Inhoudsopgave

Samenvatting van het boek Medical Physiology (Boron & Boulpaep)

• Hoofdstuk 1: De bouwstenen van de fysiologie

• Hoofdstuk 14: Autonome zenuwstelsel (wordt nog aangevuld in het volgende deel)

• Hoofdstuk 38: Urine concentratie en verdunning

• Hoofdstuk 40: De zout en water balans

• Hoofdstuk 47: Het endocriene systeem

• Hoofdstuk 49: Werking van de schildklier

• Hoofdstuk 50: Het functioneren van bijnieren

• Hoofdstuk 51: Endocrine pancreas

• Hoofdstuk 59: Lichaamstemperatuur

Hoofdstuk 1: De bouwstenen van de fysiologie

• Fysiologie is de studie naar het functioneren van organismes, waarbij ook de organen, cellen en moleculen betrokken zijn.

• Orgaansystemen moeten samenwerken. Hiervoor is communicatie tussen organen en cellen noodzakelijk. Deze communicatie gaat meestal via atomen of moleculen. Alles wordt georganiseerd door het genoom.

• Fysiologie is ook betrokken bij het bepalen van de functie van een gen. Als een fysiologische parameter beïnvloed wordt door verschillende genen wordt dit polymorfisme genoemd.

• Een organisme heeft een milieu exterieur wat in contact staat met de buitenwereld en een milieu interieur dat is afgescheiden van de buitenwereld en waarin de cellen en weefsels zich bevinden. Het milieu interieur wordt ook wel extracellulaire vloeistof genoemd en speelt een belangrijke rol bij het constant houden van vitale parameters.

• Fysiologie houdt zich bezig met levende organismes, welke vier kenmerken hebben.

1. Levende wezens wisselen stoffen en energie uit met de omgeving.

2. Levende wezens kunnen signalen van buiten ontvangen en daarop reageren.

3. Levende wezens kunnen zich ontwikkelen en voortplanten.

4. Levende wezens kunnen zich aanpassen aan veranderende omstandigheden.

• Homeostase is het controleren van vitale parameters. Homeostase wordt voor een groot deel door negatieve terugkoppeling geregeld.

Dit bestaat uit vier onderdelen:

1. de input waarde wordt gemeten;

2. de input waarde wordt vergeleken met een referentie-waarde, die set-point wordt genoemd zodat het verschil tussen deze waardes kan worden bepaald

3. vervolgens wordt gekeken wat en hoeveel er aan gepast moet worden

4. en ten slotte wordt een effector mechanisme geactiveerd dat tegenovergesteld is aan het input signaal zodat de parameter richting het setpoint verschuift.

Soms wordt ook positieve terugkoppeling gebruikt. Een kenmerken van homeostase is dat er meerdere systemen zijn voor één parameter, dit heet redundantie.

• Als het in stand houden van homeostase geen energie kost, noemen we het een equilibrium. Als een parameter gereguleerd wordt en zo in de steady state gehouden wordt, kost dit wel energie. Dit wordt non-equilibrium genoemd.

• Het belang van het lichaam gaat altijd vóór het belang van een specifiek orgaan, vandaar dat als parameters elkaar tegenwerken, de parameter die het belangrijkst is voor het lichaam altijd voorrang krijgt. De mogelijkheid om te reageren op aanpassingen is afhankelijk van de flexibiliteit, welke onder andere wordt beïnvloed door vroegere omstandigheden waaraan het genoom zich heeft aangepast.

Hoofdstuk 14: Autonome zenuwstelsel (wordt nog aangevuld in het volgende deel)

• Somatische motorneuronen zijn aanwezig in skeletspieren en autonome motorneuronen zijn aanwezig in gladde spieren, hartspieren, uitscheidend epitheel en klieren.

• Het autonome zenuwstelsel wordt onderverdeeld in sympathisch, parasympathisch en enterisch. Het sympathisch en parasympathische zenuwstelsel hebben preganglionische neuronen in de hersenstam en het ruggenmerg en postganglionische neuronen in de perifere ganglia, van waaruit axonen naar de doelcellen gaan. Het enterische deel van het autonome zenuwstelsel bevat afferente neuronen, interneuronen en motorneuronen die netwerken vormen die plexuses worden genoemd en het gastro-intestinale darmkanaal omgeven.

• Preganglionaire neuronen bevinden zich in het thoracale en bovenste lumbale ruggenmerg tussen T1 en L3. Autonome nueronen bevinden zich in de  intermediolaterale cel kolom, ook wel laterale hoorn genoemd.

• Paraganglionaire neuronen grenzen aan de wervelkolom. De superiore cervicale ganglion ontstaat door fusie van C1 tot C4 en is betrokken bij neuronentransport naar hoofd en nek. Vervolgens zijn er twee middelste cervicale ganglia ontstaan door fusie van C5 en C6 en de inferiore cervicale ganglion is ontstaan door fusie van C7 en C8 en is gefuseerd met de eerste thoracale ganglion zodat het stellate ganglion gevormd wordt. De middelste cervicale en de stellate ganglia innerveren het hart, de longen en de bronchiën. De paravertebrale ganglia innerveren organen en de lichaamswand.

Hoofdstuk 38: Urine concentratie en verdunning

• Water komt het lichaam vooral binnen via drinken, voedsel en door het aerobe metabolisme van mitochondriën. Het grootste waterverlies is via de nieren en daarnaast ook via feces, zweten en uitademing. De nieren scheiden ongeveer 600 mOsmol uit per dag, het volume kan echter variëren van 0.5 tot 20 liter per dag. Meestal is dit verspreid over een urineoutput van 1500 ml en dus 400 mOsmol/liter. De waterbalans wordt positief genoemd als de nier urine produceert die minder geconcentreerd is dan het plasma, en negatief als hij geconcentreerder is. De nier past dit aan door water toe te voegen of te resorberen. Wanneer het geen aanpassing doet aan het vrije watergehalte, is de urine iso-osmotisch met plasma.

• Osmolaire klaring is de hypothetische hoeveelheid bloed die de nieren kunnen klaren in een bepaalde tijd. Als de osmolaliteit van urine en plasma gelijk is, dan is de osmolaire klaring gelijk aan urineflow. Er is dan dus geen vrije-water klaring. Als de urine meer verdund is dan plasma, dan is het verschil de positieve vrije water-klaring. Als de urine geconcentreerder is dan plasma, dan is het verschil de negatieve vrije water-klaring. De vrije waterklaring is maximaal +18 liter/dag en minimaal –1.5 liter/dag.

• De nier gebruikt osmose om water van het lumen van de tubuli naar het hypertone interstitium van de medulla te verplaatsen via het waterdoorlaatbare epitheel. Dit zorgt voor de productie van geconcentreerde urine. De proximale tubulus resorbeert altijd twee derde van de vloeistof, onafhankelijk van de uiteindelijke osmolaliteit. De vloeistof is nu dus iso-osmotisch. De lis van Henle resorbeert zouten, waardoor de vloeistof die de distale tubulus ingaat hypo-osmotisch is. Bepalend voor de uiteindelijke osmolaliteit is het resorberen van water in de distale segmenten. Dit wordt gereguleerd door arginine vasopressine (AVP), ook wel bekend als antidiuretisch hormoon (ADH).

• De lis van Henle is de belangrijkste factor voor verdunning en concentratie van urine, vooral door het verplaatsen van NaCl naar de medulla. Door de redelijke impermeabiliteit voor water, is de vloeistof altijd hypo-osmotisch. De NaCl-gradiënt wordt nooit meer dan ongeveer 200 mOsmol. Door de heen-en-weergaande structuur in de vorm van een haarspeld in de lis van Henle kan dit effect vele malen vergroot worden. In de verzamelbuizen ontstaat een equilibrium tussen de osmolaliteit van de urine en dat van het hyperosmotische interstitium, wat er voor zorgt dat de urine geconcentreerd wordt.

• Het dunne opstijgende gedeelte van de lis van Henle heeft vooral passieve NaCl-resorptie, het dikke gedeelte (de TAL) heeft vooral actieve resorptie. De TAL gebruikt paracellulaire en transcellulaire routes. De transcellulaire route gebruikt apicaal een Na/K/Cl-transporter en basolateraal Na/K-pompen en chloridekanalen. De paracellulaire route wordt gedreven door een spanningsverschil over de tight junctions. In het dunne gedeelte van de Lis is passieve verplaatsing van NaCl mogelijk door de hoge interstitiële concentratie van NaCl en ureum.

• Ureum ontstaat als afbraakproduct van eiwitten. Bij een eiwitrijk dieet is de concentratiemogelijkheid van de nier dan ook groter. De nier scheidt 15-60% van het ureum uit die het filtreert, maar het is uiteindelijk tot tien maal geconcentreerder dan in het plasma. De binnenste medullaire verzamelbuis resorbeert ureum, waardoor het een hoge concentratie ureum creëert in het interstitium van de binnenste medulla. Het wordt gerecycled doordat het vanuit het interstitium wordt uitgescheiden in de dunne opstijgende lis en dan weer terug komt in de binnenste medullaire verzamelbuis. Door deze gesloten cirkel kan een hoge ureumconcentratie ontstaan. Uiteindelijke verwijdering van het ureum gaat via de vasa recta. Bij een laag AVP-niveau is de verzamelbuis minder permeabel voor ureum en water, waardoor de concentratie ureum in het interstitium lager is en er meer wordt uitgescheiden in de urine. Om te voorkomen dat bloedflow de hypertonie van de medulla wegspoelt, heeft het een uitwisselingsmechanisme met zichzelf tussen de opstijgende en de afdalende lus in de vorm van een haarspeld. Ook heeft het een relatief lage bloedflow. Alleen het overschot aan ureum wordt uitgescheiden via de urine.

• Bij toegenomen osmolaliteit of afgenomen effectief circulerend volume komt AVP vrij. AVP wordt gesynthetiseerd in nuclei in de hypothalamus. De neuronen transporteren het naar de posterior hypofyse, waar het via de bloedhersenbarrière naar de systemische circulatie gaat. AVP zorgt bij hoge concentraties voor vasoconstrictie van glad spierweefsel. AVP is de belangrijkste regulator van waterexcretie in de nieren door de permeabiliteit van water in de verzamelbuizen te vergoten, ureumtransport te bevorderen en NaCl-resorptie in de TAL te verhogen.

• AVP werkt via cAMP om de blaasjes met aquaporinekanalen te laten fuseren met de apicale membraan van de cellen in de verzamelbuizen, waardoor permeabiliteit verhoogd en watertransport mogelijk wordt. Stoffen die effect hebben op de hoeveelheid cAMP kunnen dus ook zorgen voor verhoogde of verlaagde concentratie van urine door de permeabiliteit aan te passen. Daarnaast stimuleert AVP de ureumtransporter UT1 in de binnenste medullaire verzamelbuizen, waardoor ureumresorptie verhoogd wordt. Ook cAMP heeft hierop effect.

• Er zijn twee soorten diabetes insipidus: centraal en nefrogeen. De centrale variant ontstaat door het ontbreken van AVP-secretie. Dit kan allerlei oorzaken hebben, en de secretie kan zowel in de hypofyse als in de hypothalamus belemmert worden. De nefrogene variant ontstaat doordat de nieren inadequaat reageren op normale concentraties AVP. Patiënten presenteren zich met polyurie en polydipsie. Onbehandeld kan dit lijden tot hypernatriëmie, hypotensie en shock.

• Het Syndroom van Onvoldoende Hormoonsecretie (SIADH) is het tegenovergestelde van Diabetes Insipidus. Er wordt te veel AVP uitgescheiden waardoor nieren de urine extreem concentreren en het lichaam water vasthoudt. Dit lijdt tot hyponatriëmie, wat weer zorgt voor hoofdpijn, misselijkheid en gedragsveranderingen. Coma kan het gevolg zijn. Dit kan veroorzaakt worden door onder andere maligniteiten, neurologische problemen, niet-maligne longaandoeningen en verschillende medicijnen.

Hoofdstuk 40: De zout en water balans

• Het extracellulair volume (ECV) moet goed gereguleerd worden om de bloeddruk op peil te houden. Dit wordt gedaan door middel van NaCl regulatie. De natriumbalans wordt aangepast met behulp  van sensoren van het bloedvolume. Snelle aanpassing vindt plaats in hart en bloedvaten, langdurige aanpassing gebeurt door uitscheiding van natrium in de nieren. 

• Een hyper- of hypotone extracellulaire osmolaliteit zorgt ervoor dat de cel verandert van grootte, wat de functie belemmert. De extracellulaire osmolaliteit wordt gereguleerd door het aanpassen van de waterbalans. Afwijkingen worden gedetecteerd door de hypothalamus, en aangepast door afgifte van vasopressine (AVP), ook wel bekend als antidiuretisch hormoon (ADH), en door het creëren of verminderen van dorst. 

• Natrium is het meest voorkomende ion in het lichaam, 65% ervan bevindt zich extracellulair. De plasmaconcentratie is 135-145 mM. Chloride heeft een plasmanormaalwaarde van 100-108 mM. Hiervan bevindt zich 85% extracellulair. Het beweegt in principe mee met natrium. Normaliter is de natriuminname via voeding gelijk aan de natriumuitscheiding via de nieren. Dit wordt anders bij grote hoeveelheden extrarenale natriumuitscheiding. 

• De nieren reageren op de totale hoeveelheid natrium, dus op de hoeveelheid, en niet op de concentratie. Bij een acuut verhoogde inname van natrium, verhoogt de plasma-osmolaliteit, waardoor je dorst krijgt en AVP wordt uitgescheiden. De nieren houden meer water vast waardoor de natriumconcentratie hetzelfde blijft. Het verhoogde volume zorgt voor verhoogde natriumuitscheiding. 

• Baroreceptoren herkennen een verlaagd ECV en gebruiken vier paden om renale natriumexcretie te verminderen.

1. Een verlaagd ECV activeert het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS). Renine wordt afgegeven door het juxtaglomerulaire apparaat wanneer er een verlaagde systemische bloeddruk is, een verlaagde NaCl-concentratie wordt waargenomen in de macula densa of als er een verlaagde renale perfusie is. Verder hebben ook prostaglandines, calcium en endotheline invloed.

   Renine katalyseert de omzetting van angiotensinogeen naar angiotensine-1. Angiotensine-converting enzym (ACE) zet dit om in het actieve angiotensine-2. Ang2 stimuleert aldosteronafgifte van de glomerulosacellen in de bijnierschors, vasoconstrictie, tubuloglomerulaire feedback, Na/H-uitwisseling, hypertrofie van de nieren, dorst en AVP-afgifte.

2. Afferente neuronen zorgen via de hersenstam voor activatie van het sympathische zenuwstelsel waardoor renale natriumexcretie vermindert. Hierdoor vergroot de renale vasculaire weerstand en is meer renine afgifte en tubulaire resorptie van natrium. Natrium wordt dus vastgehouden en GFR vermindert, waardoor het ECV vergroot.

3. De posteriore hypofyse zorgt voor meer AVP-afgifte waardoor water wordt vastgehouden. AVP wordt voornamelijk afgegeven als reactie op verhoogde osmolaliteit, maar ook als reactie op verminderde ECV. Het zorgt dat de permeabiliteit van de distale nefronen wordt vergoot, waardoor meer water wordt vastgehouden.

4. Meer Atrial Natriuretisch Peptide (ANP) wordt afgegeven, waardoor natriumexcretie vermindert. Activatie van de andere systemen zorgt allemaal voor natriumretentie. ANP zorgt juist voor natriumexcretie. Het effect is vooral hemodynamisch: het zorgt voor renale vasodilatatie en meer bloedflow naar de nieren. Meer flow in het distale nefron zorgt voor meer natriumexcretie. 

• Naast het effect van de neuronale en hormonale paden als reactie op een verhoogd ECV, heeft een verhoogde arteriële druk ook direct effect op de natriumexcretie door puur hemodynamische effecten. 

• De helft van ons lichaamsgewicht wordt gevormd door water. Veranderingen van het totale watervolume zorgen voor een verandering van osmolaliteit, waarvoor het centraal zenuwstelsel erg gevoelig is. Het watergehalte wordt gereguleerd door de nieren, AVP, en dorstmechanismen. 

• Een verhoogde plasmaosmolaliteit zorgt ervoor dat osmoreceptoren in de hypothalamus AVP afgeven uit de posterior hypofyse, waardoor minder water wordt uitgescheiden. De afbraak van AVP wordt gedaan door lever en nieren, ziektes in deze organen kunnen dus zorgen voor waterretentie. 

• Normaal worden osmolaliteit en volume los van elkaar geregeld. Wanneer ernstige afwijkingen in water- of zoutbalans plaatsvinden, kiest het lichaam voor behoud van volume boven behoud van osmolaliteit. Alleen bij ernstig waterverlies wordt eerst de hyperosmolaliteit gecorrigeerd, door waterintake en waterretentie te stimuleren en natrium uit te scheiden.

Hoofdstuk 47: Het endocriene systeem

• Het endocriene systeem coördineert de functie van organen door hormonen die worden afgegeven door endocriene weefsels of klieren aan de extracellulaire vloeistof. Hierna kunnen ze door receptoren herkend worden bij hun doelweefsel, waar vervolgens de signaaltransductie kan plaatsvinden.

• Hormonen kunnen functioneren op endocriene, paracriene of autocriene wijze. Endocriene hormonen worden geproduceerd in de hypofyse, de schildklier, de bijschildklieren, de testes, de eierstokken, de bijnieren (cortex en medulla) of de endocriene pancreas. Interleukinen, lymfokinen en groeifactoren behoren tot de paracriene hormonen.

• Hormonen worden ingedeeld in drie categorieën: peptide hormonen, catecholamines (gemaakt van tyrosine) en steroïde hormonen (gemaakt van cholesterol).

• Hormonen kunnen vrij circuleren in het bloed of gebonden zijn aan eiwitten. Deze binding aan eiwitten heeft als voordeel dat deze hormonen kunnen dienen als buffer en hebben een langere halfwaardetijd.

• Hormonen kunnen complementair zijn, waarbij ze elkaars functie versterken maar ook antagonisten waarbij het functioneren van het orgaan afhankelijk is van de balans tussen verschillende hormonen.

• Regulatie van hormoonsystemen wordt gedaan met behulp van feedback mechanismen. Feedback kan hiërarchisch en kan plaatsvinden via het centraal zenuwstelsel of via het endocriene systeem.

• De anterieure hypofyse scheidt zes peptide hormonen uit: GH, TSH, ACTH, LH, FSH en PRL. Waarvan TSH, ACTH, LH en FSH de secretie van andere hormonen stimuleren. Deze zes hormonen reguleren reproductie, groei, energie metabolisme en de stressreactie. Secretie van deze hormonen wordt gecontroleerd door de hypothalamus.

• De posterieure hypofyse scheidt vasopressine (AVP) en oxytocine uit, wat beiden neuropeptiden zijn. Dit wordt ook gecontroleerd door de hypothalamus. Deze hormonen kunnen de bloed-hersenbarrière passeren. AVP wordt ook wel antidiuretisch hormoon (ADH) genoemd en is betrokken bij waterreabsorptie in de nieren. Oxytocine zorgt voor samentrekking van spieren in de baarmoeder tijdens de bevalling en bij het produceren van melk in de borstklier.

• Peptidehormonen worden uitgescheiden via de gereguleerde pathway of de constitutieve pathway. De gereguleerde pathway kan veel grotere hoeveelheden hormoon uitscheiden dan de constitutieve pathway. De gereguleerde pathway is in staat nauwkeuriger te reageren op stimuli dan de constitutieve pathway. De receptoren voor peptidehormonen bevinden zich op de celmembraan. Dit zijn intrinsieke membraan eiwitten met een hoge affiniteit voor de hormonen.

• G-eiwitten gekoppeld aan adenylaat cyclase functioneren als volgt:

1. Activatie van een heterotrimeer G eiwit
2. Activatie of inhibitie van adenylaat cyclase
3. ATP wordt omgezet in cAMP
4. Binding van cAMP aan protein kinase A (PKA)
5. Catalytische subunits van PKA worden afgescheiden van de regulatoire subunits
6. Fosforylatie van serine en threonines
7. Modifactie van cellulaire functies

• G-eiwitten gekoppeld aan fosfolipase C functioneren als volgt:

1. Activatie van G-alfa-q

2. Activatie van fosfolipase C (PLC)

3. Klieving van PIP2, waardoor IP3 en DAG gemaakt worden

4. IP3 binding aan een receptor van het endoplasmatisch reticulum

5. Vrijmaken van calcium

6. Activatie van calciumafhankelijke eiwitkinasen

7. Verandering in celfunctie

• G-eiwitten gekoppeld aan fosfolipase A2 functioneren als volgt:

1. Activatie van G-alfa-q of G-alfa-11

2. Stimulatie van PLA2

3. Klieving van PLA2 zodat lysofofolipide en arachidonzuur geproduceerd worden

4. Omzetting van arachidonzuur in verschillende eicosanoïden

• Hormonen kunnen ook binden aan guanylaat cyclase die GTP omzet in cGMP, waardoor cGMP, cGMP-afhankelijke kinasen, fosfatasen of ion kanalen geactiveerd kunnen worden.

• Daarnaast zijn er receptoren die tyrosine kinase activiteit bezitten, de receptor tyrosine kinasen. Hierbij autofosforyleert de kinase tyrosines in de hormoonreceptoren en substraten in het cytosol, waardoor een cascade van fosforylatiereacties ontstaat. Ook zijn er peptidehormonen die een cytoplasmatisch tyrosine kinase kunnen activeren. Waarna het functioneren gelijk is aan dat van de receptor tyrosine kinasen.

• Tot de aminehormonen behoren epinefrine en norepinefrine, die in de medulla van de bijnier gemaakt worden van tyrosine, de neurotransmitter DA die ook gemaakt is van tyrosine en serotonine dat gemaakt is van tryptofaan in de mucosa van de darmen. Afgifte van deze hormonen staat onder controle van het zenuwstelsel. Feedback vindt niet plaats op basis van concentraties maar op basis van effecten in het lichaam. Aminehormonen binden aan adrenerge receptoren of adrenoceptoren op de membranen van doelcellen. Dit zijn G-eiwit gekoppelde receptoren.

• Steroïde hormonen worden gemaakt van cholesterol. De cortex van de bijnier maakt cortisol, aldosteron en androgeen. De gonaden maken estrogeen en progesteron of testosteron. Afgifte van deze hormonen wordt gereguleerd door de hypofyse. Aldosteron afgifte wordt daarnaast ook gereguleerd door het renine-angiotensine systeem.

• Cholesterol kan worden gemaakt uit LDL of kan de novo worden gesynthetiseerd. De precursor van alle steroïde hormonen is pregnenolone. Steroïde hormonen worden gemaakt op het moment dat ze nodig zijn en dus niet opgeslagen in vesicles. In de bloedbaan worden deze hormonen gebonden aan eiwitten.

• De receptoren van steroïde hormonen bevinden zich intracellulair, in de kern of het cytosol. Het receptor hormoon-complex kan binden aan een DNA sequentie (SRE), waarmee transcriptie gereguleerd wordt.

• Schildklierhormonen zijn T3 en T4, welke een intracellulaire receptor hebben in het cytosol of de kern. Deze receptoren werken hetzelfde als bij de steroïde hormonen. Deze hormonen zijn vooral betrokken bij het metabolisme. Steroïde en schildklierhormonen kunnen naast hun functie op het genoom ook een functie hebben die niet betrokken is bij het genoom en dus veel sneller plaats kan vinden.

Hoofdstuk 49: Werking van de schildklier

• Schildklierhormonen zorgen voor een stimulatie van het basale metabolisme, het adrenerge systeem, groei en differentiatie van het skelet en hersenontwikkeling in de foetus. TRH (thyrotropin releasing hormone) uit de hypothalamus bindt aan receptoren op de hypofyse voorkwab, waar onder invloed van cAMP, TSH (thyroid stimulating hormone) wordt afgegeven. TSH zorgt na binding aan de schildkliercel (ook via cAMP) dat het T3 en T4 gaat produceren. Deze zorgen via negatieve terugkoppeling voor een vermindering van TSH-afgifte. T4 wordt door de lever omgezet in T3, dat drie keer krachtiger is dan T4.

• Jodium wordt actief via de NIS (natrium/jodide-sympoort) het epitheel van de schildklier in getransporteerd en verlaat het via de I-/Cl--transporter pendrine naar het lumen. Het colloïd van de follikels bestaat uit thyroglobuline (TG), wat onder invloed van thyroïdperoxidase (TPO) wordt gejodeerd. Dejodases zorgen ervoor dat thyroxine (T4) en tri-joodthyronine (T3) vrijkomen, die vervolgens worden opgenomen in de bloedbaan. 99,5% is gebonden aan thyroïd bindend globuline (TBG, 70%), transthyrenine (10-15%) of albumine (15-20%). Alleen het vrije T4 (0.03%) en T3 (0.3%) zijn biologisch actief. Wanneer er een jodiumtekort is, wordt een hoger percentage opgenomen door de schildklier. Er wordt ook meer T3 dan T4 gevormd om jodium te sparen. Bij een overschot wordt juist minder opgenomen.

• TSH zorgt op verschillende manieren voor verhoogde schildklierhormoonproductie, onder andere door activatie van NIS en pendrine waardoor er meer jodium de schildklier in komt, meer TG, meer TPO en meer afgifte van T3/T4. De schildklier kan anatomisch aangedaan zijn of de functie kan aangedaan zijn.

• De schildklierhormonen zijn de enige die afhankelijk zijn van een extern product, namelijk iodine. Het feit dat het hormoon opgeslagen wordt om het eiwitrijke colloïde is tevens kenmerkend. Het colloïde bestaat voornamelijk uit thyroglobuline, dat T4 en T3 bevat. Net als de steroïde hormonen, binden schildklierhormonen aan nucleaire receptoren. Naast het schildklierhormoon, maakt de schildklier in parafolliculaire C-cellen ook calcitonine aan. Calcitonine is belangrijk voor de calcium- en fosfaathuishouding.

• T3 is veel actiever dan T4. Reverse-T3 heeft helemaal geen activiteit. De eerste stap in de productie is iodineopname. De darm is erg permeabel voor jodium, waarna het actief via een natrium/jodide-sympoort (NIS) wordt opgenomen in de folliculaire epitheelcel aan de basolaterale zijde. Apicaal zorgt pendrine dat het jodide naar het lumen wordt getransporteerd. Parallel hieraan wordt ook thyroglobuline uitgescheiden naar het lumen in secretoire blaasjes, welke ook thyroid peroxidase (TPO) bevatten. Schildklierhormoon wordt gemaakt door de iodering van thyroxine residuen van thyroglobuline. Ze worden opgeslagen als onderdeel van de thyroglobulinemoleculen in de follikels.

• Folliculaire cellen nemen het gejodeerde thyroglobuline via endocytose terug op, hydrolyseren het en geven daarna de T4 (90%) en T3 (10%) af aan het bloed. Perifeer wordt T4 omgezet in T3 en rT3, met name in lever en nieren. In het bloed zijn de schildklierhormonen grotendeels (>99%) gekoppeld aan thyroïd-binding globuline (TBG), albumine en transthyrenine (TTR). Een kleine hoeveelheid vrije, ongebonden schildklierhormoon is ook daadwerkelijk werkzaam. Klinisch moet dus, na meting van totaal schildklierhormoon, ook altijd de hoeveelheid vrij hormoon bepaald worden. Perifere weefsels dejoderen T4 om T3 (en rT3) te maken, welke verder afgebroken kunnen worden tot de niet-biologisch actieve DIT (2 jodiden) en MIT (1 jodide). T0 is thyroxine. Bij een laagcalorisch dieet of tijdens stress, wordt een van de twee dejodase-processen geremd, waardoor er minder T4 wordt omgezet naar T3 en het metabolisme wordt vertraagd. Omdat het tweede mechanisme, dat vooral aanwezig is in de hypofyse en het centraal zenuwstelsel, niet geremd wordt, wordt stijging van de TSH-niveaus ook geremd.

• Thyroïd hormonen werken op verschillende weefsels en hebben zowel metabole uitwerkingen als ontwikkelingseffecten. Ze binden op nucleaire receptoren om deze te activeren. Deze receptoren zijn gebonden aan chromatine en kunnen transcriptie beïnvloeden. Ook zijn er een aantal kleinere pathways, hierdoor kan het schildklierhormoon werken zonder aan een celkern te binden. Het versterkt zo de mitochondriële oxidatieve fosforylatie. Ook lijkt het direct te werken op ionkanalen, second messengers en proteïne kinasen.

T3 is biologisch actiever dan T4 doordat:

• Het minder sterk gebonden is aan TBG. 0,5% is vrij, bij T4 is dat 0,02%

• T3 en T4 concentratie is gelijk in doelcellen, omdat T4 hierin wordt omgezet naar T3

• De thyroïdreceptor in de celkernen heeft tien keer meer affiniteit voor T3 dan voor T4, waardoor 90% van de receptoren wordt bezet door T3.

• De schildklierhormonen zorgen voor een verhoging van de Basal Metabolic Rate.

• Koolhydraten: glucoseproductie in de lever wordt verhoogd via gluconeogenese. De pancreas gaat echter meer insuline produceren, waardoor de glucoseconcentratie in het plasma niet stijgt.

• Eiwitmetabolisme: Meer proteolyse moet plaatsvinden om de aminozuren te leveren voor de hepatische gluconeogenese, met name in spieren. Het schildklierhormoon zorgt ook voor eiwitsynthese, maar netto is er een verlies aan spiereiwit.

• Vetmetabolisme: Er moeten meer triglyceriden afgebroken worden om de hepatische gluconeogenese mogelijk te maken. De schildklierhormonen zorgen tegelijkertijd ook wel voor een verhoogde aanmaak (lipogenese).

• Om deze processen mogelijk te maken, is energie nodig. Hierdoor wordt meer zuurstof verbruikt.

• De hypofyse reguleert de synthese en afgifte van thyroïdhormonen door middel van de afgifte van thyrotropin (= thyroid stimulating hormone, TSH). TSH-afgifte wordt door thyrotropin releasing hormone (TRH) gestimuleerd. Circulerend thyroïdhormoon zorgt voor negatieve feedback naar beide processen.

• In gebieden waar een sterk jodiumtekort is, ontstaat cretinisme. Zeewater en zeevruchten bevatten veel jodium, dus deze aandoening komt vaker voor in de binnenlanden. Bij een jodiumtekort wordt meer TSH vrijgegeven om opname van jodide in de schildklier te bevorderen. Ook wordt de schildklier hierom vergroot. Dit is een struma. Cretinisme gaat gepaard met mentale retardatie, een kleine lengte, vertraagde motorische ontwikkeling, ruw haar en een uitpuilende buik. Zuigelingen worden binnen enkele dagen gecontroleerd op Hypothyreoïdie, om deze gevolgen te voorkomen. Groeivertraging kan vaak nog gecompenseerd worden na start van de behandeling, bij mentale retardatie is dat moeilijker.

• B-lymfocyten kunnen immunoglobulinen produceren die binden aan de TSH-receptor en deze activeren. Alle effecten van TSH worden bereikt, maar het is geen gereguleerd proces. Hierdoor wordt er meer jodide vastgehouden, meer thyroïdhormoon gesecreteerd en ontstaat er een struma. De hyperthyreoïdie uit zich met een verhoogde basaal metabolisme, gewichtsverlies, zweten, verhoogde hartslag, spierafbraak, tremors, concentratieproblemen en veranderingen in haar- en huidstructuur. Omdat TSH de gehele schildklier stimuleert, is de vergroting ook symmetrisch. Deze symptomen en de aanwezigheid van het immunoglobuline (thyroid stimulating immunoglobuline, TSI) worden samen de Ziekte van Graves genoemd. De antilichamen kunnen ook spier rond de ogen en dermis verdikken. De infiltratieve oftalmopathie zorgt voor dubbelzien en uitpuilende ogen (exopthalmus). De verdikte dermis kan op de benen zorgen voor pretibiaal myxoedeem.

• Eén tot twee procent van de volwassenen maakt een episode van hypothyreoïdie door, meer vrouwen dan mannen. Jodiumtekort is wereldwijd de meest voorkomende oorzaak een. In de Westerse wereld is de oorzaak vaak Hashimoto thyreoïditis. Hashimoto’s zorgt net als Graves’ voor een abnormale immuunrespons, maar dan tegen folliculaire cellen, microsomen en TSH-receptoren. Ze stimuleren de receptoren niet, maar blokkeren deze juist waardoor schildklierfunctie wordt verminderd. De ziekte ontwikkelt zich langzaam en wordt vaak al vroeg ontdekt door verhoogde TSH-niveaus bij normale T3- en T4-concentraties. Het toedienen van thyroïdhormoon kan voorkomen dat er zich symptomen ontwikkelen zoals struma, huidveranderingen, perifeer oedeem, obstipatie, hoofdpijn, gewrichtspijnen, moeheid en anovulatie. Op een gegeven moment ontwikkelen zich ook andere auto-immuun ziekten, zoals pernicieuze anemie, MG (Myasthenia Gravis), Ziekte van Addison, Diabetes en ovarium falen. De ernstige variant is het myxoedemateuze coma, dit is zeldzaam maar dodelijk.

Hoofdstuk 50: Het functioneren van bijnieren

• De bijnieren van de mens wegen elk ongeveer vier gram en zijn gelokaliseerd bovenop beide nieren in de retroperitoneale ruimte. Ze produceren vier hormonen: cortisol, aldosteron, epinephrine (adrenaline) en norepinephrine. Elke bijnier bestaat uit een binnenste gedeelte, de medulla (embryologisch gezien afkomstig van neurale lijstcellen) en een buitenste gedeelte, de cortex (embryologisch gezien afkomstig van mesoderm). De cortex produceert cortisol en aldosteron (steroïden) en de medulla produceert epinephrine (adrenaline) en norepinephrine (precursor epinephrine). De cortex van de bijnier kan als volgt worden ingedeeld:

• Glomerulosalaag: De buitenste laag.

  Hier wordt aldosteron gemaakt, het belangrijkste mineralocorticoïd.

• Fasciculatalaag: De middelste laag

  Hier wordt cortisol gemaakt, het belangrijkste glucocorticoïd, net als in de reticularislaag.

• Reticularislaag: De binnenste laag

  Hier wordt cortisol gemaakt, het belangrijkste glucocorticoïd, net als in de fasciculatalaag.

• Aldosteron bevordert zout- en waterretentie door de nieren. Natrium in het extracellulaire volume bevordert waterretentie naar diezelfde ruimte. Door dit principe speelt aldosteron een zeer belangrijke rol in het behouden van de bloeddruk. Cortisol verhoogt de plasmaglucose door aminozuren uit eiwitten te mobiliseren en vervolgens de lever aan te zetten tot het omzetten van deze aminozuren in glucose en glycogeen door middel van gluconeogenese. Cortisoldeficiëntie kan daarom leiden tot hypoglykemie. Wat betreft structuur lijken aldosteron en cortisol heel erg veel op elkaar. Het enige verschil is dat aldosteron één OH-groep minder en één aldehydegroep meer bevat. Synthese van alle steroïden begint met cholesterol. De bijnieren hebben twee bronnen van cholesterol:

• Importeren van cholesterol vanuit circulerende low-density lipoproteïnen (die cholesterol bevatten), LDL-receptor-mediated endocytose. (Verreweg het belangrijkst).

• Synthetiseren van cholesterol de novo vanuit acetaat.

• Acties van cortisol, naast toename van glucose in de lever en glycogeensynthese:

• Lever: Cortisol induceert de synthese van enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van aminozuren, wat conversie naar koolhydraten door gluconeogenese makkelijker maakt.

• Spier: Cortisol stimuleert het afbreken van spiereiwit, en zorgt hierdoor voor meer aminozuursubstraat in de circulatie en voornamelijk voor de lever.

• Vetweefsel: Cortisol zet aan tot mobilisatie van vet uit subcutaan vetweefsel. Dit omdat vetzuren in de circulatie dienen als een alternatieve energiebron van glucose. Zo neemt de beschikbaarheid van glucose in de circulatie toe.

• Immunosuppressieve functie

• Anti-inflammatoire functie

• Psychologische effecten

• Productie van cortisol: Corticotropine-releasing hormoon (CRH) uit de hypothalamus stimuleert de voorkwab van de hypofyse om ACTH, ook wel corticotropine genoemd, te produceren. Dat zorgt weer voor directe stimulatie van de fasciculata- en reticularislaag in de bijnieren, evenals voor productie en secretie van cortisol. Circulerend cortisol heeft vervolgens weer een negatieve feedback op de secretie van CRH en ACTH. CRH wordt ófwel geproduceerd in een normaal dagelijks circadiaan ritme, ófwel gedreven door centrale stress.

• Syndroom/ziekte van Cushing: Overmatige glucocorticoïd-secretie, met als symptomen Vollemaansgezicht, Buffalo hump, striae, dikke buik en zeer dunne ledematen, hypertensie, hyperglykemie en spierzwakte. Dit kan veroorzaakt worden door dan wel een primaire cortisolproducerende bijniertumor, dan wel een secundaire ACTH-producerende hypofysetumor.

• Ziekte van Addison: Glucocorticoïd-deficiëntie (bijnierdeficiëntie) leidt tot een zeer hoge concentratie van circulerend ACTH. Hierdoor ontstaan hyperpigmentatie van de huid, hypoglykemie, hypotensie en hyperkaliëmie. Het effect van aldosteron op het extracellulaire volume mag niet verward worden met de functie van het hormoon arginine vasopressine/antidiuretisch hormone (AVP of ook wel ADH). Aldosteron kan gezien worden als primaire regulator van het extracellulaire volume (door renale Natrium-reabsorptie) en AVP kan gezien worden als primaire regulator van plasmaosmolaliteit (door effect op de ‘vrije water’-balans).

• In tegenstelling tot bij cortisol, is er géén voorraad van (al van tevoren gesynthetiseerd) aldosteron aanwezig in de glomerulosacellen voor snelle secretie. Secretie van aldosteron door de bijnieren wordt dus gelimiteerd door de snelheid waarmee de glomerulosacellen aldosteron kunnen produceren.

Secretiestimulerend op de aldosteronproductie zijn:

• Toename van Angiotensine II (door toename van renine-angiotensine), de allerbelangrijkste van deze drie.

• Toename van extracellulair kalium (hyperkaliëmie leidt tot aldosteronsecretie, wat kaliumexcretie tot gevolg heeft). Dit mechanisme speelt waarschijnlijk een zeer belangrijke rol bij het voorkomen van grote variaties in de plasmaconcentratie van kalium, als antwoord op de incidentele inname van grote hoeveelheden kalium (door inname van voedsel).

• ACTH vanuit de hypofyse (speelt een erg kleine rol)

• De voornaamste functie van aldosteron is het stimuleren van natrium- en waterreabsorptie en kaliumexcretie door de niertubuli. Daarnaast heeft aldosteron dezelfde effecten op zout- en watertransport in het colon en in de speeksel- en de zweetklieren.

• Toelichting Angiotensine II

  Angiotensinogeen is een zeer groot eiwit dat door de lever wordt gesynthetiseerd. Het wordt gesplitst door het enzym renine (gesynthetiseerd door de granulaire cellen in het juxtaglomerulaire apparaat in de nieren), waardoor Angiotensine I ontstaat. Reninesecretie, vanuit het juxtaglomerulaire apparaat, wordt op twee manieren gestimuleerd:

• Een afgenomen systemische arteriële bloeddruk stimuleert de baroreceptorreflex, wat medullaire controleplekken aanzet tot sympathische stimulatie van het juxtaglomerulaire apparaat. Zowel α- als β-stimulatie zet aan tot reninesecretie.

• Renale baroreceptoren in de afferente arteriolen reageren op een afname van de druk binnen de afferente arteriole zelf; er komt minder druk te staan op de arteriolaire wand.

• Vervolgens splitst het angiotensine-converting enzym (ACE) Angiotensine I op daaraan Angiotensine II over te houden. ANG II (‘leeft’ slechts maximaal 1 minuut omdat het daarna wordt gesplitst tot ANG III) heeft een sterke vasoconstrictieve actie op vasculair glad spierweefsel tot gevolg.

• Aldosteron oefent een indirecte negatieve feedback uit op de renine-angiotensine-as door:

• Het effectief circulerende volume te doen toenemen

• De plasmaconcentratie van kalium te doen dalen.

• Hyperaldosteronisme/syndroom van Conn: spontane toename van aldosteronsynthese door aanwezigheid van een tumor in de glomerulosacellen. Deze ziekte wordt gekenmerkt door hypertensie en hypokaliaemie. Bij deze vorm van hypertensie is renine vaak onderdrukt.

• De renine-angiotensine-as speelt een belangrijke rol bij het behouden van extracellulair volume en arteriële bloeddruk. Daarom is er een medicijn bedacht om deze as te doorbreken als behandeling tegen hypertensie. Spironolacton (ACE-remmer) is een diureticum dat het effect van aldosteron op de renale tubuli direct remt. Het is geen sterk diureticum maar is vooral belangrijk bij behandeling van patiënten met ascites (vrij vocht in de buik). Ook wordt het gegeven aan patiënten met congestief hartfalen en/of hypertensie als toevoeging aan een thiazidediureticum. Dit met het doel kaliumverlies te voorkomen.

• In de medulla van de bijnier produceren chromaffinecellen epinephrine (vooral) en norepinephrine (voorloper van epinephrine, een klein beetje). Adrenaline is een catecholamine, dat wordt gesynthetiseerd uit het aminozuur thyroxine. Chromaffinecellen zijn de structurele en functionele equivalenten van postganglionaire neuronen in het sympathische zenuwstelsel. De preganglionaire sympathische vezels van de splanchisch zenuwen, die acetylcholine (Ach) vrijlaten, zijn de voornaamste regulatoren van de adrenomedullaire hormoonsecretie. Deze chromaffinecellen, gelegen in de medulla van de bijnieren, zijn de enige cellen in het menselijk lichaam die over het enzym beschikken om epinephrine te synthetiseren. De vasculaire bloedtoevoer naar de medulla van de bijnieren is ongewoon; het bloed komt uit vezels die beginnen in de subcapsulaire plexus van de bijniercortex. Vervolgens vertakken deze vaten over de cortex en daarna vertakken ze pas in een secundair netwerk dat naar de medulla leidt. Deze portale bloedtoevoer stelt de medulla van de bijnier dus bloot aan de hoogste concentraties van glucocorticoïden en mineralocorticoïden.

• De synthese van epinephrine wordt gecontroleerd door de CRH-ACTH-cortisol-as op twee manieren:

• ACTH stimuleert de synthese van dopamine en norepinephrine.

• Cortisol, dat door de portale circulatie (hierboven beschreven) wordt getransporteerd van de bijniercortex naar de medulla van de bijnier, zorgt dat chromaffinecellen worden geactiveerd.

  Dit heeft synergie tussen de CRH-ACTH-cortisol-as en de nervus sympathicus-epinephrine-as als resultaat. Het vrijkomen van Ach wordt geregeld door het centrale zenuwstelsel. Postganglionaire chromaffinecellen worden gedepolariseerd, wat (via een aantal wegen) exocytose van epinephrine tot gevolg heeft.

• Functies van epinephrine bij beweging:

• De bloedstroom naar spieren wordt gestimuleerd (meer zuurstof naar de spieren). Tevens ontspant het bronchiaal gladde spierweefsel onder invloed van epinephrine, dit om te kunnen voldoen aan de grotere vraag naar ventilatie.

• Activatie van lipolyse in vetweefsel voor aminozuren als energiebron.

• In de lever stimuleert epinephrine glycogenolyse, om de concentratie van glucose in het bloed stabiel te houden.

• Circulerend epinephrine stimuleert de secretie van insuline.

Hoofdstuk 51: Endocrine pancreas

• De pancreas heeft twee typen klierweefsel. Het exocriene weefsel, dat verteringsenzymen in het duodenum uitscheidt en het endocriene weefsel, ook wel de eilandjes van Langerhans. Van deze eilandjes zijn er zo’n 500.000 tot enkele miljoenen .

• De eilandjes van Langerhans worden voornamelijk bewoond door de volgende vier typen cellen. De α-cellen secreteren glucagon, de β-cellen zijn het meest talrijk en produceren voornamelijk insuline, de δ-cellen produceren somatostatine en de F-cellen produceren polipeptiden.

• De afgifte van deze hormonen wordt door drie verschillende processen bepaald. De humorale communicatie tussen de hormonen wordt veroorzaakt door de manier waarop de verschillende cellen over de eilandjes verspreid liggen (sommige meer centraal, andere meer perifeer). De concentratie van bepaalde hormonen heeft invloed op de afgifte van andere hormonen, vanwege de richting van de bloedstroom. Er is tevens sprake van intercellulaire communicatie, middels gap junctions en tight junctions. Tot slot is er neurale communicatie, dat via de sympathische en parasympatische zenuwen van het autonome zenuwstelsel verloopt.

• Door de ontdekking van insuline en de invloed daarvan op de suikerspiegel werd een behandling voor mensen met suikerzuikte mogelijk. Insuline is één van de meest onderzochte lichaamsstoffen geworden, maar toch is er nog veel onbegrepen.

• De werking van insuline heeft voornamelijk te maken met het brandstofgebruik tijdens het metabolisme. De voedingsstoffen zitten enerzijds in het bloed voor direct gebruik en anderzijds in de verschillende weefsels ter opslag. In het geval van een periode van vasten zorgt insuline ervoor dat het dreigende tekort aan beschikbare voedingsstoffen wordt gecompenseerd. Dat houdt in dat er voedingsstoffen worden opgenomen in het bloed vanuit de weefsels. In een periode van consumptie werkt het precies de andere kant uit, dan worden er juist voedingsstoffen opgenomen in de weefsels en aldaar opgeslagen voor later. Tevens wordt de productie van onder andere ketonen verminderd.

• Voor een goede brandstofbalans zorgt insuline voor een juiste concentratie van glucose in het bloed.

• Bij hypoglykemie zit er te weinig glucose in het bloed waardoor mensen flauw kunnen vallen en comateus kunnen geraken. Een te hoge bloedsuikerspiegel noemen we hyperglykemie, hierdoor kunnen mensen ernstig uitgedroogd raken.

• Diabetes Mellitus is een overkoepelende naam voor verschillende ziektes waarbij de bloedsuikerspiegel ontregeld is. Dit geeft een sterk verhoogde kans op schade van bloedvaten, wat onder andere kan leiden tot hart- en vaatziekten, nierfalen en blindheid.

• Bij Diabetes Mellitus type I is er een autodestructief proces dat de β-cellen vernietigt, waardoor er nauwelijks insulineproductie is. Hierdoor komt er een overschot aan glucose en ketonen in het bloed. Door deze ketonzuren kan er diabetische metabole acidose (verzuring) ontstaan, wat erg schadelijk is voor onder meer de nieren. De bloedsuikerspiegel van mensen met type I diabetes kan door toediening van insuline goed gereguleerd worden. Dit type heet daarom ook wel insulineafhankelijke diabetes.

• Bij Diabetes Mellitus type II is de pathogenese die tot hyperglykemie leidt complexer en niet zomaar te behandelen met het toedienen van insuline. Er zijn twee voorname defecten. Enerzijds zijn de β-cellen wel in staat tot het produceren van insuline, maar zijn ze ongevoelig voor glucoseconcentraties in het bloed. Anderzijds zijn de andere weefsels ongevoelig voor insuline.

• Ongevoeligheid voor insuline gaat vaak samen met hypertensie, obesitas en een verhoogde hoeveelheid vetzuren in het bloed. Deze combinatie van symptomen wordt ook wel het metabool syndroom genoemd.

• Door de glucosespiegel gedurende het leven strak te reguleren kunnen de complicaties van diabetes zoveel mogelijk voorkomen worden. Bij type II gaat dit minder goed met insuline, vanwege de ongevoeligheid hiervoor, maar helpt sulfonylurea wel. Deze stof is per ongeluk ontdekt en kan oraal toegediend worden.

• De insulinesynthese vindt plaats in de β-cellen en bestaat uit meerdere stappen. Eerst wordt er preproinsuline wordt geproduceerd, dat wordt omgezet in proinsuline. Dit wordt voor een fors gedeelte omgezet in insuline. Bij dit proces ontstaat ook het, verder onwerkzame, C-peptide. Deze drie stoffen worden uiteindelijk gesecreteerd.

• Het is moelijk de insulineproductie rechtstreeks te metend omdat veel insuline de eerste keer dat het door de lever komt gemetaboliseerd wordt. C-peptide ontstaat in dezelfde molaire verhouding maar wordt niet door de lever afgebroken en is daardoor geschikt als indicatie van de insulineproductie. Overigens is de productie van insuline een ingewikkeld proces. Na veel onderzoek is bekend geworden dat de twee ketens van het insulinemolecuul (A- en B-ketens) bij bijna iedere patiënt hetzelfde zijn, maar bij zeldzame diabetespatiënten kunnen afwijken.

• Glucose heeft een grote invloed op de insulinesecretie. Na een nacht slapen (zonder eten) is de concentratie glucose tussen de 4 en 5 mM (mmol per liter), na een forse maaltijd is deze hoger, maar het komt in principe niet boven de 10 mM uit. Dit komt door een toename van insulineproductie bij een glucosestijging in het bloed. Bij een intraveneuze toediening van glucose is de respons sneller dan bij een orale toediening van dezelfde hoeveelheid glucose. De totale insulinerespons is echter bij intraveneus minder groot dan bij oraal. Dit laatste heet het incretine-effect (zie verderop).

• Op cellulair niveau zijn bij insulinesecretie de ATP-afhankelijke K+-kanalen en de voltageafhankelijke Ca2+-kanalen de belangrijkste factoren. De productie wordt slechts door enkele suikergroepen beïnvloed, namelijk door glucose, galactose en mannose. Er is veel neurale innervatie vanuit het autonome zenuwstelsel van de β-cellen.

• De β-adrenerge en parasympatische stimulatie zorgen voor een toename van insulinesecretie.

• De α-adrenerge en sympathische stimulatie zorgen voor een afname van insulinesecretie. Deze afname van secretie is vooral belangrijk tijdens inspanning.

  Om te voorkomen dat de suikerspiegel te ver zou kunnen dalen en dus hypoglykemie te voorkomen, wordt de secretie van insuline afgeremd door α-adrenerge stimulatie. Tijdens voeding spelen andere mechanismen een voorname rol. Als glucose via orale voeding binnen komt, is er een aantal stoffen, geproduceerd in het spijsverteringskanaal, dat een extra stimulatie van insulinesecretie teweeg brengt. Deze stoffen heten de incretines.

• De receptor voor insuline is van het type thyroxine-kinase-receptor. Deze receptor bestaat uit twee α-ketens (geheel buiten de cel gelegen) en uit twee β-ketens (deels buiten en deels binnen de cel gelegen).

• Een glucosemolecuul bindt aan de buitenkant en de binnenkant geeft verhoogde thyroxine-kinase-activiteit aan de cel door, door verschillende substraten te fosforyleren. Deze activiteit bestaat uit drie pathways, met elk hun eigen functie.

• Het effect dat insuline op de doelcellen heeft, is afhankelijk van drie zaken, namelijk het aantal receptoren, de affiniteit van de receptoren met insuline en het vermogen van de receptoren om de signalen naar de cel over te brengen. Structurele afwijkingen aan de receptoren zelf komen voor en kunnen verschillende ziekten veroorzaken, maar zijn meestal niet de oorzaak van diabetes.

• Het aantal insulinereceptoren op het celmembraan is van drie factoren afhankelijk:

1. de synthese van receptoren

2. het gedeelte receptoren dat endocytose ondervindt en gerecycled wordt

3. het gedeelte receptoren dat endocytose ondervindt en afgebroken wordt.

• Als cellen voortdurend aan een hoge concentratie insuline blootgesteld worden, leidt dit tot een vermindering van het aantal receptoren via deze processen. Dit is het downregulatie.

• Bij mensen met diabetes type II zitten er minder receptoren op het membraan. Bovendien moet er van die receptoren ook nog een groter percentage bezet zijn door insuline om dezelfde werking te hebben. Het grootste manco bij diabetes type II zit hem echter in het feit dat de activiteit van thyroxine-molecuul naar de cel sterk verminderd is. Samen geeft dit insulineresistentie.

• Insuline heeft effect op voornamelijk drie typen weefsel: lever, spierweefsel en vetweefsel.

• De lever is op twee manieren belangrijk, deels omdat insuline aangrijpt op de lever en deels omdat de lever een groot gedeelte van de insuline afbreekt.

• In de lever is er een viertal voedingsstofgerelateerde processen dat door insuline beïnvloed wordt.:

1. De synthese van glycogeen, de belangrijkste opslagvorm van glucose in de lever en in spierweefsel, wordt gestimuleerd. Er zijn twee verschillende enzymen actief, met tegengesteld effect op de opslag van glycogeen. Insuline heeft effect op beide, met als netto resultaat dat er glucose wordt opgeslagen als glycogeen.

2. Het tweede effect is op de glycolyse en gluconeogenese. Insuline promoot deze processen, door aan te grijpen op verschillende stappen van het productieproces. Overigens heeft insuline op een aantal stappen ook een inhiberend effect, maar dit wordt netto overschaduwd door de stimulerende actie van insuline.

3. Het derde effect is de productie van vet (lipogenese). Insuline zorgt ervoor dat vet opgenomen wordt in de weefsels en inhibeert tevens de verbranding van vetzuren. Via verschillende factoren heeft dit een verhoogde synthese van triglyceriden tot gevolg. Hierdoor komen er vetdeeltjes vrij, die opgeslagen worden in de lever en elders in het lichaam.

4. Tot slot heeft insuline invloed op het eiwitmetabolisme. Van het bijbehorende mechanisme wordt veel minder begrepen dan van dat van de koolhydraten en vetten, maar de kern is dat insuline ervoor zorgt dat er meer eiwitten worden geproduceerd en er minder eiwit wordt afgebroken. Dit betekent dat de lever, net als de rest van het lichaam, eerst koolhydraten verbrandt en vervolgens pas eiwitten als brandstof gaat gebruiken.

• In spierweefsel heeft insuline ook een aantal belangrijke effecten. De spier heeft, in tegenstelling tot de lever, insulinegevoelige glucosetransporters. Insuline zorgt voor een verhoogde activiteit van die transporters en daarmee voor een verhoogde opname van glucose. Daarnaast zorgt insuline ervoor dat glucose wordt omgezet in glycogeen en dat glucose meer wordt afgebroken en geoxideerd. Tot slot wordt er meer eiwit gemaakt en minder eiwit afgebroken. Het resultaat is een grotere spiermassa en opslag van nuttige brandstoffen voor later.

• In vetweefsel oefent insuline ook invloed uit op meerdere gebieden. Er is een vergelijkbare glucosetransporter als in spierweefsel, die ook gestimuleerd wordt door insuline. Ten tweede stimuleert insuline de omzetting van glucose naar metabolieten die geschikt zijn voor triglyceridenproductie. Ook via een ander pad wordt er door insuline extra triglyceride geproduceerd. Tot slot stimuleert insuline de productie van het enzym lipoproteïne lipase. Dit hormoon grijpt aan op vetdeeltjes die in het bloed zitten en vervolgens kunnen hechten aan het endotheel van bloedvaten. Deze deeltjes worden zó door dit enzym bewerkt dat ze weer opgenomen worden in het vetweefsel en niet aan de bloedvaten blijven kleven. Al met al betekent dit dat een overschot aan koolhydraten als glycogeen in de lever en spieren wordt opgeslagen óf wordt omgezet in vet en vervolgens in de lever, de spieren en in het vetweefsel wordt opgeslagen.

• Glucagon is een ander belangrijk hormoon van de pancreaseilandjes en wordt geproduceerd in de α-cellen.

• Glucagonproductie wordt voornamelijk gestimuleerd door eiwit, hoewel het er wel sterk op lijkt dat er ook andere factoren een (kleine) rol spelen. Glucose inhibeert glucagonproductie. Glucagon is, net als de incretines een sterke stimulator voor insulineproductie. De α-cellen liggen echter downstream van de β-cellen (insuline), waardoor dit in de praktijk weinig effect heeft. In de darmen zit speciaal zenuwweefsel met een eigen vorm van glucagonproductie. Er worden daar twee stoffen gemaakt, waarvan de ene (GLP-1) vergelijkbare werking heeft en de ander (GLP-2) weinig bekende werking heeft.

• In de lever, net als in de rest van het lichaam, heeft glucagon ten opzichte van insuline over het algemeen een tegengesteld effect. Glucagon zorgt er voor dat er minder glycogeensynthese plaatsvindt, minder glycolyse plaatsvindt en minder vet wordt opgeslagen. Dit heeft als effect dat de lever, overigens via het enzym cAMP, zorgt voor een verhoogde glucosesynthese en een verminderde opslag van glycogeen.

• Door al deze tegengestelde effecten van glucagon en insuline is het lichaam in staat een evenwicht te bewaren. Zo raakt het lichaam bijvoorbeeld niet uit balans van een koolhydraatarme maaltijd (insulineproductie, maar geen glucosetoevoer), vanwege glucoseproductie die onder invloed van glucagon altijd plaatsvindt.

• Glucagon zorgt ook voor verhoogde oxidatie van vetzuren, waarbij ook ketonzuren kunnen ontstaan. Onder invloed van glucagon kan er ook vetzuur worden omgezet tot ketonzuren. Dit is nodig voor het centrale zenuwstelsel, dat wel ketonzuren kan verbranden maar geen vetzuren. Beide kunnen leiden tot een ophoping van ketonzuren en daarmee de eerder genoemde ketoacidose. Daarnaast zorgt glucagon in vet- en spierweefsel voor afbraak van vetten.

• Somatostatine wordt gemaakt in de δ-cellen van de eilandjes, maar ook in speciale cellen van het maagdarmkanaal en in de hypothalamus. Somatostatine onderdrukt de hormoonproductie van verschillende weefsels, zoals insuline, glucagon en groeihormoon (hypothalamus). Dit geeft therapeutische mogelijkheden voor de behandeling van onder andere hormoonafhankelijke tumoren. Doordat de δ-cellen downstream liggen van de β-cellen is de invloed op de insulineproductie beperkt. Er worden nog meer stoffen gemaakt in de eilandcellen, zoals onder andere in de F-cellen, maar daarvan is er weinig bekend over het effect op het metabolisme.

Hoofdstuk 59: Lichaamstemperatuur

• De mens is een homeotherme soort, wat betekent dat de lichaamstemperatuur zelfstandig (onafhankelijk van de omgeving) gereguleerd kan worden. Het thermoregulatoire systeem zorgt ervoor dat het interne milieu redelijk stabiel blijft, rond het optimum voor reactiesnelheden. Het bestaat uit sensoren, afferente paden, het centrale zenuwstelsel, efferente paden en organen.

• De normale lichaamstemperatuur is ligt tussen de 36 en 37.5 graden Celsius, gemeten in het oor, rectum of onder de tong. Het rectum geeft de meest betrouwbare meting. Deze kerntemperatuur is afhankelijk van tijdstip (op zijn laagst tussen 03-06uur, op zijn hoogst tussen 15-18u), menstruatiecyclus (+0.5 graden rond de ovulatie), mate van activiteit en leeftijd. Kleine kinderen en ouderen kunnen hun temperatuur minder goed reguleren. Kinderen door een hoge oppervlakte/gewicht ratio en het onvermogen om te zweten of rillen, ouderen door een verminderde gevoeligheid en verminderd vermogen om warmte te produceren of kwijt te raken.

• De productie van warmte door het lichaam is variabel. Het kwijtraken van warmte is hierop afgestemd, zodat de warmtebalans wordt gehandhaafd. Thermoreceptoren zijn speciale vrije sensorische zenuwuiteinden, die verspreid zijn over het gehele huidoppervlak (perifere sensoren) en zijn aanwezig in de lichaamskern (centrale sensoren). Vooral in het preoptisch gebied en de anterior hypothalamus. De hypothalamus verwerkt de thermale informatie en kan de efferente activiteit aanpassen.

• De huidsensoren werken goed bij veranderingen van de omgevingstemperatuur, maar niet goed bij lichaamsbeweging. Bij laatstgenoemde duurt het namelijk erg lang voordat de huid in temperatuur stijgt. Er zijn thermoreceptoren voor kou en voor warmte. Een temperatuursverandering zorgt voor een aanpassing van de vuursnelheid van de neuronen, dit kan statisch (lang) of dynamisch (kort) zijn. De informatie van de huidsensoren gaat ook naar de cerebrale cortex, waardoor we ons bewust worden van de omgevingstemperatuur. Omdat de huid haar temperatuur niet zelf kan aanpassen, wordt de verandering vooral gezien als een anticiperend en niet als een negatief feedbacksysteem.

• De sensoren in de kern kunnen juist veranderingen van de omgevingstemperatuur niet goed waarnemen, maar een verhoging door lichaamsbeweging wel. De voornaamste sensor zit in de hypothalamus. De sensoren in de lichaamskern vormen onderdeel van een negatief feedbacksysteem. Deze sensoren werken waarschijnlijk samen op een manier waarbij de huidsensoren de sensitiviteit voor het signaal van de kern aanpassen.

• De effectoren van het thermale systeem zijn de subcutane vaten, de zweetklieren en de spieren die verantwoordelijk zijn voor rillen. Aanpassing van de gladde spierspanning van de vaten door het autonome zenuwstelsel zorgt voor een aangepaste bloedflow en dus warmteafgifte naar de huid.

• Wanneer tijdens het sporten de kerntemperatuur stijgt, probeert het lichaam meer warmte kwijt te raken. Op een gegeven moment wordt evenveel warmte afgescheiden als geproduceerd. Er is dan al een verhoogde kerntemperatuur, een hyperthermie, veroorzaakt door de disbalans die in eerste instantie ontstaan was. Deze hyperthermie houdt aan, totdat het sporten gestaakt wordt.

• Wanneer de omgevingstemperatuur stijgt, kan er steeds minder warmte kwijtgeraakt worden door middel van straling en convectie. Wanneer de omgevingstemperatuur rond de 30 graden is, is zweten nog de enige overgebleven manier. Wanneer er ook een hoge luchtvochtigheidsgraad is, wordt verdamping echter ook verminderd. Er kan dan sprake zijn van progressieve hyperthermie.

• Hypothermie wordt meestal veroorzaakt door een langdurig verblijf in koud water. Water is een betere geleider dan lucht, dus je koelt veel sneller af. Vasoconstrictie kan zorgen voor meer isolatie, rillen voor meer warmteproductie.

• Wanneer de lichaamskerntemperatuur ernstig stijgt, zorgt vasodilatatie voor een verminderde arteriële bloeddruk en daardoor een verminderde hersenperfusie. Wanneer de kerntemperatuur de 41 graden nadert, treedt verwardheid en uiteindelijk bewustzijnsverlies op. Dit staat bekend als zonnesteek. Afbraak van spieren treedt op en bloedstolling wordt minder waardoor bloedingen en trombose kunnen optreden.