TRC - Pharmacology - Pulmonologie

Longziekten

De normale bronchiolus is een kleine luchtweg dat bestaat uit epitheel, glad spierweefsel en enkele inflammatoire cellen. De luchtweg is omringd door alveoli aan een basaalmembraan. In het subendotheliale weefsel bevinden zich ook bloedvaten.

Bronchospasmen en Inflammatie bij astma of COPD bestaat uit;

• contractie van bronchusspieren

• toename inflammatoire cellen

• oedeem

• dilatatie bloedvaten

• hypersecretie mucus

Verschillende van de hieronder vernoemde medicaties kunnen bovenstaande mechanismen beïnvloeden. Door de hoeveelheid onderzoek naar deze ziekten veranderd de huidige behandel protocollen regelmatig, het is daarom belangrijk de nieuwste richtlijnen te bestuderen. Dit geeft ook een beter inzicht in de volgorde en voorkeur van verschillende medicijnen.

Anticholinergica

Werkingsmechanisme

Vagale stimulatie van de muscarine receptoren veroorzaakt constrictie van de luchtwegen. Anti-cholinergica (parasympaticolytica) vormen een blokkade van de muscarine receptoren waardoor de luchtwegen dilateren. Er zijn vier verschillende muscarine-receptoren, waarvan enkel de M3 receptoren in de longen zitten. M3 receptoren zijn postsynaptische receptoren van gladde spieren, vasculair endotheel en secretie klieren. Anti-cholinergica reduceren de mucussecretie: de submucosale klieren worden ook geactiveerd door de n. vagus. Ipratropium en tiotropium zijn anticholinergica, beiden zijn enkel beschikbaar voor inhalatieroute. Ipratropium is kortwerkend en Tiotropium is langwerkend. Ze hebben affiniteit voor alle 5 typen muscarine receptoren, maar vooral voor M3. Toediening: via inhalatie.

Toepassingen

• Ipratropium: bij astma, COPD en longfunctieonderzoek. Heeft affiniteit voor de M1, M2 en M3 receptoren.

• Tiotropium: als onderhoudsbehandeling van COPD. Heeft een lage dissociatie van de M3 receptoren en is hierdoor selectiever.

Bijwerkingen

Bijwerkingen van anti-cholinergica zijn tachycardie, toegenomen contractiliteit, visusafname, droge mond, minder zweten, constipatie en verwarring,dit komt omdat ze op alle muscarine receptoren aangrijpen.

Antimicrobiële middelen

Werkingsmechanisme

• Penicilline: verstoren de synthese van de bacteriële celwand waardoor deze niet stevig genoeg is. Ze worden vooral gebruikt voor Grampositieve kokken en staven en Gramnegatieve kokken. Een voorbeeld is benzolpenicilline, dat een smal werkingsspectrum heeft.

• Cephalosporines zijn gerelateerd aan penicillines en grijpen eveneens in op de celwandsynthese. 1^e en 2^e generatie cephalosporines worden vooral gebruikt bij Grampositieve bacteriën, zoals streptokokken en stafylokokken. 3^e generatie cephalosporines worden toegepast bij Gramnegatieve staven. Een voorbeeld is ceftazidim, een breed spectrum antibioticum.

• Macroliden inhiberen de eiwitsynthese en zijn dus bacteriestatisch. Een voorbeeld is clarithromycine.

• Chinolonen inhiberen het enzym DNA-gyrase, wat leidt tot celdood. Een voorbeeld is ciprofloxacine.

• Tuberculostatica: er kan onderscheid worden gemaakt tussen middelen van 1^e en 2^e keus. Isoniazide en Rifampicine zijn middelen van 1^e keus. Isoniazide inhibeert de synthese van mycolisch zuur, waardoor de celwand onderbroken wordt. Rifampicine bindt aan DNA-afhankelijk RNA-polymerase. Dit inhibeert synthese van nieuw RNA.

Toepassingen

• Penicilline: benzylpenicilline is geïndiceerd bij o.a. Staphylococcus aureus (m.u.v. MRSA), streptokokken, Bacillus anthracis, Clostridium perfringens en tetani, Neisseria meningitidis en gonorrhoeae en Haemophilus influenzae. Penicillines zijn in principe 1^e keus voor behandeling mits er geen overgevoeligheid of resistentie bestaat.

• Cephalosporines: infecties van de luchtwegen met Grampositieve, Gramnegatieve en anaërobe bacteriën.

• Macroliden: worden gebruikt bij resistentie of overgevoeligheid van penicilline. Gevoelig zijn grampositieve micro-organismen zoals streptokokken en stafylokokken, en gramnegatieve micro-organismen zoals Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis en Legionella pneumophila.

• Chinolonen: indien met andere anti-microbiële middelen onvoldoende resultaat wordt verkregen. Geïndiceerd bij infecties van de lagere luchtwegen (door Haemophilus en Moraxella en probleemverwekkers zoals Pseudomonas, Staphylococcus, Proteus enz.) en hogere luchtwegen (Pseudomonas aeruginosa).

• Tuberculostatica: isoniazide heeft een zeer smal werkingsspectrum en is de basistherapie bij tuberculose. Het wordt ook profylactisch bij contacten van patiënten met open tbc gegeven. Rifampicine heeft juist een zeer breed werkingsspectrum. Isoniazide en rifampicine worden vaak samen voorgeschreven. Naast deze twee tuberculostatica wordt pyrazinamide als 3e middel gebruikt. Ter voorkoming van isoniazide-gerelateerde neuropathie wordt pyridoxine voorgeschreven.

Bijwerkingen

• Penicillines hebben weinig bijwerkingen, zoals beenmergdepressie, granulocytopenie en hepatitis.

• Cephlosporines: bijwerkingen zijn gelijk aan penicilline.

• Macroliden: misselijkheid, diarree, braken, buikpijn, dyspepsie, orale candidiasis, stomatitis, glossitis, reversibele tand- en tongverkleuringen en smaakverandering. Hoofdpijn, reukverandering. Verhoogd bloedureumgehalte.

• Chinolonen: gastro-intestinale klachten zoals misselijkheid en diarree, hoofdpijn, duizeligheid en huiduitslag.

• Tuberculostatica: algemene bijwerkingen zijn allergische huidreacties, koorts en stoornissen in de bloedsaanmaak. Isoniazide kan ook hepatitis en andere leverziekten en perifere neuropathie als bijwerkingen hebben. Rifampicine wordt goed getolereerd maar kan leiden tot misselijkheid en braken.

Betamimetica

Werkingsmechanisme

Stimulatie van de β₂ receptoren in gladde spiercellen rondom brochi en leidt tot relaxatie.

Betamimetica worden ook wel sympaticomimetica genoemd omdat betareceptoren geactiveerd worden door sympathische innervatie. β-adrenerge effecten zijn: toename van de kracht en frequentie van de hartcontracties, relaxatie van glad spierweefsel en sterke verwijding van de arteriële vaten in spieren en slijmvliezen. Betamimetica kunnen zowel oraal als d.m.v. inhalatie toegediend worden, de voorkeur gaat uit naar inhalatie omdat er hierbij minder systemische bijwerkingen zijn. Formoterol, salbutamol, salmeterol en terbutaline hebben voornamelijk een β₂-agonistisch effect: bronchusverwijding. Tevens beschermen ze tegen bronchoconstrictie t.g.v. broncho-constrictieve stimuli. Salbutamol en terbutaline zijn kortwerkend. Salmeterol, formoterol, en indacaterol zijn langwerkend.

Toepassingen

De kortwerkende betamimetica zijn geïndiceerd bij incidentele bronchospasmen bij astma en COPD. De langwerkende betamimetica worden toegepast i.c.m. inhalatiecorticosteroïden bij de symptomatische onderhoudsbehandeling van astma die onvoldoende reageert op behandeling met inhalatiecorticosteroïden alleen en bij de onderhoudsbehandeling van COPD.

Bijwerkingen

Ondanks dat betamimetica gericht zijn op β₂-receptoren, zijn verschillende bijwerkingen door de onvolledige specificiteit (via werking op β_-receptoren) bekend: palpitaties, tremoren van de handen, hoofdpijn, duizeligheid en misselijkheid, hypokaliëmie, tachycardie en aritmieen.
 

Immunosuppressiva

Werkingsmechanisme

Prednison is het meest gebruikte immunosuppresivum. Het onderdrukt inflammatoire en immuunreacties. Het bindt aan de glucocorticoïd receptor en heeft indirect een interactie met het DNA. Prednison zelf is nog onwerkzaam en moet in de lever worden omgezet in prednisolon om actief te worden. Verder zijn glucocorticoïden, azathioprine en ciclosporine ook voorbeelden van immunosuppressiva.

Toepassingen

Het doel van immunosuppressie bij weefsel- of orgaantransplantaties is het voorkomen of afremmen van ongewenste afstotingsreacties of reacties van het transplantaat tegen de gastheer. Bij de overige toepassingen zoals bij auto-immuunziekten en inflammatoire en vasculitis-achtige aandoeningen gaat het om vermindering van de immuunreactie en de hierdoor ontstane ontstekingen. Immunosuppressiva onderdrukken geheel of gedeeltelijk een of meerdere immuunreacties.

Bijwerkingen

Immunodeficiëntie is de belangrijkste bijwerking waardoor er opportunistische infecties kunnen ontstaan. Door minieme werking op mineralocorticoide receptors zijn meer bijwerkingen bekend. Onder andere zijn oedeem, versnelde haargroei, osteoporose en Cushing’s disease gerapporteerd.

Inhalatie corticosteroïden (ICS)

Werkingsmechanisme

Best werkende anti-inflammatoire middelen. Ze onderdrukken lokale inflammatie door inhibitie van mediatoren van de arachidonisch zuur-pathway, en door het verlagen van de influx van leukocyten. Corticosteroïden gaan alle cellen binnen, waar ze proinflammatoire factoren remmen en anti-inflammatoire mediatoren stimuleren. Dit is niet selectief, waardoor er veel bijwerkingen ontstaan.

Toepassingen

Inhalatiesteroïden worden veel gebruikt als prophylaxe om chronische inflammatie in astma-patiënten te voorkomen, of bij acute exacerbaties worden ook wel systemische corticosteroïden toegediend. Deze dienen echter zo snel mogelijk weer gestopt te worden, om toxiciteit te voorkomen. Als de patiënt chronisch systemische steroïden nodig heeft, moet herhaaldelijk worden geprobeerd om de dosis af te bouwen. Fluticason wordt gebruikt bij onderhoudsbehandeling van astma en alleen bij strikte indicaties ook bij COPD. Budesonide wordt alleen voor de onderhoudsbehandeling van astma gebruikt.

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen (1-10%) zijn geïrriteerde keel, heesheid, orofaryngeale candidiasis, hoest, slikproblemen, droge mond, slechte smaak. Lokale huidirritatie na toediening van de inhalatievloeistof met behulp van een gezichtsmasker is ook waargenomen. Door de lokale toediening zijn systemische bijwerkingen zeer zeldzaam.

Theofylline

Werkingsmechanisme

Theofylline is een fosfodiesterase inhibitor, die leidt tot verhoogde intracellulaire levels van PKA en PKG. Dit is geassocieerd met gladde spierweefsel relaxatie en verlaagde inflammatoire responsen (laatstgenoemde is klinisch niet spectaculair). Dit leidt tot bronchodilatatie hoewel het effect niet van dezelfde grootte is als die van klassieke bronchusverwijders.

Toepassingen

Als toevoeging op de onderhoudsbehandeling van COPD of astma.

Bijwerkingen

Er is een zeer klein therapeutisch raam tussen effectiviteit en toxiciteit, daarom ontstaan er veel bijwerkingen. Enkele bijwerkingen die kunnen optreden zijn dosis afhankelijke hoofdpijn, excitatie, tremor, nervositeit, slapeloosheid, misselijkheid en braken. Bij hogere doseringen kunnen ook insulten, hypotensie, palpitaties, tachycardie, hartaritmieën en coma optreden.

Leukotriënen

Leukotriënen zijn erg belangrijke mediatoren van de inflammatoire respons bij astma. Middelen die deze actie remmen, kunnen inflammatie verminderen.
Na een stimulus komt een initiële respons op gang, waarna arachidonzuur leidt tot stimulatie van cyclo-oxygenase (COX) en lipo-oxygenase (LO), dit leidt tot de activatie van prostaglandines en leukotriënen. Er zijn 2 typen middelen die deze respons tegen gaan, namelijk middelen die LO blokkeren en middelen die leukotriënenreceptor-antagonisten zijn. Tot de laatste groep behoord montelukast. Vele astma-patiënten hebben geen baat bij deze middelen, maar het wordt voorgeschreven bij milde astma die gerelateerd is aan inspanning. In de nieuwe richtlijn voor de behandeling van obstructieve longziekten, staat leukotriëne medicatie als effectief voor milde tot ernstige klachten.

Histamine antagonisten

Histamine speelt een belangrijke rol in de allergeen expositie. Nadat het vrijgelaten is door mastcellen kan het binden aan verschillende receptoren, histamine antagonisten blokkeren deze binding en gaan zo de werking van histamine tegen. Tegenwoordig zijn er selectieve H1 en H2 antagonisten beschikbaar.

Chromoglycate

Antihistamines blokkeren de effecten van histamine, maar dit is dan al vrijgelaten in de circulatie. Chromoglycaat voorkomt het vrijkomen van histamine in de circulatie, doordat het voorkomt dat de mastcel kan degranuleren. Ze zijn alleen beschikbaar voor inhalatie en kunnen gebruikt worden als profylaxe bij milde astma.

Medicatie bij mucus hypersecretie

Mucus hypersecretie kan veroorzaakt worden door chronische luchtwegirritatie, infectie of een steriele inflammatie als astma. Mucus wordt vooral geproduceerd door submucosale klieren van kraakbenige luchtwegen en in mindere mate door slijmbekercellen in het epitheel van de luchtwegen. Mucus bestaat voor het grootste deel uit glycoproteïnen, dit zijn grote moleculen die veel disulfidebruggen bevatten. Er zijn medicamenten zoals acetylcysteine die deze disulfidebruggen verbreken, waardoor het mucus vloeibaarder wordt. Deze middelen werken het best als ze geïnhaleerd worden of tijdens bronchoscopie worden toegediend.

DNase heeft een compleet ander werkingsmechanisme, dit knipt grote DNA moleculen in kleinere stuken. Grote moleculen maken de mucus namelijk erg dik, dus als deze in kleinere stukken geknipt worden, wordt de mucus binnen zeer korte tijd vele malen wateriger. DNase is vaak effectief in Cystic Fibrosis.