TRC - Pharmacology - Gynecology: Verloskunde en gynaecologie

Mannelijke voortplanting

GnRH stimuleert de productie van LH en FSH. LH stimuleert de productie van testosteron door Leydig cellen in de testis, wat zorgt voor:

• Negatieve terugkoppeling van GnRH en LH secretie

• Stimulatie Sertollicellen

• Gegeneraliseerde effecten op cellen ter ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken.

Sertollicellen worden ook gestimuleerd door FSH. Deze cellen produceren nutriënten en groeifactoren voor rijping van spermacellen en inhibine, dat een negatieve terugkoppeling heeft op de FSH.

Hypogonadisme bij de man kan verschillende oorzaken hebben:

• GnRH deficiëntie (hypothalamus niveau),

• Afwijking aan de hypofyse (hypofyse niveau). Hierbij spreek je van hypogonadotrofisch hypogonadisme (laag LH en FSH).

• Disfunctionerende gonaden (orgaan niveau). Hierbij is er sprake van hoge LH en FSH spiegels (hypergonadotrofisch hypogonadisme).

Behandeling van hypogonadisme bestaat uit GnRH (LHRH) agonisten, gonadotropinen (hCG, FSH) of door androgenen (testosteron).

Erectiestoornissen ontstaan door niet opkomende erectie (als gevolg van een oorzaak met een psychologische, endocrinologische of neurologische oorsprong), penis wordt niet gevuld met bloed, onvoldoende opslag van bloed in de penis (om stijf te houden als gevolg van een veno-occlusie dysfunctie).

Oorzaken kunnen zijn: vasculair (slechte bloedflow), psychologisch, endocrien, medicijn geïnduceerd (antihypertensiva, psychotropics, sedativa), intoxicatie (alcohol), zenuwstelsel (niet optreden van relaxatie van gladde spiercellen). Tijdens seksuele opwinding wordt veel NO (en daardoor cGMP) gevormd in de endotheelcellen van de penis. Hierdoor ontstaat spierrelaxatie van gladde spiercellen.

Middelen bij erectiele disfunctie

Viagra (sildenafil) zorgt ervoor dat cGMP minder snel wordt afgebroken, waardoor de erectie langer blijft bestaan. Bijwerkingen zijn hoofdpijn, blozen en duizeligheid.

Vrouwelijke voortplanting

GnRH zorgt voor de afgifte van:

• LH: zorgt voor ovulatieproces (ovaria) en zorgt voor stimulatie productie testosteron (thecacel) wat leidt tot stimulatie granulosacel.

• FSH: stimulatie granulosacel wat leidt tot de productie oestrogenen en progesteron

De FSH en LH hebben ook een terugkoppelingsfunctie op GnRH, afhankelijk van de cyclus is het positief of negatief. Ze hebben ook invloed op andere weefsels. Na ovulatie wordt progesteron geproduceerd door het corpus luteum.

De ovariële cyclus duurt gemiddeld 28 dagen en bestaat uit drie fasen:

• Folliculaire fase: de eerste 14 dagen na de menstruatie. Groei en ontwikkeling van de follikels onder invloed van FSH. Hierdoor wordt er oestradiol geproduceerd, wat zorgt voor aanmaak van GnRH. Hierdoor wordt oestrogeen geproduceerd wat zorgt voor toename LH en FSH. Op de veertiende dag zijn de levels van LH en oestrogeen enorm hoog. Door de hoge concentratie LH vindt uiteindelijk de ovulatie plaats.

• Luteale fase: na ovulatie is er groei van granulosacellen naar het corpus luteum (onder invloed van LH). Het corpus luteum produceert progesteron en een beetje oestrogeen, waardoor de afgifte van LH en FSH geremd wordt (hierdoor groeien geen nieuwe follikels). Vervolgens degenereert het corpus luteum (door lage LH) wat leidt tot een daling progesteron en oestrogeen.

• Menstruatiefase: de laatste vijf dagen: in de vorige fasen groeit het endometrium onder invloed van oestrogeen en progesteron. Als er geen implantatie van de eicel plaats vindt, vindt degeneratie van het corpus luteum plaats. Dit gaat gepaard met veranderingen in het endometrium om dit af te stoten (menstruatie). Dit gebeurt onder invloed van prostaglandines

De menstruatiecyclus kan geremd worden (anticonceptie) en gestimuleerd worden (IVF).

Hypogonadisme bij de vrouw is vergelijkbaar met hypogonadisme bij de man. Bij vrouwen kan het leiden tot menstruatiestoornissen en infertiliteit. De behandeling bestaat uit een GnRH-agonist (gonadoreline), gonadotropines (LH, FSH) of oestrogeen/progesteron. Oorzaken van hypergonadotroop hypogonadisme bij de vrouw: Turner syndroom, ovariële weerstand, gonadale agnesie. Oorzaken voor hypogonadotroop hypogonadisme bij de vrouw: stress, anorexie, topsport.

Middelen bij cyclusstoornissen

• GnRH-agonisten: LHRH stimuleert afgifte LH en FSH. Bijwerkingen: flebitis (plaats van injectie), misselijkheid, hoofdpijn, buikpijn.

• Dopaminereceptoragonisten (Bromocriptine): wordt vaak gegeven bij onvruchtbaarheid door hyperprolactinemie. Het remt de prolactine secretie, groeihormoon productie en stimuleert dopaminereceptoren. Bijwerkingen: misselijkheid, obstipatie, hoofdpijn, sufheid, verstopte neus.

• Anti-oestrogenen (clomifeen): stimulatie van de ovulatie. Leidt tot een afname van oestrogeenproductie en dus toename van de FSH-productie. Bijwerkingen: GI klachten, vergroting ovaria, opstijgingen, visusstoornissen.

• FSH, LH/HCG

Anticonceptiva

• Hormonale vormen: Steroïd contraceptiva (oestrogeen en progestageen) voorkomen ovulatie door negatieve feedback op de hypothalamus en de hypofyse. Door een continue lage toediending van progestageen wordt de LH piek geïnhibeerd en daarmee de ovulatie. Bijwerkingen kunnen zijn hoofdpijn, gewichtstoename, gespannen borsten, glucose intolerantie en een verhoogd risico op veneuze trombose. De tweede generatiepil bevat minder hormonen en heeft dus ook minder bijwerkingen. Deze hormonale anticonceptiva kunnen gegeven worden in een pilvorm, vaginale ring-vorm en pleistervorm. Ring en pleister worden gebruikt wanneer dagelijks innemen niet mogelijk is. Nadelen hiervan zijn: beperkte ervaring, kans op loslating (pleister), lokale bijwerkingen.

• Koperspiraal: veroorzaakt een ontstekingsreactie in het endometrium, waardoor innesteling niet mogelijk is. Het toevoegen van koper zorgt voor een grotere ontstekingsreactie (en dus meer betrouwbaarheid). Werkt ten minste 5 jaar. Bijwerkingen: soms heftigere menstruatie, soms uitblijven van menstruatie, depressies, hoofdpijn, acne, gewrichtsverandering, pijnlijke borsten.

• Morning after pil: hierin zit levonorgestrel (een progestageen). Het voorkomt ovulatie en implantatie en daarmee de kans op zwangerschap. Wanneer de bevruchte eicel al geïmplanteerd is, heeft de pil geen effect. Bijwerkingen zijn pijn, misselijkheid, diarree en braken.

De menopauze ontstaat doordat er geen follikels meer in de ovaria zijn. Hierdoor ontstaan lage oestrogeen- en progesteronlevels en hoge gonadotropinelevels (FSH, LH). Laag oestrogeen zorgt voor de volgende symptomen: opvliegers, nachtzweten en droge slijmvliezen. Daarnaast stijgt de kans op osteoporose en myocardinfarct. Om de symptomen van de overgang tegen te gaan, kunnen oestrogenen worden gegeven. Dit geeft echter een verhoogde kans op kanker. Na de menopauze ontstaat botverlies door toename in activiteit van osteoclasten. Oestrogeendeficiëntie veroorzaakt veranderingen in de calciumhomeostase.

Middelen bij menopauze/postmenopauzale osteoporose

• Oestrogenen: voor vermindering van menopauzale symptomen.

• Bisfosfonaten: inhiberen botresorptie doordat ze apoptose van osteoclasten induceren.

Fluor vaginalis: Micro-organismen in de vagina veroorzaken een verandering in samenstelling van het vaginale milieu. De volgende veroorzakers komen het meest voor: candida albicans, trichomonas vaginalis (protozoa), chlamydia trachomatis en neissera gonorrhoeae.

Middelen bij gynaecologische infecties

• SOA: behandelen met Metronidazol (inhibitie DNA synthese) of doxycycline

• Candida-infecties: antimytotics (Clotrimazol, miconazol). Zorgen voor inhibitie van de membraansynthese wat zorgt voor verhoogde doorlaatbaarheid membraan.

• Bacteriële vaginose: wordt bestreden met metronadizol. Het werkingsmechanisme berust op inhibitie van de DNA-synthese en degeneratie DNA van de micro-organismen. Vooral bij infecties met Trichomonas en Gardnerella.

• Chlamydia-infecties: behandelen met Azitromycine (inhibeert bacteriële proteïne synthese) of doxycycline

Zwangerschap

5-10% van de zwangerschappen worden gecompliceerd door hypertensie. Wanneer de bloeddruk hoger is dan 170/110 wordt behandeling aanbevolen. Methyldopa is het aangewezen medicijn tijdens zwangerschap, maar ook calciumchannel- en β-blokkers zijn effectief en veilig bevonden.

Antihypertensiva tijdens zwangerschap:

• Methyldopa: vermindert perifere sympathische activiteit wat zorgt voor een verminderde vaatweerstand. Hierdoor verlaagt de bloeddruk en de hartfrequentie. Bijwerkingen: verminderd reactie- en concentratievermogen en een droge mond

• Ketanserine: vermindert arteriolaire weerstand door binding aan alfa1 receptor (verminderen vasoconstrictie). Bijwerkingen zijn verlies van concentratie, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid.

• Nifedipine: door blokkade van calciumkanalen ontstaat spierrelaxatie in de uterus. Hierdoor daalt de bloeddruk (tegen eclampsie) en wordt de bevalling uitgesteld (weeënremmers).

Preeclampsie is een syndroom waarbij hypertensie, oedeem, vloeistofretentie en proteïnurie ontstaat na 20 weken zwangerschap. Een ernstige preeclampsie kan leiden tot convulsies, CZS bloeding, coagulopathie, pulmonaal oedeem, hart-, lever- en nierfalen. Preeclampsie wordt behandeld met magnesiumsulfaat: dit verbetert de neuronale en neuromusculaire transmissie. Bijwerkingen: ‘flushes’, hypotensie, spierzwakte, sufheid.

Tijdens de zwangerschap zijn de progesteronspiegels hoog, waardoor uteruscontracties worden onderdrukt. Aan het eind van de zwangerschap stijgen oestrogeen, oxytocine en prostaglandinelevels. Oxytocine veroorzaakt uteruscontracties, prostaglandines helpen hierbij. De trigger voor de uiteindelijke bevalling wordt veroorzaakt doordat de hypofyse van de foetus oxytocine gaat produceren.

In 20% van de gevallen is het nodig de bevalling kunstmatig op te wekken. Redenen hiervoor kunnen zijn: een zwangerschap van meer dan 41 weken, pre-eclampsie, gebroken vliezen, diabetes of nierziekten.

• Oxytocine: stimuleert myometrium contracties. Bijwerkingen: hypotensie, antidiuretische effecten (vochtretentie, oedeem, waterintoxicatie).

• Prostaglandines: werken lokaal. Stimuleren uteruscontracties en verweken de cervix. Bijwerkingen: misselijkheid, braken, diarree.

Vroegtijdige bevalling heef verschillende oorzaken, waaronder een chronische ziekte, roken en drugsgebruik, meerlingzwangerschap, voortijdig breken van de vliezen of maternale malnutritie/infectie. Om de bevalling uit te stellen kan medicatie gegeven worden. Hiermee rek je de bevalling enkele uren/dagen, net lang genoeg om de conditie van de foetus te verbeteren. Toediening van corticosteroïden zorgt voor rijping van de longen van het kind. Dit wordt dan ook naast weeënremmers gegeven.

Weeënremmers

• Nifedipine: door blokkade van calciumkanalen ontstaat spierrelaxatie in de uterus. Hierdoor daalt de bloeddruk (tegen eclampsie) en wordt de bevalling uitgesteld (weeënremmers)

• Indomethacine: inhibeert de synthese en afgifte van prostaglandines door het inhiberen COX 1. Het wordt gegeven bij vroeggeboorte

• Atosivan: oxytocine antagonist. Het zorgt dus voor preventie contracties en relaxatie van de uterus. Wordt gegeven bij vrouwen tussen 24-33 weken. Bijwerkingen: misselijkheid, braken, hyperglycemie, hoofdpijn, duizeligheid, tachycardie.

Abortus

Abortus is de uitdrijving van de foetus uit de uterus voordat het volgroeid is. Het kan spontaan ontstaan (miskraam) of opgewekt worden (abortus). In Nederland mag actieve abortus tot 24 weken plaatsvinden. Dit kan door het slikken van bepaalde medicijnen (mifepristone) die de geboorte op gang brengen of door het leegzuigen van de baarmoeder (curettage).

De zwangerschap wordt beëindigd middels mifepriston in combinatie met misoprostol. De medicatie werkt via het opwekken van contracties van de uterus. Mifepriston blokkeert progesteronreceptoren in de uterus. Misoprostol bindt aan de prostaglandinereceptor (analoog). Eerst wordt mifepriston gegeven en 24-48 uur later misoprostol. Bijwerkingen: pijn, misselijkheid, braken, diarree.

Vaginale afscheiding

Vaginale afscheiding wordt veroorzaakt door micro-organismen in de vagina. Deze vaginale afscheiding wijkt af naar wat gebruikelijk is in kleur, viscositeit en geur. De meeste infecties worden veroorzaakt door Candida albicans, maar ook Chlamydia trachomatis en Neisseria gonorrhoeae kunnen vaginale afscheiding veroorzaken.

Behandeling voor vaginale infecties

Welke behandeling geschikt is om vaginale afscheiding te behandelen hangt af van het micro-organisme. Candida albicans wordt behandeld met antimyocotics. Antimyocotics remmen schimmels door het remmen van de synthese van ergosterol, wat een bestanddeel van het celmembraan is.  De membraanintegriteit wordt verstoord door antimyocotics, waardoor de replicatie van schimmels wordt geremd. Clotrimazole en miconazole zijn twee soorten antimycotics die gegeven worden bij vaginale infecties. Een bacteriële vaginale infectie wordt meestal behandeld met metronidazole. Metronidazole remt DNA synthese van micro-organismen. Chlamydia trachomatis worden behandeld met azitromycin. Dit medicijn behoort tot de macrolides die de bacteriële eiwit synthese remmen.