van aard zijn. Perceptief gehoorverlies kan veroorzaakt worden door een laesie in de cochlea of de gehoorszenuw. Meestal is dit al aanwezig bij de geboorte. Het komt bij 1 op de 1000 levendgeborenen voor, maar wordt in veel grotere aantallen gevonden bij kinderen met een extreem laag geboortegewicht. Het gehoorverlies is irreversibel en het kind zal zeker een gehoorapparaat nodig hebben om de taal te begrijpen en te kunnen spreken. Het achtergrondlawaai wat ontstaat bij een gehoorapparaat kan heel vervelend zijn voor deze kinderen. Voor de taalontwikkeling is het belangrijk dat een kind kan letten op de beweging van de lippen van anderen, zoals de leraar op school. De spraak komt soms pas later tot ontwikkeling, maar met een goede begeleiding kan dit wel volledig worden bereikt.

Een conductief gehoorverlies ontstaat door afwijkingen in de gehoorgang of in het middenoor, bijvoorbeeld door otitis media met effusie (OME). Conductief gehoorverlies komt veel meer voor dan perceptief gehoorverlies. Het gehoorverlies gaat, bijvoorbeeld in het geval van een infectie als oorzaak, vanzelf weer over. Indien er sprake is van een chronische OME kan het gehoorverlies echter wel maanden tot jaren blijven aanhouden. Vooral kinderen met het syndroom van Down, een schisis of atopie hebben een hoger risico op de ontwikkeling van problemen in het middenoor met gehoorverlies als gevolg. Wanneer de problemen niet vanzelf verdwijnen, gaat men over op medicatie zoals antibiotica. Als ook deze medicatie onvoldoende werkzaam blijkt, dan kan er worden besloten tot chirurgie. Voorbeelden hiervan zijn het plaatsen van buisjes in het trommelvlies of adenoïdectomie. Pas daarna gaat men over op een gehoorapparaat.

Visusproblemen

Er moet worden gedacht aan visusproblemen wanneer er tekenen zijn van cataract (verlies van rode reflex), retinoblastoom (witte reflex in de pupil) of retinopathie. Ook wanneer een pasgeboren kindje 6 weken na de geboorte nog niet teruglacht of als er geen oogcontact wordt gelegd, moet men hieraan denken. Verder worden de ogen soms onwillekeurig bewogen en treedt nystagmus op. Oorzaken kunnen genetisch zijn, bijvoorbeeld in het geval van een cataract en retinoblastoom, maar ook perinataal of postnataal zijn. Bij een perinatale oorzaak moet je bijvoorbeeld denken aan een congenitale infecties, retinopathie of hersenbeschadiging. Een trauma, infectie of juveniele idiopathische artritis zijn verschillende mogelijke postnatale oorzaken.

Een ernstig visusprobleem komt voor bij minstens 1 op de 1000 levendgeborenen. Ongeveer 50% hiervan is genetisch bepaald, maar ook infecties zijn vaak de oorzaak. Het is belangrijk om zo snel mogelijk onderzoek te verrichten, zodat een eventuele behandeling snel kan worden ingesteld. Sommige kinderen zal Braille worden geleerd, zodat ze kunnen lezen.

Ook strabismus (scheel zien) komt veel voor en dit kan in de familie voorkomen. Als strabismus na de leeftijd van 2 maanden voorkomt, moet er altijd worden doorverwezen worden naar een specialist, omdat de oorzaak dan meestal is gelegen in ontwikkelingsproblemen van het binoculair zien. Verder moeten verscheidene ernstige beelden zoals cataract en een retinoblastoom worden uitgesloten. Je kunt strabismus onderverdelen in concomiterend en non-concomiterend. Een concomiterende strabismus wordt vaak veroorzaakt door refractieproblemen van de ogen en kan vaak gecorrigeerd worden met brilglazen. Een non-cocomiterende strabismus wordt ook wel paralytisch genoemd, omdat het veroorzaakt wordt door een paralyse van een zenuw. Strabismus kan worden onderzocht door middel van het testen van de lichtreflex of door het afdekken van een oog.

Hypermetropie is de meest voorkomende refractieafwijking bij jonge kinderen en dit kan de oorzaak zijn van een lui oog. Myopie komt relatief weinig voor en leidt minder vaak tot een lui oog, tenzij het een ernstige myopie betreft of de myopie aan slechts één oog voorkomt. Een lui oog komt voor bij 2-3% van de kinderen en dit oog ziet geen scherp beeld. Vaak wordt het goede oog afgedekt, zodat het luie oog zich kan ontwikkelen en moet fixeren. Deze occlusietherapie houdt men vol totdat er geen vooruitgang meer wordt geboekt. Als het kind ouder dan 7 jaar is als men begint met deze behandelingen, is de kans op verbetering zeer klein.

Leerproblemen

Leerproblemen vallen ook wel onder mentale retardatie of mentale handicaps. Afhankelijk van het IQ is het probleem mild, matig, ernstig of zeer ernstig. Bij ernstige mentale retardatie heeft men dit waarschijnlijk al opgemerkt aan de algehele ontwikkelingsachterstand in de vroege jaren. Milde problemen komen echter pas naar voren wanneer het kind al op school zit en daar problemen ondervind. Sommige kinderen zullen de taal nooit volledig ontwikkelingen en blijven altijd afhankelijk van anderen. Ernstige leerproblemen treden bij ongeveer 3-4 per 1000 kinderen op, terwijl matige leerproblemen voorkomen bij 30 per 1000 kinderen.

Dyspraxie, een stoornis waarbij informatie niet goed verwerkt kan worden, wordt veroorzaakt door een probleem in de cortex (higher cortex processes). Kinderen hebben dan moeite met het maken van gecoördineerde bewegingen. Daarnaast weten zij wel wat ze willen doen, maar ze kunnen dat vervolgens niet goed uitvoeren. Therapie leidt bij deze aandoening vaak tot verbetering.

Bij dyslexie is er sprake van een probleem in de leesvaardigheden, maar dit is onevenredig met het IQ. Dyscalculie wil zeggen dat er problemen zijn in de rekenvaardigheden.

De visus en het gehoor worden altijd getest als er sprake is van leerproblemen en de aanwezigheid van comorbiditeit moet worden onderzocht. Voorbeelden hiervan zijn hyperactiviteit, depressies en gedragsstoornissen.

Het is belangrijk dat kinderen met een ontwikkelingsachterstand worden geholpen, niet alleen door middel van het stellen van de diagnose, maar ook door hulp aan te bieden bij het verbeteren van de vaardigheden. Voor elk kind moet een behandelingsplan worden opgesteld, waarbij meerdere specialisten betrokken zijn. Ook leraren op school zijn verantwoordelijk voor het kind en moeten een individueel plan opstellen.

VIII Craniofaciale afwijkingen

Schisis

Een hazenlip kan zowel unilateraal als bilateraal voorkomen. Deze aangeboren afwijking is het resultaat van een afwijkende fusie van de frontonasale en maxillaire processi en komt voor bij 0,8 op de 1000 baby’s. De oorzaak van een schisis kan zowel polygenetisch zijn of voorkomen als een onderdeel van een syndroom.

Sommige chirurgen zijn van mening dat er in de eerste week na de geboorte moet worden geopereerd, anderen vinden dat de resultaten beter zijn als er gewacht wordt met de operatie. Een schisis geeft vaak moeilijkheden met de voeding, maar er zijn speciale hulpmiddelen om verslikking te voorkomen. Vaak bestaan er problemen met (recidiverende) oorontstekingen. Een multidisciplinaire aanpak is vereist om een kind met een schisis goed te behandelen.

De Pierre-Robin sequentie omvat een verzameling van micrognathie, glossoptosis en palatoschisis. De tong kan hierbij gemakkelijk naar achter zakken en dan leiden tot perioden met cyanose. Verder bestaan er zijn moeilijkheden met de voeding en er bestaat een groot risico op failure to thrive in de eerste levensmaanden. Het gaat vanzelf over als de mandibula groeit.

Pylorische stenose

Door een pylorische hypertrofie wordt de uitgang van de maag geblokkeerd. Het komt voor tussen de 2 en 7 weken na geboorte. Symptomen bestaan uit overgeven, honger en gewichtsverlies. Deze diagnose wordt gesteld op basis van een combinatie van bevindingen tijdens het lichamelijk onderzoek, waarbij er aan de baby melk wordt gegeven (waardoor deze rustig wordt). Door middel van palpatie kan de hypertrofe pylorus gevoeld worden. Bevestiging van de diagnose wordt gedaan met een echo als er geen palpabele massa wordt gevoeld. De behandeling bestaat uit een operatie, waarbij de pylorusspier doorgesneden wordt, maar de mucosa niet. Verder is substitutie van mineralen belangrijk.

IX Kieuwbogen

In alle gewervelden komen kieuwbogen tot ontwikkeling. De eerste kieuwboog is verantwoordelijk voor de aanleg van de kaken, waaraan de zwelling van de maxilla en een zwelling van de mandibula vooraf zullen gaan. De overige kieuwbogen zijn betrokken bij de ontwikkeling van een groot gedeelte van de gezichtsstructuren en de nek. Elke boog bestaat uit ectoderm, mesoderm en endoderm en bevat een kraakbeenelement en spierweefsel. Ze worden door een hersenzenuw geïnnerveerd. Daarnaast bevat elke boog ook een arterie van de aortaboog. De tweede kieuwboog draagt bij aan de ontwikkeling van de mimische spieren en de vierde en zesde boog dragen beide bij aan het vormen van de tong en de larynx. Bij een embryo zullen er 5 kieuwbogen tot ontwikkeling komen, namelijk de kieuwbogen 1, 2, 3, 4 en 6. De vijfde boog wordt dus niet gevormd of verdwijnt al snel. Deze bogen worden gevormd als een craniocaudale opeenvolging. De kraakbeenelementen, die zich bevinden in de kieuwbogen, worden gevormd uit de neurale lijstcellen van het mesencepahon en regio’s van het metencephalon. Het kraakbeen van de maxilla zal de incus gaan vormen en het kraakbeen van de mandibula de malleus. Dit zijn beide gehoorbeentjes, die ontstaan uit de eerste kieuwboog. Tussen de 7e en 11e week wordt het temporomandibulaire gewricht gevormd tussen de kaakbotten. Bij en tijdens deze ontwikkeling van de kaken heeft de tweede kieuwboog een ondersteunende functie. Het kraakbeenelement (het kraakbeen van Reichert) van deze tweede boog zal uiteindelijk de stapes van het middenoor gaan vormen, evenals de processus styloideus, het stylohyoide ligament, de kleine hoornen (cornua) en de bovenkant het os hyoideum. De grote hoornen en de onderkant van het os hyoideum worden gevormd door de derde kieuwboog. De vierde en zesde kieuwboog dragen bij aan de ontwikkeling van de larynx, waarbij het kraakbeen gevormd wordt vanuit het laterale plaatmesoderm. Bij deze bogen is het kraakbeen dus niet afkomstig uit de neurale lijstcellen, in tegenstelling tot bij de andere kieuwbogen. Het kraakbeen van de epiglottis wordt pas na 5 maanden gevormd, waardoor men er niet zeker van is of dit ontstaat uit de vierde kieuwboog of uit gemigreerd mesenchym.

De meeste arteriën, die het hoofd en de nek voorzien van bloed, ontstaan uit arteriën van de derde kieuwboog. De musculatuur van de kieuwbogen ontstaat uit paraxiaal mesoderm, waarbij de spieren geïnnerveerd worden door een hersenzenuw, die specifiek tot de boog behoord. Als de spieren van de kieuwboog naar hun locatie migreren, verloopt de hersenzenuw met dit proces mee. De spieren van de eerste kieuwboog ontwikkelen zich tot de kauwspieren en de spieren van de tweede kieuwboog ontwikkelen zich tot mimische spieren. De derde kieuwboog zorgt voor de ontwikkeling van één spier, namelijk de m. stylopharyngeus. De spieren van de vierde kieuwboog zullen zich ontwikkelen tot constrictoren van de pharynx en dan dus ook de m. cricothyreoideus en de m. levator veli palatini vormen. De intrinsieke spieren van de larynx worden gevormd uit paraxiaal mesoderm van de eerste en tweede occipitale somiet.

De zwellingen van de maxilla en de mandibula worden verzorgd door respectievelijk de n. maxillaris en de n. mandibularis. Dit zijn beide takken van de n. trigeminus, dat de vijfde hersenzenuw is. De tweede kieuwboog wordt geïnnerveerd door de n. facialis, de derde kieuwboog door de n. glossopharyngeus, de vierde kieuwboog door de n. laryngeus superior en de zesde kieuwboog door de n. laryngeus recurrens. De sensorische innervatie van het gezicht wordt verzorgd door de n. ophthalmicus, de n. maxillaris en de n. mandibularis. Dit zijn de drie takken van de vijfde hersenzenuw. De dorsale zijde van het hoofd en de nek worden verzorgd door ruggenmergzenuwen.

Het gezicht ontwikkelt zich tussen de 4e en 10e week, doordat 5 uitsteeksels met elkaar gaan fuseren. Deze uitsteeksels zijn de processus frontonasalis, twee zwellingen van de maxilla en twee zwellingen van de mandibula. Als er in deze processen iets verkeerd gaat, kan er een gespleten lip of een gespleten gehemelte ontstaan. Gedurende de 5e week van de embryonale ontwikkeling gaan de zwellingen van de maxilla vergroten, waarna ze naar voren en naar het midden toe zullen groeien. Op de processus frontonasalis ontstaan ectodermale verdikkingen, de neusplacoden, die in week 6 worden gescheiden in een processus nasalis lateralis en medialis. In diezelfde week gaan de beide kanten van de processus nasalis medialis naar elkaar toe groeien en fuseren, waarbij het septum van de neus wordt gevormd. Aan het eind van de zevende week wordt de processus intermaxillaris gevormd door de onderste delen van de gefuseerde processus nasalis medialis. Hieruit zal het philtrum zich ontwikkelen. De processus intermaxillaris zal uiteindelijk fuseren met de zwellingen van de maxilla.