TRC - Pharmacology - Pediatrics

Absorptie bij kinderen

TRC Pharmacology Database PEDIATRICS

Er bestaan een aantal verschillen in de absorptie van kinderen ten opzichte van volwassenen. Wanneer medicatie gebruikt wordt bij kinderen wordt de voorkeur gegeven aan het oraal geven van het medicijn. Intramusculaire medicatie en dermale medicatie hebben een relatief klein oppervlak en geven een grotere kans op schade aan deze organen. Het grootste gedeelte van de gastro-intestinale tractus is al genoeg ontwikkeld om een goede absorptie plaats te laten vinden. Penicilline wordt geabsorbeerd doordat de pH in de maag van neonaten erg alkalisch is. Wanneer er levensbedreigende aandoeningen spelen moeten neonaten juist nooit oraal de medicatie toegediend krijgen. De intestinale motiliteit van kinderen is hoger, waardoor de resorptie van lipofiele stoffen vaak ook hoger is bij kinderen dan bij volwassenen.

Distributie bij kinderen

TRC Pharmacology Database PEDIATRICS

Neonaten hebben in vergelijking met volwassenen een groot gehalte aan water in het lichaam en een laag gehalte aan vet. De meeste medicijnen worden beter verdeeld bij kinderen dan bij volwassenen.

De bloed-hersenbarrière bij kinderen

TRC Pharmacology Database PEDIATRICS

De bloed-hersenbarrière scheidt het centrale zenuwstelsel van de circulatie bij volwassenen. De astrocyten vormen deze bloed-hersenbarrière die bestaat uit endotheel. Bij volwassenen zijn er tight junctions aanwezig tussen de astrocyten en het endotheel. Bovendien kunnen lipofiele stoffen de bloed-hersenbarrière snel passeren, maar water, glucose en ionen moeten de barrière via specifiek actief of passief transport passeren. Bij kinderen is de bloed-hersenbarrière nog niet volledig ontwikkeld tot een leeftijd van zes maanden, waardoor sommige medicijnen deze barrière kunnen passeren terwijl dit bij volwassenen niet het geval is.

De plasma-eiwit binding bij kinderen

TRC Pharmacology Database PEDIATRICS

Bij kinderen tot één jaar oud zijn er hogere concentraties van het medicijn in het vrije serum te vinden dan dat het aan eiwit gebonden is. Dit komt door een lagere concentratie van bindingseiwitten in de circulatie. Voorbeelden van medicatie bij deze kinderen zijn antibiotica zoals sulfonamides en ampicilinne.

Metabolisme bij kinderen

TRC Pharmacology Database PEDIATRICS

Medicijnen worden over het algemeen omgezet in de lever, maar ook in de longen, darmen, nieren en in het bloed. De enzymen die hiervoor verantwoordelijk zijn, zijn nog niet actief of deficiënt bij neonaten. De enzymen in de lever die zorgen voor de transformatie van de medicijnen zijn fase één en fase twee enzymen. De fase één enzymen zorgen voor oxidatie, reductie en hydrolyse. De fase twee enzymen zorgen voor conjugaties. Wanneer de kinderen tussen de zes maanden en puberteit zijn, hebben de P450 enzymen in de lever juist een twee keer zo hoge activiteit als bij volwassenen. De glucoronidatie, sulfatie en acetylactie reacties zijn vanaf het derde of vierde levensjaar gelijk aan die van een volwassene.

De halfwaardetijd bij kinderen

TRC Pharmacology Database PEDIATRICS

De biotransformatie van medicijnen bij kinderen is vaak langzamer, waardoor de halfwaardetijd ook langer duurt dan bij volwassenen. Bovendien is de renale excretie snelheid bij kinderen lager dan bij volwassenen, waardoor de halfwaardetijd bij kinderen ook langer duurt dan bij volwassenen. In tegenstelling tot een verlenging van de halfwaardetijd is de serumconcentratie van het medicijn wel hoger bij kinderen dan bij volwassenen, waardoor de halfwaardetijd weer korter zou zijn dan bij volwassenen.

Excretie bij kinderen

TRC Pharmacology Database PEDIATRICS

De renale bloedstroom en filtratie van de glomeruli van kinderen is lager dan bij volwassenen. Wanneer het kind een leeftijd van vijf tot twaalf maanden bereikt, vindt maturatie van de renale bloedstroom plaats. Wanneer het kind een leeftijd van zeven maanden bereikt, vindt ook maturatie van de resorptie in de tubuli plaats.

Dosis van medicatie bij kinderen

TRC Pharmacology Database PEDIATRICS

Het is voor sommige medicijnen van belang om een bepaald percentage van de volwassen dosis voor een kind te berekenen. Dit kan aan de hand van de schaal van Denekamp. Het is belangrijk dat deze schaal van Denekamp corrigeert voor een abnormale lengte of gewicht van een kind. De schaal van Denekamp bestaat uit verschillende kolommen, namelijk kolom A, kolom B, kolom C en kolom D. In kolom A staat de leeftijd van het kind weergegeven. In kolom B staat het gewicht van het kind aangegeven. In kolom C staat het percentage van de volwassen dosis weergegeven en tenslotte in kolom D staat de lengte in centimeters van het kind weergegeven.

Metabolisme lever

Medicijnen en bijbehorende metabolieten worden ook verwijdert uit het lichaam via het metabolisme. Belangrijkste plek van metabolisatie is de lever. Metabolisme vindt echter ook op andere plaatsen in het lichaam plaats en betekend niet altijd de inactivatie van het medicijn.

Er zijn verschillende soorten enzymen verantwoordelijk voor metabolisme:

• Hepatische microsomale enzymen: oxidatie en conjugatie van lipofiele medicatie

• Hepatische non-microsomale enzymen: acteylatie, sulfatie, GSH, alcohol dehydrogenase en hydrolyse

• Extrahepatische enzymen: oxidatie, conjugatie en hydrolyse in de systemische circulatie

Biotransformatie

Biotransformatie is het omzetten van een stof in een andere stof. Deze transformatie kan op verschillende manieren:

• Biotransformatie in een inactief product

• Bio-inactivatie

• Voorbereiding op eliminatie (meestal polaire verbindingen)

• Biotransformatie in een actief product

  • Pro medicijn

  • Actief metaboliet

De activiteit van het metaboliet enzymsysteem wordt in twee groepen ingedeeld:

• Fase 1 reactie: voornamelijk voorbereiden op renale excretie en fase 2 reacties door middel van oxidatie, reductie en hydrolyse.

• Fase 2 reactie: conjugatie door het toevoegen van een deeltje door middel van glururonidation en sulfatie, waardoor er vaak inactieve producten ontstaan.

CYP enzymen

De meeste fase I reacties worden veroorzaakt door het cytochroom P450 microsomale oxidatie systeem. De CYP 1,2 en 3 families metaboliseren lipofiele medicatie. De andere enzymen syntheseren of degraderen andere lipofiele componenten als cholesterol, galzuren en hormonen.

• Inductoren: medicijnen die de activiteit van microsomale enzymen verhogen en zo de klaring door de lever verbeteren. Dit effect is na 2 dagen voor het eerst te zijn, maar het maximale effect wordt pas na meer dan een week bereikt.

• Inhibitoren: medicijnen die de activiteit van microsomale enzymen blokkeren en zo de klaring van de lever verminderen. Inhibitoir effect is meteen na toediening van de eerste dosis te zien en het maximale effect wordt bereikt bij de steady-state concentratie.

First pass effect

Bij orale toediening wordt het medicijn via het portale bloedsysteem naar de lever vervoerd, voor het in de systemische circulatie komt. Medicijnen die door de lever gemetaboliseerd worden zullen hierdoor last krijgen van het first-pass metabolisme. De fractie in de systemische circulatie is lager dan de dosis die ingespoten werd. Doordat er ook metabolische enzymen in de darmen zelf zitten, kan er ook al metabolisme plaastvinden voor het medicijn bij de lever komt.

Metabolische activiteit is afhankelijk van:

• Leeftijd

• Cardiac output

• Aantal actieve levercellen

• Genetische polymorfismes: hierdoor heeft elk individu een unieke combinatie enzymen

• First-pass effect

• Geslacht

Galexcretie

Een klein deel van de medicijnen die worden gemetaboliseerd door de lever worden via gal geëxcreteerd. Dit gaat vervolgens via de darmen met de faeces het lichaam uit, na hydrolyse in de darmen. Het medicijn kan echter ook worden heropgenomen en dus weer naar de lever worden vervoerd via de portale circulatie. Deze heropname heet enterohepatische circulatie en veroorzaakt een reservoir van hercirculerende medicijnen en verlenging van medicijnwerking.

Metabolisme in verschillende bevolkingsgroepen:

• Kinderen: bij neonaten hebben metabolietenzymen een verminderde activiteit of zijn ze deficiënt. Na 6 maanden tot de puberteit hebben de oxidatieve P450 enzymen juist een 2x zo hoge activiteit als bij volwassenen. Deze P450 groeien naar normale volwassen activiteit in de puberteit. Andere enzymen voor glucuronidatie, sulfatie en acetylatie matureren al op 3 of 4 jarige leeftijd.

Over het algemeen geldt bij kinderen dat de medicijnen door een langzamere biotranformatie en lagere renale excretie een langere half-waarde tijd hebben. Daarentegen is het wel zo dat er meer vrije fractie van het medicijn en en er dus meer geëlimineerd kan worden.

• Ouderen: ouderen hebben een verminderde levermassa, een verminderde bloedflow door de lever en minder werkzame levercellen, waardoor het metabolisme minder snel is. De fase 2 metabolietenzymen zijn nog vrij goed werkzaam, in tegenstelling tot de fase 1 enzymen. De afname van metabolisme is klinisch van belang, omdat medicatie of langer werkzaam kan zijn of juist niet of later actief wordt (prodrugs).

• Zwangere vrouwen: veranderingen in enzymactiviteit tijdens de zwangerschap is waarschijnlijk gerelateerd aan hormonale veranderingen. CYP3A4 heeft een verhoogde werking tijdens de zwangerschap (hydroxylatie) net als CYP2D6. De invloed van de zwangerschap op specifieke medicatie is verschillend en kan zowel geen verandering opleveren als een hoger of lager metabolisme.