Infectie & Immuniteit (afweer) - Geneeskunde - Bundel
- 2523 keer gelezen
Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Bij de behandeling van kankerpatiënten komen vaak lokale (chirurgie en radiotherapie) en systemische behandelingen aan bod. Dit kan tegelijkertijd of elkaar opvolgend. Deze medicijnen werken vaak via mechanismen als de celcyclus, apoptose en signaaltransductiepaden. Geneesmiddelen tegen kanker kunnen we in 4 groepen indelen:
chemotherapie met celdodende eigenschappen, hormonale behandeling, doelgerichte moleculen die een specifiek proces in de tumor verstoren en immuuntherapie. Bij immuuntherapie versterk je de activiteit van de gastheer tegen de tumor. De behandelstrategie bepaal je door eerst onderscheid te maken of het om een curatieve of palliatieve situatie gaat. Palliatieve zorg is op verbetering van kwaliteit van leven gericht en daarna pas op levensverlenging.
Chemotherapie bestaat uit chemische of organische moleculen die voornamelijk snel delende cellen doden. Het niet selectief voor kwaadaardige cellen ten opzichte van normale cellen. Deze medicijnen grijpen vooral aan op het DNA. Door cellijnen af te leiden van verschillende ‘solide’ tumoren, kunnen chemotherapeutica nu ook op andere punten aangrijpen in de cel. Nieuwe medicatie, die specifieke functies blokkeren, werken trager en hebben minder bijwerkingen, zoals antimetabolieten. Alkylerende stoffen werken veel sneller en hebben meer bijwerkingen.
Cytostatica werken in op de actieve celdeling, omdat delende cellen gevoeliger zijn en minder tijd hebben om DNA schade te herstellen. Antimetabolieten grijpen aan op de DNA-synthese, topo-isomerase remmers werken tijdens DNA-verdubbeling (S-fase) en vinca-alkaloïden en taxanen tijdens de daadwerkelijke celdeling (M-fase). Fasespecifieke middelen moeten bij voorkeur gedurende langere tijd continu of frequent toegediend worden. Alkylerende middelen en antibiotica brengen permanente schade aan gedurende de hele cyclus.
Veel preklinische modellen dienen telkens een bepaalde hoeveelheid chemotherapie toe, die steeds eenzelfde percentage tumorcellen doodt. Logaritmische celdoding/’log kill’ betekent dan ook de activiteit die nodig is om het aantal tumorcellen met één logaritme af te laten nemen. Dit werkt alleen op de groeifractie van de tumor, de cellen die delen, en kan de tumor dus slechts gedeeltelijk doden. Hoe groter de fractie, hoe groter het effect van de chemotherapie. De meeste tumoren vertonen een gompertziaanse groeiwijze, te zien als een S-vormige curve. Het is de som van het aantal groeiende, afstervende en in rust verkerende cellen. In het begin zijn er weinig cellen, maar wel in groeifase, dan komt een steile tweede fase doordat er veel cellen zijn en een hoge groeifractie. In het derde deel zijn er veel cellen, maar weinig in groei, dus vlakt de curve weer af.
Kleinere laesies hebben grotere fractie, reageren dus sneller en hebben kleinere kans op aanwezige recidieven. Verwijderen van grote letsels voor het behandelen met chemotherapie kan dus heel nuttig zijn. Tevens hebben grote tumoren meer cellen en daarmee meer kans resistent te zijn voor een behandeling.
Complete remissie (CD), partiële remissie (PD), stabiele ziekte (SD) of progressieve ziekte (PD) zijn klinische definities om de respons van de chemotherapie aan te geven. De moleculaire doelgerichte behandelingen zijn steeds meer gericht op het stabiliseren van de ziekte. Bij complete remissie is de ziekte niet meer radiologisch te detecteren, dit wil niet zeggen dat alle kwaadaardige cellen zijn verdwenen en de ziekte definitief weg is. Het immuunsysteem ruimt waarschijnlijk bij een tamelijk lage ‘tumor load’ de overblijvende kankercellen op.
Naast de tumorbiologische eigenschappen (delen), speelt ook de gevoeligheid of weerstand voor de chemotherapie een belangrijke rol. Primaire of intrinsieke weerstand is al vóór de behandeling aanwezig, terwijl secundaire of verworven weerstand ontstaat onder druk van een behandeling.
Cellulaire weerstand hangt af van de gevoeligheid van een kanker voor een bepaald chemotherapeuticum, het vermogen van de cel om DNA schade te herkennen en te repareren en de capaciteit om apoptose te activeren of te inhiberen. Hoe snel de tumor groeit bepaalt hoeveel tijd er voor reparatie is. Stabiele veranderingen in genen door mutaties kunnen ook op latere leeftijd tot resistentie leiden. Dit kan vrijwel iedere stap die nodig is voor het effect van het cytostaticum beïnvloeden. Resistentie is meestal niet tegen één bepaald chemotherapeuticum, maar meteen tegen alle chemotherapeutica van dezelfde klasse. Dit heet kruisresistentie. Het voordeel van combinatietherapie is de additieve werking, de mogelijkheid om een A resistente tumor met chemotherapeuticum B te doden en chemotherapie in maximale klinische dosis te geven. De kans is namelijk erg klein, dat één cel resistentie ontwikkelt tegen twee middelen met een verschillende werking. De dosisintensiteit is de hoeveelheid cytostaticum die in een bepaalde tijd gegeven kan worden. Bij het multidrug resistentie (MDR) fenotype zie je weerstand tegen chemotherapeutica van verschillende klassen, geïnduceerd door één chemotherapeuticum.
Er is verhoogde expressie van het P-glycoproteïne op het membraan, multidrug gerelateerde eiwit (MRP) en longkanker gerelateerde eiwit (LRP).
Naast cellulaire weerstand speelt ook klinische weerstand een belangrijke rol.
Oorzaken hiervoor zijn:
De kinetiek van de tumorgroei;
een grotere prolifererende fractie geeft een betere respons
De mogelijke heterogeniteit
De bereikbaarheid van de tumor voor het geneesmiddel
Het centrum van grotere tumoren is slecht doorbloed, waardoor er beperkte aanvoer is en remming van de actieve proliferatie door hypoxie
De toxiciteit van de behandeling
De dosis is in vivo beperkt, terwijl dit in vitro niet het geval is
Intermitterende behandeling grijpt aan op de celkinetische resistentie door eerst een deel van de tumorcellen te elimineren met de eerste dosis, waarna de geblokkeerde cellen toch kunnen groeien en gevoelig worden voor de volgende dosis. Dit proces heet rekrutering.
Sanctuaria zijn locaties waar tumoren slecht bereikbaar zijn, zoals hersenen door de bloed-hersenbarrière en de testis door de bloed-testisbarrière. Verschillende factoren en zelfs het mechanisme zelf kunnen de halveringstijd, en daarmee het metabolisme, beïnvloeden. Dit kan klinische weerstand door farmacokinetiek veroorzaken.
Er wordt tegenwoordig gekeken of isotopisch gemerkte moleculen, zoals bij een PET-scan, of een genexpressieprofiel kunnen voorspellen welke chemotherapeutica het beste zullen aanslaan.
Chemotherapie is toxisch, doordat ze niet specifiek zijn en beschadigd normaal weefsel geeft vervolgens bijwerkingen. Deze zijn in te delen naar tijdstip van optreden of naar aangetast weefsel of orgaan.
Acute toxiciteit zorgt voor inhibitie van uitgroei van bloedvormende cellen (neutropenie, trombopenie en anemie), aantasting van gastro-intestinale mucosa (mucositis) en haarfollikels (alopecia/haarverlies). Deze is vooral afhankelijk van de dosis, terwijl de cumulatieve dosis vooral een rol speelt bij chronische toxiciteit. De therapeutische ratio, ratio tussen de dosis die nodig is en toxisch is, is bij chemotherapeutica erg nauw. Een van de toxiciteiten is extravasatie, lekken van vloeistof buiten het bloedvat. Het aanleggen van een Portacat/VAP ter hoogte van een groot bloedvat kan dit voorkomen.
Chemotherapeutica kun je indelen op aangrijpingspunt:
Beschadiging genomisch DNA
Alkylerende middelen (stikstofmosterd, cyclofosfamide, chloorambucil)
De vorming van crosslinks door adducten aan het DNA. Bij de vorming van voldoende adducten, afhankelijk van de dosis, is er geen herstel mogelijk en ondergaat de cel apoptose. Door het mutagene effect, kan het ook carcinogeen werken op normale cellen en zo secundaire maligniteiten veroorzaken. Hoe langer de duur en/of dosis radiotherapie bepaalt het risico. Deze middelen veroorzaken met name hematologische toxiciteit, daarom ook wel de dosislimiterende toxiciteit genoemd. Pas bij hogere dosis is er sprake van toxiciteit in andere organen.
Platinaverbindingen (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine)
Dit vormt ook DNA-adducten en –crosslinks door een elektrofiel reactief product in plaats van alkylering. Cisplatine heeft een potentieel sterke niertoxiciteit, carboplatine is het meest hematotoxisch en oxaliplatine een sterk neurosensorische toxiciteit door de kou.
Topo-isomerase inhibitoren
Deze enzymen brengen breuken aan, die DNA-replicatie en genexpressie blokkeren.
Type II
Topo-isomerase II klieft de DNA streng en veroorzaakt zo enkel- of dubbelstrengsbreuken. Patiënten met borstkanker en het her2neu oncogen zijn mogelijk gevoeliger voor deze middelen, terwijl cellulaire resistentie door MDR voor ongevoeligheid zorgt.
Type I
Dit enzym remodelleert het DNA ook. Irinotecan heeft een antitumoractiviteit bij het gevorderde coloncarinoom en Topotecan bij de tweedelijns behandeling van ovariumcarcinoom.
Microtubulaire inhibitoren
Microtubulaire systeem speelt een rol in de celdeling, het transport van moleculen, de structuur van de cel en de locomotie van de cel.
Vinca-alkaloïden
Deze binden aan tubuline en voorkomen zo polymerisatie van tubuline en de vorming van microtubuli. Ze zijn specifiek neurotisch, omdat microtubuli belangrijk zijn voor het zenuwstelsel. Bij diabetici en alcoholisten moet je extra op je hoede zijn voor spierzwakte.
Taxanen
Ze binden ook aan tubuline, maar verhinderen depolymerisatie. Een blijvend gepolymeriseerde microtubulaire structuur is namelijk ook lethaal voor de cel.
De voornaamste bijwerkingen zijn alopecia, neutropenie en soms ook neuropathie.
Antimetabolieten
Ze veroorzaken een afwijkende structuur in transportsystemen en metabole processen, wat de voortgang blokkeert en hebben een goed tolerantieprofiel. In de S-fase zijn ze voornamelijk actief. Onder invloed van methotrexaat (MTX) is er een overexpressie van het DHFR en bij langere blootstelling genamplificatie, wat resistentie veroorzaakt. 5-Fluorouracil (5-FU) wordt als foute base ingebouwd en werkt zo groeiremmend en celdodend.
Als tumorweefsel hormoonreceptoren bevat, kan verwijdering van de hormonale stimulering de groei remmen of leiden tot remissie. De behandeling kan bestaan uit operatieve verwijdering van het hormoonproducerende orgaan, blokkering van de hormoonwerking door antihormonen en remmen van de hormoonproductie die aangrijpen in de aanmaak. De therapeutische ratio is groot, dus in palliatieve situaties mag je gedurende lange tijd toedienen. Hormoontherapie werkt mogelijk antagonistisch in combinatie met chemotherapie, vandaar dat dit wordt afgeraden.
Moleculaire doelgerichte behandeling gebruikt alle componenten van een signaal transductiepad als potentiële doelwit. Hoe essentiëler het pad voor de maligne ontwikkeling, hoe groter het effect van de behandeling. Een nadeel is dat de meeste maligniteiten van meerdere paden gebruik maken en het remmen van één of enkele paden dan niet voldoende is. Aangrijpen op het mutante eiwit zelf is specifieker, omdat stroomafwaarste componenten mogelijk ook binnen andere signaal transductiepaden liggen.
Een mutant eiwit, een geactiveerd oncogen, is essentieel voor het ontstaan van de kanker.
Niet-mutante eiwitten zijn niet essentieel, maar inhibitie hiervan kan mogelijk leiden tot ziektestabilisatie door onderbreking van het signaal. Stromale en endotheliale cellen zijn ondersteunende cellen, welke ook noodzakelijk zijn voor kankergroei. Dit is echter veel minder specifiek, doordat het ook om normale cellen voorkomt, en kan dus toxisch zijn. Tot slot zijn er niet-specifieke eiwitten, die met het metabolisme van eiwitten en transcriptieprocessen kunnen interfereren.
Geneesmiddelen met een specifiek doelwit hebben mechanisme gebonden toxiciteit. Hier is de toxiciteit vooral afhankelijk van de aanwezigheid van het doelwit en dus vooral op bepaalde plaatsen te vinden. Ondanks de aanwezigheid van geactiveerd doelwit, reageren niet alle kankers goed op de behandeling, doordat de ontwikkeling vaak niet van één pathway afhankelijk is. Bij chemotherapie wordt de MTD (maximaal tolereerbare dosis) nagestreefd, terwijl de dosis bij moleculair doelgerichte behandeling vaak lager ligt.
Monoklonale antilichamen
Deze zijn gericht tegen het extracellulaire domein van geactiveerde groeifactoren (EGFR) of liganden die een belangrijke rol spelen (VEGF). Ze werken niet immunogeen, doordat ze een menselijke aminozuursequentie bevatten
Kleine moleculen, kinase inhibitoren
De chemische substantie nestelt zich in het kinase domein van een geactiveerde groeifactorreceptor of ander eiwit verder in de signaaltransductiepaden.
Trastuzumab is een monoklonaal antilichaam tegen de HER2/neu receptor. Je vindt een overexpressie van deze receptor in 20-25% van alle borstkanker patiënten, wat een rol speelt in de cellulaire weerstand tegen cytostatica. Het effect van verschillende chemotherapeutica versterkt in combinatie met trastuzumab en kan bij gemetastaseerde kanker en adjuvante therapie een belangrijke rol spelen. Verlies van de PTEN functie, door een activerende mutatie in het PI3-kinase, kan resistentie tegen het middel veroorzaken. PTEN remt normaal gesproken de HER2/neu receptor. Andere antilichamen, bevacizumab (tegen VEGF) en cetuximab (tegen EGFR), werken ook goed in combinatie met chemotherapie.
Kinaseremmers kun je onderverdelen in tyrosinekinase- en threonine-serinekinase remmers. Tyrosine-kinaseremmers inhiberen EGFR-1 receptoren, waarbij het EGFR gen een activerende mutatie of amplificatie is ondergaan. Onderzoek liet geen betere resultaten zien na het toevoegen van deze remmers aan chemotherapie en bij sommige patiënten, met een wild type gen, zelfs slechtere. Een tweede mutatie in het kinasedomein of constitutionele activatie van een andere groeifactor-pathway dan de EGFR pathyway kan resistentie tegen erlotinib veroorzaken. Imatinib heeft onder andere de c-kit receptor en de PDGF (bloedplaatjes afkomstige groeifactor) receptor als doelwit. Gastro-intestinale tumoren (GIST) hebben, in 80-85% van de gevallen, een activerende mutatie (meestal exon 11)van het kit-tyrosinekinase. Imatinib inhibeert de kinaseactiviteit en zorgt zo voor apoptose van de tumorcellen. Een tweede mutatie kan hier weer tot resistente tumorcellen leiden.
Chronische myeloïde leukemie (CML) reageert ook goed op imatinib. Het verbetert de levenskwaliteit, maar heeft geen effect op de overleving.
Temsirolimus en everolimus zijn serine-threoninekinaseremmers, die mTOR als doelwit hebben en actief zijn in het niercelcarcinoom.
Bij cyclische chemotherapie wordt op verschillende ogenblikken chemotherapie toegediend om cellen die nu nog niet gevoelig zijn de volgende keer te treffen en gezonde cellen te kunnen laten herstellen van de eerste keer. Het combineren van chemotherapeutica heeft ook voordelen. Een combinatiebehandeling versterkt namelijk wel de antitumorwerking, maar niet de toxiciteit, doordat de middelen verschillen in toxische bijwerkingen. Een belangrijk uitgangspunt is tevens dat de kans dat een tumor resistent is voor twee middelen kleiner is dan voor één. Samenstellen van middelen gebeurt op basis van werkingsmechanisme en dosislimiterende toxiciteit, waarbij deze het liefst zo verschillend mogelijk zijn.
Chemotherapie heeft tevens een radiosensibiliserend effect. De combinatie van deze twee middelen wordt chemoradiatie genoemd en kan als alternatief voor resectie dienen. Door radiotherapie en monoklonale antilichamen met elkaar te combineren, kunnen ze ook een versterkend effect op elkaar uitoefenen (synergie).
De dosisintensiteit druk je uit in mg/m²/week, waarbij dus zowel de totale dosis als de snelheid van opeenvolgende cycli een rol spelen. Bij een curatieve intentie geef je het liefst de maximale dosisintensiteit, omdat de langetermijnoverleving belangrijker is dan de acute (reversibele) toxiciteit. In palliatieve situaties in het evenwicht tussen deze factoren belangrijker. Chemotherapie heeft een steile dosis-respons curve en een kleine verlaging in dosis kan dus al snel resulteren in een inactieve/nutteloze behandeling.
Adjuvante behandeling is lokaal en bedoelt om niet-detecteerbare metastatische ziekte (microscopische ziekte) te elimineren.
Neoadjuvante behandeling gaat aan de systemische behandeling vooraf om curatieve chirurgie mogelijk te maken van onbehandelbare tumoren. Bij het testiscarcinoom, de ziekte van Hodgkin en het kleincellig bronchuscarcinoom is systemische behandeling de centrale factor om op lange termijn te genezen. Hierbij rekening houdend met acute toxiciteit, die meestal reversibel is, en late of chronische toxiciteit die morbiditeit teweeg kunnen brengen. Patiënten, met een palliatieve behandeling, krijgen vaak toch de maximale behandeling om levensverlengend te werken. Verlaging kan weer leiden tot een eigenlijk nutteloze behandeling. Kwaliteit van leven speelt hier echter een belangrijkere rol, wat een reden kan zijn voor compromissen.
Het nut van de behandeling hangt bij gemetastaseerde patiënten af van de toxiciteit en de voordelen.
Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat uitgesproken tabaks- en alcoholabusus twee van de belangrijkste risicofactoren zijn voor de ontwikkeling van plaveiselcelcarcinoom. Caustische slokdarmverbranding, achalasie, oesofageale ‘webben’ en het syndroom van Plummer-Vinson zijn andere risicofactoren.
Chronische gastro-oesofageale reflux is een belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van een adenocarcinoom. Hierbij geldt dat hoe erger, hoe frequenter en hoe langer de symptomen, des te groter de kans op het ontwikkelen van een adenocarcinoom.
Barrett-epitheel ontstaat als reactie op chronische reflux in de slokdarm. Het is een verworven aandoening van de distale oesofagus waarbij het plaveiselepitheel vervangen wordt door metaplastisch cilinderepitheel, zogenaamd Barrett-epitheel. Een patiënt met een Barret-oesofagus heeft een 30-125x verhoogde kans op een adenocarcinoom vergeleken met de normale bevolking.
Anatomische lokalisatie
Tumoren van de slokdarm worden op empirische wijze ingedeeld in drie gebieden:
Cervicale slokdarm: vanaf de distale rand van het cricoïdkraakbeen tot de proximale rand van het manubrium sterni.
Bovenste thoracale slokdarm: van het manubrium sterni tot de tracheale bifurcatie
Onderste thoracale slokdarm: van de tracheale bifurcatie tot de gastro-oesofageale overgang.
Volgens de UICC-TNM-classificatie behoren tumoren van de gastro-oesofageale overgang tot de slokdarmtumoren. Tumoren van de cardia (waar de oesofagus in de maag opent) ontstaan in de meest proximale 1-2cm van de maag, net onder de Z-lijn. De Z-lijn is de transitiezone tussen normaal plaveiselcelepitheel en het cilindrische maagepitheel.
Tumoren van de cardia of van de gastro-oesofageale overgang worden beschouwd als adenocarcinomen, waarvan het centrum van de tumor gelokaliseerd is binnen 5cm van de anatomische overgang tussen slokdarm en maag.
Plaveiselcelcarcinomen en Barrett-adenocarcinomen die zich voornamelijk in de tubulaire slokdarm bevinden, worden beschouwd als echte slokdarmtumoren.
Metastaseringspatroon
Oesofaguscarcinomen kunnen op drie verschillende manieren verspreiden:
Lokale verspreiding
Intraluminale groei kan klachten van dysfagie veroorzaken; een meer ulceratieve groei kan lange tijd weinig of geen symptomen geven en aanleiding zijn tot infiltratie in het mediastinum.
Lymfatische verspreiding
De slokdarm heeft een dicht netwerk aan submucosale lymfeklieren, waardoor vroegtijdige lymfatische uitzaaiing kan plaatsvinden. Bij 40-80% van de patiënten zullen op het moment van diagnose aangetaste peri-oesofageale lymfeklieren worden vastgesteld.
De regionale lymfeklieren van de cervicale slokdarm zijn de cervicale lymfeklieren, inclusief de subclaviculaire klieren. De regionale lymfeklieren voor de intrathoracale slokdarm zijn de mediastinale en perigastrische klieren (zonder de truncus coeliacus-klieren).
Hematogene verspreiding
Orgaanmetastasen worden het vaakst gevonden in lever, longen, botten en bijnieren.
Diagnostiek
Het grootste deel van de patiënten presenteert zich met klachten van dysfagie. In zeldzame gevallen wordt een oesofagucarcinoom als toevalsbevinding gevonden. Anemie, retrosternale pijn en pijn bij het eten (odynofagie) zijn andere mogelijke symptomen.
Bij verdenking op oesofaguscarcinoom wordt een flexibele endoscopie verricht. Hierbij kan ook meteen weefsel worden verkregen voor histologisch onderzoek. De mucosa kan worden aangekleurd met diverse kleurstoffen om afwijkend weefsel te identificeren (toluïdine, methyleenblauw, Ludol).
Stadiëring
Alleen indien de patiënt in staat lijkt een grote operatie te ondergaan, wordt het TNM stadium bepaald. De endoscopische ultrasonografie (EUS) is de beste methode om preoperatief het T- en N-stadium te bepalen. De prognose correleert met het door EUS aangetoonde stadium; dit kan meewegen in de beslissing om een patiënt wel of niet te opereren. Een patiënt met een T4-tumor komt in principe niet meer in aanmerking voor een operatieve behandeling. Het M-stadium wordt bepaald door CT-scans van thorax en abdomen en uitwendige echografie van de hals.
Endoscopische behandeling
Barrett-epitheel, het voorloperstadium van adenocarcinoom, kan verwijderd worden door middel van radiofrequente ablatie of fotodynamische therapie. Een patiënt met een echte tumor die zich beperkt tot de mucosa, heeft een kleine kans op lymfekliermetastasen (1-3%). Dit rechtvaardigt een lokale resectie. Deze endomucosale resectie is in eerste instantie diagnostisch. Na onderzoek van het preparaat door de patholoog, kan vast worden gesteld of de behandeling curatief was (vrije snijvlakken, geen infiltratie van de submucosa).
Chirurgische behandeling
Chirurgische behandeling van een oesofaguscarcinoom is zeer ingrijpend en geeft teleurstellende resultaten op lange termijn. Ruime resectie wordt gecompliceerd door de ligging van de oesofagus en lymfogene metastasering treedt op in een vroeg stadium. De standaardbehandeling bestaat uit verwijdering van de oesofagus en cardia via een transthoracale oesofagusresectie (TTE) dan wel een transhiatale oesofagusresectie (THE), samen met verwijdering van de regionale lymfeklieren. Bij een THE wordt de oesofagus via een incisie in het abdomen verwijderd. (plaatje)
De volgende behandelmogelijkheden worden beschreven:
Radicale ‘en bloc’ resectie: dit is de standaardbehandeling, uitgebreid met een radicale lymfeklierdissectie van het middelste en distale deel van het achterste mediastinum.
Tweeveldslymfeklierdissectie (thorax, abdomen): standaardbehandeling, met lymfeklierdissectie van het gehele achterste mediastinum en van de klieren langs de truncus coeliacus, a. hepatica communis, a. lienalis, de curvatura minor en het omentum minus.
Drieveldslymfeklierdissectie (hals, thorax, abdomen): hierbij worden tevens de cervicale lymfeklieren verwijderd.
De anastomose tussen de ‘nieuwe’ oesofagus en het overgebleven deel van de oorspronkelijke oesofagus kan op twee niveaus worden aangelegd:
Hoog-thoracaal: kans op lekkage is klein, maar wanneer dit gebeurt kan het levensbedreigende complicaties geven.
Cervicaal: kans op lekkage veel hoger maar leidt zelden tot mortaliteit. Stembandparese, door laesie van de n. larygeus recurrens, kan hierbij voorkomen maar is meestal voorbijgaand van aard.
Letsel van de ductus thoracicus is potentieel levensbedreigend, omdat chylusverlies afgenomen immunologische functie en nutriënten depletie veroorzaakt.
Het is nog niet aangetoond dat perioperatieve chemo- en/of radiotherapie een toegevoegde waarde hebben.
Een in opzet curatieve resectie van de oesofagus verbetert aanmerkelijk de kwaliteit van leven, ook al blijkt achteraf dat het een palliatieve resectie was. Uit onderzoek blijkt dat tien jaar na de operatie, tweederde van de overlevenden een bevredigend resultaat hebben met betrekking tot voedselinname.
Definitieve chemoradiotherapie
Patiënten met een resectabele tumor die vanwege comorbiditeit niet in aanmerking komen voor chirurgische behandeling, kunnen behandeld worden met radiotherapie, al dan niet in combinatie met chemotherapie. Het doel is om uitbreiding van de tumor zo lang en goed mogelijk te beperken, en in sommige gevallen zelfs curatie te bewerkstelligen. Radiotherapie en chemotherapie worden momenteel voornamelijk tegelijkertijd gegeven.
Palliatieve behandeling
De meeste patiënten met oesofaguscarcinoom komen op het moment van diagnose al niet meer in aanmerking voor een chirurgische behandeling, meestal vanwege de aanwezigheid van distale metastasen, soms vanwege een slechte cardiopulmonale toestand.
Patiënten met metastasen op afstand en een redelijk goede conditie, komen in aanmerking voor chemotherapie, al dan niet in combinatie met radiotherapie. Hiermee kunnen passageklachten aanzienlijk verminderd worden. Patiënten met een slechte conditie, waarbij chemotherapie geen optie is omdat het niet opweegt tegen de mogelijke winst aan kwaliteit van leven, hebben een gemiddelde overleving van zes maanden. Gedurende deze periode moeten passageklachten zo goed mogelijk verholpen worden, door middel van brachytherapie of het plaatsen van een stent. Met brachytherapie wordt de tumor gedurende 15min met een hoge dosis bestraald, zonder dat er extra schade aan omringende weefsels ontstaat. Bij 70-80% van de behandelde patiënten verbeteren de passageklachten.
Incidentie
Levermetastasen zijn de meest voorkomende maligne levertumoren. De lever is de meest frequente lokalisatie voor metastasering, naast de regionale lymfeklierstations. Meestal is de primaire tumor in het colon gelegen (42-56% van de gevallen). Therapeutische mogelijkheden voor patiënten met levermetastasen zijn beperkt, met uitzondering van metastasen van colon- en rectumtumoren en neuro-endocriene tumoren. Radicale resectie van de colorectale levermetastasen, in combinatie met radicale resectie van de primaire tumor, geeft kans op curatie.
Symptomen en diagnostiek
Metastasen van een coloncarcinoom geven aanvankelijk geen klachten en worden gevonden met behulp van echografie of tijdens de chirurgische behandeling van de primaire tumor. Periodieke echografie (follow-up) na chirurgische behandeling kan metastasen opsporen. Ook kan de tumormarker CEA worden bepaald om metastasen te detecteren. Dit is echter alleen zinvol wanneer het CEA preoperatief verhoogd was.
Therapie
Colorectale levermetastasen worden in principe chirurgisch behandeld. De selectiecriteria voor resectie van deze metastasen zijn:
Goede algemene conditie.
Geen extrahepatische metastasen (met uitzondering van longmetastasen <4).
Alle metastasen kunnen verwijderd worden met een resectiemarge >0.5cm.
Minimaal 25-30% van het levervolume moet behouden kunnen worden.
Patiënten die niet in aanmerking komen voor leverresectie kunnen behandeld worden met chemotherapie. De huidige behandeling bestaat uit 5-fluorouracil met leucovorin en oxiplatin of irinotecan. Via continue infusie van de a. hepatica kan een hoge dosis ter plaatste van de metastase worden bereikt.
Prognose
Resectie van colorectale levermetastasen kan tot een 5-jaarsoverleving van 25-40% leiden. De prognose voor patiënten met niet-resectabele levermetastasen is aanzienlijk slechter: zij hebben een mediane overleving van minder dan een jaar.
Leverresectie voor tumoren
Dankzij de overcapaciteit van de lever en het vermogen om te regenereren, kan tot 70% van het functionerende weefsel worden verwijderd.
De lever wordt verdeeld in acht segmenten, die elk een functionele eenheid (met afzonderlijke arteriële en portale vaten en galwegen) vormen. Leverresecties kunnen bestaan uit resectie van segmenten en subsegmenten, met als richtlijn dat minimaal 2-3 leversegmenten behouden moeten worden.
Epidemiologie
Prostaatkanker wordt gezien als een ouderdomsziekte: de incidentie neemt toe met de leeftijd. Door de toename van de gemiddelde levensduur en dus het percentage ouderen, kan een verdere stijging van de incidentie worden verwacht. Bij mannen onder de 40 jaar is prostaatkanker uiterst zelden. Daarentegen is de kans om bij de obductie van mannen ouder dan 80 jaar de ziekte aan te treffen 80-100%. Veel oudere mannen die prostaatkanker hebben, overlijden dus aan andere oorzaken.
Etiologie
Hormonale en milieufactoren, evenals het westerse voedingspatroon, dragen vermoedelijk bij aan het ontstaan van prostaatkanker.
Pathologie
Prostaatkanker is vrijwel altijd een acinair adenocarcinoom, uitgaande van de kliercellen in het prostaatweefsel. De gradering van de tumor geschiedt volgens Gleason. De patholoog beoordeelt twee biopten uit verschillende plekken in de tumor en geeft elk biopt een score van 1 tot 5. De samengestelde score, zogenaamd Gleason-score, wordt verkregen door beide scores bij elkaar op te tellen. Hooggradige tumoren komen overeen met een Gleason-score van 8-10. Prostatic Intraepithelial Neoplasia (PIN) wordt beschouwd als een voorstadium van prostaatcarcinoom.
Metastasering
Metastasering treedt meestal pas na lange tijd op en is frequenter naarmate de tumor meer aan de buitenkant van de prostaat groeit. Lymfogene metastasering tast eerst de regionale lymfeklierstations aan. Dit is radiologisch moeilijk aantoonbaar en kan eigenlijk alleen chirurgisch vastgesteld worden. Hematogene metastasering heeft de voorkeur voor het skelet, met name het bekken en de lumbale wervelkolom.
Symptomen
In een vroeg stadium is prostaatcarcinoom symptoomloos. In een later stadium kunnen symptomen optreden die niet verschillen van die van benigne prostaathyperplasie (BPH), met name mictieklachten. Metastasering naar het skelet en aantasting van de plexus lumbosacralis, kan ernstige pijnklachten veroorzaken.
Diagnostiek
Diagnostiek is gebaseerd op rectaal onderzoek, het serum PSA gehalte en transrectale echografie. Door de voorkeurslokalisatie van prostaatkanker aan de periferie van de prostaat, is de vinger geschikt om een tumor te detecteren tijdens een rectaal toucher. Bij een palpabele tumor is vaak sprake van een verder gevorderd stadium.
Transrectale echografie is een waardevolle aanvulling omdat het kleine tumoren kan detecteren die met rectaal toucher niet aantoonbaar zijn. Daarbij kan onder echo-geleide ook meteen een biopsie worden genomen.
PSA is een eiwit dat prostaatspecifiek is (en niet kankerspecifiek). Dat wil zeggen dat BPH, evenals prostaatcarcinoom, een verhoogd PSA kan veroorzaken. Meestal wordt een serum PSA-gehalte van 4,0ng/ml als afkappunt gekozen. Een verhoogd PSA-gehalte (>4ng/ml) is dus niet bewijzend voor prostaatkanker. Wel kan het aanleiding zijn om aanvullend onderzoek te verrichten. Ten slotte is het PSA-gehalte waardevol om de effectiviteit van de behandeling van een aangetoond carcinoom te beoordelen. Na een in opzet curatieve chirurgische ingreep, dient de PSA-waarde te dalen tot een niet-meetbare waarde.
In de Verenigde Staten wordt vroege diagnostiek uitgevoerd door middel van jaarlijks rectaal onderzoek en PSA-bepaling bij mannen ouder dan 50 jaar. In Europa moet de kosten-effectiviteit van screening naar prostaatcarcinoom echter nog aangetoond worden. Mannen met een belaste familieanamnese komen wel in een screeningsprogramma terecht. Twee familieleden in de directe lijn met prostaatcarcinoom geeft namelijk al een 5x verhoogd risico om prostaatcarcinoom te krijgen. Bij deze mannen wordt jaarlijkse controle verricht door middel van rectaal toucher en PSA-bepaling.
Stadiëring
Zie tabel p.488
Therapie
Stadium T1 en T2 kunnen op een in opzet curatieve manier worden behandeld bij mannen die een levensverwachting van meer dan 10 jaar hebben. Dit zijn over het algemeen mannen jonger dan 70 jaar zonder comorbiditeiten. Bij mannen met een laag risico (cT1c-2a, Gleason-score <7 en PSA <10ng/ml) en een gevorderde leeftijd (>75 jaar) volstaat ‘active surveillance’ als behandeling. In deze patiëntengroep wordt de levensverwachting niet bepaald door het prostaatcarcinoom.
Patiënten worden in drie groepen verdeeld:
Goede prognose: T1c-2a, Gleason-score ≤6, PSA <10ng/ml
Intermediaire prognose: T2b, Gleason-score 7, PSA 10-20ng/ml
Slechte prognose: T2c, Gleason-score 8-10, PSA >20ng/ml
De mogelijkheden voor behandeling zijn als volgt:
Radicale prostatectomie:
Hierbij wordt de prostaat samen met de vesiculae seminales verwijderd. Deze procedure kan abdominaal, perineaal of laparoscopisch worden uitgevoerd. Een laparoscopische lymfeklierverwijdering voorafgaand aan een abdominale prostatectomie kan geïndiceerd zijn als er sterke verdenking bestaat op radiologisch niet aantoonbare lymfekliermetastasen. Bij patiënten die tot de goede-prognosegroep horen is lymfeklierverwijdering niet nodig omdat de kans op metastasering zeer klein is. Voor deze patiëntengroep geldt tevens dat welke behandeling ook gekozen wordt (radicale prostatectomie, radiotherapie of brachytherapie), de 10-jaarsoverleving ongeveer hetzelfde is.
Dankzij verbeterde operatietechnieken kan behoud van potentie in 50% van de gevallen worden bereikt, en behoud van continentie in 95% van de gevallen.
Uitwendige radiotherapie:
Hierbij wordt de prostaat met hoge doses bestraalt zonder dat al te veel schade optreedt in omringende structuren. Mogelijke bijwerkingen zijn radiocystitis en radioproctitis. Door beschadiging van de neurovasculaire bundels kan geleidelijk impotentie ontstaan. Impotentie wordt 3 jaar na de behandeling even vaak gezien als na radicale prostatectomie.
Brachytherapie:
Hierbij wordt radioactief materiaal (bijvoorbeeld 125I-zaadjes) geïmplanteerd in de prostaat. De resultaten van deze behandeling zijn waarschijnlijk niet beter dan die van uitwendige bestraling.
Mannen met een T3-tumor en een goede levensverwachting kunnen behandeld worden met radiotherapie in combinatie met hormonale therapie. Bij stadium T4 is curatie niet meer mogelijk. Hormonale behandeling kan dan uitkomst bieden tegen pijnklachten ten gevolge van metastasen en tegen mictieklachten door de vergrote prostaat. Wanneer de patiënt nog geen klachten heeft, kan hormonale behandeling de ziektevrije levensduur enigszins verlengen. Deze behandeling heeft echter ook nadelen: impotentie, osteoporose, opvliegers, spierzwakte, gynaecomastie etc.
Chirurgische castratie is nog altijd de standaardbehandeling om de invloed van androgenen weg te nemen. Om psychologische en praktische redenen kiezen patiënten echter steeds vaker voor medische castratie: LHRH-agonisten en anti-androgenen (steroïdaal: cyproteronacetaat; niet-steroïdaal: flutamide, anandron).
Chemotherapie behoort tot de mogelijkheden wanneer er sprake is van een hormoonresistent prostaatcarcinoom.
Prognose en follow-up
T1- en T2-patiënten hebben na een in opzet curatieve radiotherapie of prostatectomie een 5-jaarsoverleving van 80-90%. Na 10 en 15 jaar zijn de resultaten van prostatectomie echter beter. In alle gevallen geldt dat levenslange controle door middel van PSA bepaling wenselijk is. Een stijging van de PSA-waarde na een in opzet curatieve behandeling is een vroeg teken van recidief.
JoHo can really use your help! Check out the various student jobs here that match your studies, improve your competencies, strengthen your CV and contribute to a more tolerant world
Het lichaam heeft verschillende fysieke barrières voor infectie. Denk hierbij aan de huid, het muco-ciliaire transport in de luchtwegen, de lage PH in de maag en de commensalen in de darm.
Wanneer een van deze barrières toch wordt doorbroken, wordt als eerste het aangeboren afweersysteem actief. Er zijn twee belangrijke componenten
Cellulaire barrière – cellulaire aangeboren afweer
Moleculaire barrière – humorale aangeboren afweer
Cellulaire barrière
Het aangeboren afweersysteem zorgt voor een snelle reactie met een vast panel aan cellen die in staat zijn het micro-organisme te herkennen en op te ruimen. Daarnaast geven zij instructies voor de verdere ontwikkeling van de adaptieve immuun respons.
De volgende cellen spelen een rol bij de aangeboren afweerrespons:
Myeloïde component:
Neutrofiele granulocyten – fagocytose en bactericide mechanismen
Eosinofiele granulocyten – afweer tegen parasitaire infecties
Macrofagen – fagocytose, bactericide mechanismen en antigeen presentatie.
De voorloper van de macrofaag is de monocyt. Deze cel bevindt zich in het bloed.
Mestcellen – afgeven van histamine en andere mediatoren, spelen een grote rol bij allergie
Lymfoïde component:
NK-cellen (ILC-1 – TH1 cytokine producers) – afdoden van met virus geïnfecteerde cellen en het sturen van het ontstekingsmilieu
Th2 cytokine producers (ILC-2) – ontstekinsmilieu sturen
IL-17/IL-22 producers (ILC-3) – ontstekinsmilieu sturen
Wanneer een micro-organisme de fysiologische barrière doorbreekt ontstaat weefselschade. Er zullen vaso-actieve en chemotactische factoren worden uitgescheiden.
De vasoactieve factoren zorgen ervoor dat de bloedvatwand doorlaatbaar wordt en er op het vasculaire endotheel adhesiemoleculen tot expressie komen. Fagocyten kunnen aan de adhesiemoleculen binden (marginatie) en zich vervolgens door de vaatwand heen verplaatsen (extravasatie). Doordat de vaatwand meer doorlaatbaar wordt zal ook vocht uit de bloedbaan treden (exsudaat). Hierin zit onder andere complement en C-reactief proteïne.
De chemotactische factoren zorgen dat de afweercellen naar de plek van de infectie worden geleid.
Fagocytose is het effector mechanisme van de myeloide aangeboren afweercellen. Het wordt uitgevoerd door de macrofagen en de neurtofielen granulocyten. Mechanisme:
Receptoren op het oppervlak van de fagocyten herkennen bepaalde componenten van de het oppervlak van micro-organismen en binden (patroonherkenning).
PRR: patern recognition receptor op het membraan van de fagocyt
PAMP: pathogen associated molecular pattern op het micro-organisme
Het micro-organisme wordt opgenomen in de fagocyt. Er ontstaat een fagosoom.
Deze notes zijn gebaseerd op het collegejaar 2015-2016
Een zelfstandig wonende weduwe van 90 jaar is twee weken geleden bij u langsgekomen met klachten van dyspnoe (sinds september) en 38 graden koorts.
Anamnese: sinds een week hoest mevrouw groen sputum op.
Comorbiditeit: onder andere DM2, ziekte van Crohn, hypertensie, jicht, nierfunctiestoornis, osteoporose en atriumfibrilleren. Hiervoor wordt ze medicamenteus behandeld met onder andere furosemide, vitamine D en een ACE-remmer. Voorgeschiedenis van de longen is blanco. Ze rookt niet en heeft dat nooit gedaan. Haar moeder had last van astma.
Lichamelijk onderzoek: beiderzijds crepiteren halverwege de longen, expiratoir piepend geluid, tachypneu (22-28 ademhalingen/minuut), helder, verzorgd, doch matig ziek voorkomen.
Aanvullend onderzoek: sputumkweek toont leukocytose (wijst op ontsteking). Urinekweek toont leukocyturie. Bloedkweek negatief. Bloedgas is alkalisch (pH = 7,51; dat zou normaal gesproken pH = 7,4 moeten zijn). Dit komt omdat mevrouw vanwege dyspnoe (gestoorde gaswisseling, dus lage pO2) hyperventileert. Een alkalisch bloedgas om deze reden heet een niet-gecompenseerde respiratoire alkalose. Thoraxfoto toont een vergroot hart, infiltraat in de longen en een scheefstaande trachea.
Diagnose: community-acquired pneumonie (longontsteking).
Vervolg casus
Dyspnoe kan worden onderverdeeld in acute en chronische dyspnoe. Acute dyspnoe kan passen bij een pneumothorax, longembolie, spieraandoening, toxificatie, pneumonie of een fractuur. Chronische dyspnoe kan wijzen op astma, COPD, hartaandoeningen, obesitas of longaandoeningen.
SIRS = systemic inflammatory respiratory respons. Dit is een natuurlijke reactie van het lichaam op de veranderingen in de omgeving. Iemand heeft een SIRS als hij aan twee van de vier volgende criteria voldoet:
temperatuur >38C of <36C
pols >90 slagen/minuut
ademfrequentie >20 keer/minuut
leukocytwaarde >12.000 of <4.000
Iemand heeft een SEPSIS als hij/zij lijdt aan een SIRS + een infectie (dus een infectie met bedreiging van de vitale functies). Dit moet behandeld worden met een antibioticum.
Luchtweginfecties zijn de meest voorkomende infecties in de huisartspraktijk. Zij komen vooral voor in de winter. In de winter zitten mensen dichter bij elkaar. Overdragen is gemakkelijker. Virussen zijn de belangrijkste verwekkers van bovenste luchtweginfecties. Luchtweginfecties zijn op verschillende manieren in te delen, bijvoorbeeld anatomisch of naar de verwekker. Hoe deze indelingen worden gemaakt staat hieronder uitgelegd.
Anatomie luchtwegen
Onderverdeling in bovenste luchtweginfectie en onderste luchtweginfectie, met als scheidingslijn de stembanden. Onder bovenste luchtweginfecties vallen dus de sinusitis, de rhinitis, de otitis, de faryngitis, de tonsillitis en de laryngitis. Onder de onderste luchtweginfecties vallen de tracheïtis, bronchitis, acute exacerbaties van chronische bronchitis en de pneumonie. De verschillende infecties worden door.....read more
Deze notes zijn gebaseerd op het oude curriculum in het collegejaar 2013-2014
Hoorcollege 1
Inleiding
Patiënt
Een weduwe, zelfstandig wonende dame van 90 jaar is twee weken geleden bij u langsgekomen met klachten van dyspnoe (sinds september) en 38C koorts.
Anamnese: sinds een week hoest mevrouw groen sputum op. Comorbiditeit: onder andere DM2, ziekte van Crohn, hypertensie, jicht, nierfunctiestoornis, osteoporose en atriumfibrilleren. Hiervoor wordt ze medicamenteus behandeld met onder andere furosemide, vitamine D en een ACE-remmer. Voorgeschiedenis van de longen is blanco. Ze rookt niet en heeft dat nooit gedaan. Haar moeder had last van astma.
Lichamelijk onderzoek: beiderzijds crepiteren halverwege de longen, expiratoir piepend geluid, tachypneu (22-28 ademhalingen/minuut), helder, verzorgd, doch matig ziek voorkomen.
Aanvullend onderzoek: sputumkweek toont leukocytose (wijst op ontsteking). Urinekweek toont leukocyturie. Bloedkweek negatief. Bloedgas is alkalisch (pH = 7,51; dat zou normaal gesproken pH = 7,4 moeten zijn). Dit komt omdat mevrouw vanwege dyspnoe (gestoorde gaswisseling, dus lage pO2) hyperventileert. Een alkalisch bloedgas om deze reden heet een niet-gecompenseerde respiratoire alkalose. Thoraxfoto toont een vergroot hart, infiltraat in de longen en een scheefstaande trachea.
Diagnose: community-acquired pneumonie.
Aanvullende informatie
Dyspnoe kan worden onderverdeeld in acute en chronische dyspnoe. Acute dyspnoe kan passen bij een pneumothorax, longembolie, spieraandoening, toxificatie, pneumonie of een fractuur. Chronische dyspnoe kan wijzen op astma, COPD, hartaandoeningen, obesitas of longaandoeningen.
SIRS = systemic inflammatory respiratory respons. Dit is een natuurlijke reactie van het lichaam op de veranderingen in de omgeving. Iemand heeft een SIRS als hij aan twee van de vier volgende criteria voldoet:
(1) temperatuur >38C of <36C
(2) pols >90 slagen/minuut
(3) ademfrequentie >20 keer/minuut
(4) leukocyt-waarde >12.000 of <4.000
Iemand heeft een SEPSIS als hij/zij lijdt aan een SIRS + een infectie (dus een infectie met bedreiging van de vitale functies). Dit moet behandeld worden met een antibioticum.
Hoorcollege 2
Luchtweginfecties
Luchtweginfecties zijn de meest voorkomende infecties in de huisartspraktijk. Zij komen vooral voor in de winter. In de winter zitten mensen dichter bij elkaar. Overdragen is gemakkelijker. Virussen zijn de belangrijkste verwekkers van bovenste luchtweginfecties.
Luchtweginfecties zijn op verschillende manieren in te delen, bijvoorbeeld anatomisch of naar de verwekker. Hoe deze indelingen worden gemaakt staat hieronder uitgelegd.
Anatomische indeling
Bovenste luchtweginfectie en onderste luchtweginfectie, met als scheidingslijn de stembanden. Onder bovenste luchtweginfecties vallen dus de sinusitis, de rhinitis, de otitis, de faryngitis, de tonsillitis en de laryngitis. Onder de onderste luchtweginfecties vallen de tracheïtis, bronchitis, acute exacerbaties van chronische bronchitis en de pneumonie. De verschillende infecties worden door verschillende virussen veroorzaakt. Ieder virus heeft een andere predelictieplaats: een plaats waar hij nestelt in de luchtwegen. De predelictieplaats van een virus is afhankelijk van zijn receptoren en die van het weefsel. De predelictieplaats van het rhinovirus betreft.....read more
Deze notes zijn gebaseerd op het oude curriculum in het collegejaar 2014-2015
Casus 1
Een meisje werd tijdens haar vakantie plotseling ziek. Ze kreeg hoge koorts, hoofdpijn en moest braken. In de loop van de dag zag haar moeder een paar kleine rode vlekjes op de huid. Uit lichamelijk onderzoek bleek dat ze 40 graden koorts had, een pols van 160/min, een ademhaling van 28/min en ze was niet meningeaal geprikkeld. Over de huid hadden zich inmiddels veel kleine donkerrode vlekjes verspreid over het hele lichaam.
Bij vlekjes moet je vaststellen of het gaat om roodheid of om een bloeding. In het geval van een bloeding is het epitheel beschadigd. De vlekjes bij het meisje konden niet weggestreken worden (met een glas), wat duidt op een ontsteking van de vaatwand. Dit is een belangrijk klinisch gegeven. Deze puntvormige bloedingen heten petechiën. Bij petechiën moet je meteen denken aan een meningokokkensepsis.
De oorzaak van dit ziektebeeld is dus een meningokokkensepsis. Meningokokken zijn gram-negatieve bacteriën die een patiënt snel ziek kunnen maken. Andere huidmanifestaties bij een meningokokkensepsis zijn: purpura (onderhuidse bloedingen) en ecchymosen (grotere plekken). Een extreme vorm waarbij grote plekken verschijnen, is purpura fulminans. De purpura en ecchymosen ontstaan in korte tijd. Ze zien er eerst rood-blauw uit en worden daarna bruin. Later treedt er ook necrose op.
Meningokokken zijn een belangrijke verwekker van ‘community acquired’ sepsis. In Nederland is groep B het meest frequent. Voor groep B meningokokken is geen vaccin. Er bestaan ook andere varianten meningokokken, zoals C, A, Y en W135. Het merendeel van de patiënten bestaat uit jonge kinderen en jongvolwassenen.
Om de verwekkers van een sepsis vast te stellen, moet men de plaats en het ziektebeeld bestuderen.
Het meisje had een SIRS (systemisch inflammatoire respons syndroom). Er wordt gesproken van een SIRS als tenminste twee van de volgende kenmerken aanwezig is:
lichaamstemperatuur >38 of <36
hartfrequentie > 90/min
ademfrequentie >20/min
leukocyten in het bloed >12000/ml of <4000/ml
Een SIRS kan optreden ten gevolge van een infectie. Er wordt dan gesproken van een sepsis. Een sepsis kan leiden tot een septische shock en multi-orgaan falen.
Het kan effect hebben op het hart, de longen, de nieren, het centraal zenuwstelsel, de darmen, de lever en de stofwisselingsorganen.
Er zijn ook andere verwekkers van sepsis. Bijvoorbeeld een pneumokok vanuit de longen, of een E. Coli vanuit de urinewegen (gramnegatieve bacterie) of streptokokken groep A vanuit de huid. Een SIRS zelf is een systemische inflammatoire respons syndroom (ontstekingsrespons) en kan ook worden veroorzaakt door trauma, verbranding of andere oorzaken.
Patiënten op de intensive care, ouderen, jonge kinderen, patiënten met een chronische ziekte en mensen met een afweerstoornis hebben meer risico op een sepsis.
Meningokokken kunnen het lichaam binnendringen via de nasopharyhnx. De bacterie bindt allereerst aan een receptor op het epitheel (adhesie). De mens is de enige gastheer. Er is sprake van kolonisatie bij 8-20% van de mensen. De bacterie.....read more
Deze samenvatting is gebaseerd op collegejaar 2012-2013.
Indeling luchtweginfecties | bovenste/onderste type plaats verwekkers |
bovenste luchtweginfecties | rhinitis rhinosinusitis laryngitis pharyngitis tonsillitis otitis media verkoudheid |
onderste luchtweginfecties | bronchitis (acuut en chronisch) bronchiolitis pneumonie |
pneumonie | cap = community acquired pneumonia verwekkers: pneumokok, h. influenzae, mycoplasma pneumoniae, legionella pneumofila hap = hospital acquired pneumonia pneumonie 3 dagen na opname verwekkers: niet zo virulent, wel resistant gram negatieve bacteriën (e.coli), s. aureus |
vaccinatieprogramma | Difterie (b), kinkhoest (b), tetanus (b), polio (v), bof (v), mazelen (v), rode hond (v), meningokok (b), haemofilus influenza b (gekapselde b), pneumokok (b), HPV (v) (b) = bacterie (v) = virus |
afweer | effectief, specifiek, adaptief, geheugen |
diversiteit van pathogenen | grootte, opbouw, samenstelling, manier van invaseren, manier van koloniseren, manier van verspreiden |
fysiologische barrière tegen pathogenen | mechanisch, chemisch, flora, stroming (kan ook in combinatie) oog, trachea, bronchi, maag, darm, huid, urinair systeem, vagina |
aspecifieke afweer | mechanisch (bijvoorbeeld in luchtwegen) fagocytose ontsteking (vaso-actieve en chemotactische stoffen, verhoogde permeabiliteit) moleculair (complement) (lysis, opsonisatie, chemotaxis) |
specifieke afweer | B- en T-lymfocyten |
B-lymfocyten | herkenning > proliferatie tot geheugen of effector cellen > productie antistoffen |
antistoffen | immunoglobulines bestaan uit constant en variabel deel 5 klassen: IgG, IgA, IgM, IgE, IgD |
T-lymfocyten | herkenning APC > differentiëren in cytotoxische (CD8) of helper (CD4) cellen |
rijken indeling | domein, rijk, stam, klasse orde, familie, genus (geslacht), species (soort) |
bouw bacteriën | ![]() |
celwand bacterien | gram positief: dikke peptidoglycaanlaag gram negatief: dunne peptidoflycaanlaag, periplasmatische ruimte, buiten membraan |
fimbriae en pilli | aan oppervlak te zien hechting en uitwisseling van genetisch materiaal
|
flagella | “staart” motortje in celwand 4 typen: monotrichous polar, amphitrichos, lophotrichous, peritrichous |
impetigo | verschijnselen: papel uitgroeiend tot een blaasje, rode hof, rode natte uitslag en korstvorming oppervlakkige infectie verwekker: GAS (groep A streptokokken) of S. Aureus behandeling: lokaal zalf > fusidine of mupirocine systemisch: flucloxacilline |
furunkel | = steenpuist verschijnselen: diepe plaatselijke acute ontsteking van de huid in een haarfollikel, lokaal huidabsces, ophoping van granulocyten en necrotisch weefsel behandeling: rijping |
Bevat een gedeelte van de stof bij Global Health
Bevat de aantekeningen van de colleges, werkgroepen en patiëntendemonstraties bij het blok uit het collegejaar 2015-16.
Hoorcolleges:
HC-01: Introduction to G2MD1
HC-02: Introduction to the Immune System
HC-03: Innate and Adaptive Immune Responses
HC-04: Pathology of Normal Immune Responses
HC-05: Mechanisms of Adaptive Immunity
HC-06: B- and T-Cell Generation and Diversity
HC-07: Pathology of Inflammatory Reactions – I
HC-08: Pathology of Inflammatory Reactions – II
HC-09: Tissue Injury and Repair
HC-10: Repair Mechanisms
PD-01: Abdominal Pain
Er zijn 7 basis categorieën van ziektemechanismen:
Acute and chronic inflammation
Disordered immunity
Cell/tissue injury and repair
Hemodynamische aandoeningen
Growth disorders (neoplastic, non-neoplastic)
Metabolic and degenerative disorders
Congenital abnormalities (Genetic, non-genetic)
De eerste 3 ziektemechanismen gaan we dit eerste blok behandelen en de rest in het volgende blok. De 7 categorieën kunnen elkaar soms overlappen. Stel dat een patiënt het HLA-type gen heeft dan kan deze patiënt als die besmet raak met het virus coxackie B, diabetes mellitus ontwikkelen. Dit is een metabool syndroom. Door de diabetes mellitus kan de patiënt door vasculaire occlusie nierfalen, ontwikkelen waarna de patiënt een nieuwe nier nodig heeft. Hierbij zie je de categorieën hemodynamische aandoeningen en verwonding en herstel. Bij een niertransplantatie wordt het immuunsysteem platgelegd. Hierbij heb je dus een immuundeficiëntie. Dit was een kort voorbeeld om te laten zien dat er vaak niet 1 mechanisme achter een aandoening schuilt maar meerdere.
Dit blok gaan we 6 thema’s behandelen.
The immune system
Microorganisms
Infectious diseases
Prevention and control
Allergy (Als we het hebben over een allergie dan is het immuunsysteem overactief t.o.v. dingen buiten het lichaam. Als we het hebben over een auto-immuunziekte dan hebben we het over een immuunsysteem dat overactief is tegen het lichaam zelf.)
Auto- immunity
Transplantation
Het hoorcollege begint met een filmpje: man valt zomaar neer tijdens bowlen voor 10 sec. Dit komt door een autoimmuun disorder, waarbij je spieren verslappen en flauwvalt als je opgewonden bent.
Het menselijke lichaam kan door vele verschillende ziekteverwekkers aangevallen worden. Enkele voorbeelden zijn: HIV, influenza, stafylokokken aureus, Streptococcus pyogenes, Salmonella enteritis en Mycobacterium tuberculosis. Verschillende ziekteverwekkers zorgen voor verschillende immuunresponsies. Het basis defensie mechanisme van het lichaam is in 3.....read more
Bevat de aantekeningen van de colleges, werkgroepen en patiëntendemonstraties bij het blok uit het collegejaar 2014-15.
Er zijn 7 basis categorieën van ziektemechanismen:
Acute and chronic inflammation
Disordered immunity
Cell/tissue injury and repair
Hemodynamische aandoeningen
Growth disorders (neoplastic, non-neoplastic)
Metabolic and degenerative disorders
Congenital abnormalities (Genetic, non-genetic)
De eerste 3 ziektemechanismen gaan we dit eerste blok behandelen en de rest in het volgende blok. De 7 categorieën kunnen elkaar soms overlappen. Stel dat een patiënt het HLA-type gen heeft dan kan deze patiënt als die besmet raak met het virus coxackie B, diabetes mellitus ontwikkelen. Dit is een metabool syndroom. Door de diabetes mellitus kan de patiënt door vasculaire occlusie nierfalen, ontwikkelen waarna de patiënt een nieuwe nier nodig heeft. Hierbij zie je de categorieën hemodynamische aandoeningen en verwonding en herstel. Bij een niertransplantatie wordt het immuunsysteem platgelegd. Hierbij heb je dus een immuundeficiëntie. Dit was een kort voorbeeld om te laten zien dat er vaak niet 1 mechanisme achter een aandoening schuilt maar meerdere.
Dit blok gaan we 6 thema’s behandelen.
The immune system and its opponents
Infectious diseases
Allergy (Als we het hebben over een allergie dan is het immuunsysteem overactief t.o.v. dingen buiten het lichaam. Als we het hebben over een auto-immuunziekte dan hebben we het over een immuunsysteem dat overactief is tegen het lichaam zelf.)
Auto- immunity
Prevention and control
Transplantation
Het menselijke lichaam kan door vele verschillende ziekteverwekkers aangevallen worden. Enkele voorbeelden zijn: HIV, influenza, stafylokokken aureus, Streptococcus pyogenes, Salmonella enteritis en Mycobacterium tuberculosis. Verschillende ziekteverwekkers zorgen voor verschillende immuunresponsies. De basis defensie mechanisme van het lichaam is in 3 lagen onder te verdelen, namelijk:
De physical barrières
Innate immune system
Adaptive immune respons
De physical barrières: Het epitheel is een niet penetreerbare laag. Het bekleed de buitenkant van ons lichaam, maar ook verschillende holtes binnenin het lichaam. Denk aan de longen en de gastro-intestinale tractus. Maar ook de urinewegen zijn bekleed met een epitheel. De epitheelcellen zitten dicht op elkaar. In de long bevatten de epitheelcellen cilia. Deze vegen als het ware de ziekteverwekkers omhoog. Bij de huid zie je wederom dat de epitheelcellen dicht op elkaar zitten. De huid bevat een hoornlaag waardoor het nog lastiger is voor ziekteverwekkers om binnen te dringen. Het darmepitheel zie je ook weer de.....read more
Bevat oefenmateriaal bij het blok uit voorgaande collegejaren.
Voor soortgelijke vragen en casussen, zie ook
1. What structural component contains a Gram-positive bacteria?
Lipopolysaccharide
Lipoteichoic acid
Outer membrane
Periplasmic space
2. Which organism can form cysts?
Staphylococcus aureus (S. Aureus)
Entamoeba histolytica
Aspergillus fumigatus
Cytomegalovirus
3. Bacteria can transfer resistance in different ways against antimicrobial agents. In which transfer is a bacteriophage (virus) involved?
Conjugation
Transduction
Transformation
Transfection
4. A 38-year-old man from Somalia has cervical lymph node TBC. If you take a lymph node biopsy, which histological pattern will most likely be seen?
Acute pyogenic inflammation
Chronic inflammation and fibrosis
Granulomas
Necrosis without inflammation
5. A woman of 52-year-old who had a renal transplantation one month ago has dyspnea, fever (39.2), and non-productive cough. On the X-ray of the chest is an interstitial pneumonia visible and a broncho-alveolar lavage shows that cytomegalovirus is present in the lavage fluid. Indicate which disorder of host defence has likely played a major role in the pathogenesis. (1 anwer)
Presence of corpus alienum
Break in skin integrity
Break in mucous membrane integrity
Chronic granulomatous disease
Common variable immunodeficiency
Complement deficiency
Granulocyte function disorder
Granulocytopenia
Leukocyte adhesion deficiency
Spleen dysfunction/asplenia
Incomplete emptying of urinary bladder
Severe combined immunodeficiency (SCID)
Lack of gastric acid
Impaired coughing
Impaired cell-mediated immunity
Impaired intestinal peristalsis
Impaired colonization resistance
Impaired ciliary function
X-linked agammaglobulinaemia
6. How can a cytomegalovirus be recognized in histology?
7. A pregnant woman has not been vaccinated against rubella. She does not know whether she had rubella in the past. Serology shows that IgG antibodies against rubella are negative and IgM antibodies against rubella are positive. How should this test be interpreted?
She had rubella earlier and the foetus is protected by maternal antibodies
She is recently infected with rubella implicating a risk for the foetus
This has no consequences if she is completetely asymptomatic
Deze samenvatting is gebaseerd op collegejaar 2012-2013 (oude curriculum). Nog steeds bruikbaar bij huidige curricula waar dit onderwerp wordt behandeld.
1. Which of the findings mentioned below can be seen in a sputum Gram
preparation of a patient with pneumococcal pneumonia? (the counts are per
field in an enlargement of 1000x)
a. 10-15 squamous epithelial cells; 0-2 leukocytes; 0-2 Gram-positive cocci in chains;
5-10 fine Gram-negative rods; 3-5 Gram-positive cocci in groups.
b. 10-20 polymorphonuclear leukocytes; 20-30 Gram-positive diplococci.
c. 10-20 polymorphonuclear leukocytes; 20-30 Gram-negative diplococci .
d. 0-2 squamous epithelial cells; 5-10 leukocytes, over 100 fine Gram-negative rods.
2. Extended-matching question
Options:
a. Adequate heating of food
b. Antimicrobial prophylaxis
c. Asepsis
d. Use of protective gown
e. Protection against mosquito bites
f. Desinfection of skin
g. Desinfection of instruments, surfaces, devices
h. Control of animal reservoir
i. Hand hygiene
j. Use of gloves, nonsterile
k. Use of gloves, sterile
l. Cold storage of food
m. Wearing a face mask, surgical
n. Wearing a face mask, FFP1, FFP2
o. Passive immunisation
p. Sewage treatment
q. Cleaning with water and soap
r. Screening of blood products
s. Sterilisation
t. Vaccination
u. Vector control
v. Nursing in an isolation room
w. Water purification
x. No intervention or control measure necessary
Indicate which measure(s) should be taken. Mark compartment x
on the computer form when you are of the opinion that no
measure is necessary.
2.1. A 28-year-old man had a motor accident in Greece and was admitted to a local
hospital. After 3 weeks he was transferred directly to a Dutch hospital. One of
his wounds was colonised with methicillin-resistant Staphylococcus aureus
(MRSA). The MRSA is still sensitive for the antibiotic vancomycin. Give four
measures that should be taken in the Dutch hospital
2.2. A 50-year-old refugee from Somalia is admitted into hospital with a lung cavity
due to tuberculosis. He coughs up blood-stained, purulent sputum. Give two
preventive measures.
3. A 73 year-old male is in the Intensive Care Unit after heart surgery. He is on
artificial respiration, has an intravenous catheter in the arteria subclavia, and a
urinary catheter. As he has fever and suspected sepsis, he is started on
intravenous antibiotic therapy.
Give your opinion of the patient’s host defence.
a. His barrier function is impaired.
b. His granulocyte function is impaired.
c. His complement function is impaired.
d. His humoral immunity is impaired.
e. His cellular immunity is impaired.
4. Why does Haemophilus influenzae only cause invasive disease like meningitis
when it has a capsule?
a. It is impossible for the bacterium to enter the cerebrospinal fluid space
unencapsulated.
b. The capsule causes tissue.....read more
Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Alle kankers zijn aandoeningen van somatische cellen, maar sommige worden veroorzaakt door overgeërfde germline mutaties. Voor veel kankervormen is echter de omgeving belangrijk dan de erfelijke belasting. Een voorbeeld van kankers door omgevingsfactoren zijn industriele kankers, die komen door het werken met chemische stoffen zoals asbest. Gezien niet alle mensen die met deze stoffen in aanraking komen kanker ontwikkelen, is er dus wel een genetische factor; zo lopen mensen met kortere telomeren meer risico. De belangrijkste mutaties die kanker veroorzaken zijn die in tumor suppressor genen (TSG), oncogenen en DNA mismatch repair genen.
Bij vrouwen komt borstkanker het meest voor; maar hoe eerder de eerste zwangerschap hoe minder kans hierop. Epigenitica (erfelijke factoren die niet met de DNAsequence te maken hebben) is hierbij van belang. Verschillende soorten onderzoek dragen bij aan kennis over kankers: epidemiologische, familiaire, tweeling, associatie, biochemische, dierlijke en virale factoren worden onderzocht. Door naar het voorkomen van een kanker in de familie te kijken, kan de erfelijke factor onderzocht worden. Tweelingstudies dragen veel bij aan dit onderzoek. Bloedgroep A geeft extra risico op vooral maagkanker. Uit muizenstudies blijkt dat bepaalde virussen de kans op kanker verhogen, deze bouwen een oncogen in in het DNA of hebben RNA dat de celdeling promoot (wat ook weer in het genoom wordt ingebouwd). Virussen hebben maar drie genen nodig (een voor antigenen, een voor reverse transcriptase en een voor de envelop eiwitten) maar kunnen ook een vierde, oncogene hebben.
Oncegenen (ook wel c-onc genoemd) zijn varianten van normale genen, proto-oncogenen genoemd, er zijn er nu 50 geïdentificeerd. Waarschijnlijk ontstaan ze door mutaties bij replicatie van virussen. Bij kanker zijn vaak (meerdere) chromosomen aangedaan: er zijn dingen uitgewisseld, herrangschikt of zelfs helemaal weg. Hierdoor kan de activiteit of functie van een proto-oncogen worden verandert. Bij chronische myeloide leukemie wisselen chromosoom 9 en 22 bijvoorbeeld een deel uit, waardoor een gefuseerd eiwit ontstaat. Bij Burkitt Lymphoma wisselen 8 en 14 een deel, waardoor de expressie van het MYC-oncogen meer dan vertienvoudigd wordt. Gen amplificatie, een overlevingsmechanisme waarbij een gen gekopieerd wordt, kan bij proto-oncogenen leiden tot het ontstaan van een oncogen. Hierbij ontstaan heel veel oncoproteïnes. In 10% van de tumoren zien we deze ‘extra (stukjes) chromosoom’. Ras, een gen betrokken bij DNA transfectie, is een vaak gemuteerd bij kanker.
Naast het verlies van de functie van de proto-oncogenen hebben kankercellen vaak ook problemen met de signaal transductie, een pathway die zorgt dat proliferatie en differentiatie goed verloopt. Proto-oncogenen zijn door de evolutie heen goed in stand gebleven: ze zijn dus erg belangrijk. Ze zorgen voor signaal transductie door:
Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
De rode bloedcel heeft geen nucleus, geen mitochondria en geen ribosomen. Een kleine hoeveelheid enzymsystemen zorgt voor de productie van energie die nodig is voor de biconcave vorm, verschillende ion-pompen en hemoglobine. Glucose wordt omgezet in energie door de glycolytische pathway (Embden-Meyerhof) en de hexose monofosfaat pathway. Bij deze reacties komt 2,3-BPG vrij, dat de affiniteit van Hb voor zuurstof verlaagt en de zuurstof dissociatie curve naar rechts beweegt.
G6PD is onderdeel van de hexose monofosfaat pathway en zorgt ervoor dat NADPH wordt gevormd. Deficiëntie van dit enzym leidt tot hemolytische anemie. Deze aandoening komt vaak voor, vooral in Afrika, rond het Middellandse zeegebied, het Midden-Oosten en in zuid-oost Azië. Het is een X-gebonden aandoening, die vooral bij mannen voorkomt. Omdat er meer dan 400 typen G6PD zijn, zijn er veel verschillende varianten van de aandoening. In de mildere vormen is de hemolyse self-limiting, terwijl in de ernstigere vormen plotselinge anemie kan optreden die tot de dood kan leiden. Het herkennen van de aandoening en urgente transfusie is erg belangrijk in deze gevallen. Symptomen zijn anemie, geelzucht en hemoglobinurie ten gevolge van een snelle intravasculaire hemolyse.
Hemolyse bij G6PD deficiëntie kan optreden bij:
-acute medicijn geinduceerde hemolyse
-favisme: overgevoeligheid voor fava-bonen
-chronische hemolytische anemie
-neonatale geelzucht
-infecties
-mottenballen die naftaleen bevatten
Laboratoriumonderzoek toont normale bloedwaarden tussen aanvallen. Tijdens aanvallen zijn de volgende kenmerken te zien: irregulaire, samengetrokken cellen, bite cells, blister cells, Heinz bodies en reticulocytose. Hemolyse is aanwezig en screening testen kunnen de G6PD deficiëntie aantonen. Behandeling bestaat uit het stoppen van uitlokkende medicijnen, behandelen van infecties en bloedtransfusie.
Na G6PD deficientie is dit het meest voorkomende defect van het rode bloedcel metabolisme. Het is een autosomale recessieve aandoening die tot hemolytische anemie en splenomegalie leidt. Anemie met een verhoogd 2,3-BPG is aanwezig. Het bloeduitstrijkje vertoont verstoorde (prickle) cellen en reticulocytose. Pyruvaat kinase activiteit is laag. Bloedtransfusie en splenectomie zijn aangewezen behandelingen.
Gebrek aan dit enzym leidt tot ophoping van deels gedegradeerd RNA, wat zichtbaar wordt als basofiele stippels in rode bloedcellen. Dit is ook zichtbaar in lood-vergiftiging, omdat lood dit enzym inhibeert. Voor diagnostiek kan het enzym gemeten worden in erytrocyten.
De oorzaken van verworven hemolytische anemie kunnen worden ingedeeld in 3 groepen:
Immuun-destructie van erytrocyten: auto-antilichamen, allo-antilichamen, medicijn-geinduceerde antilichamen
Non Immuun-destructie van erytrocyten: verworven membraan-defecten, mechanische factoren, secundair aan systemische aandoeningen
Overige oorzaken: toxinen, malaria, hypersplenisme, brandwonden, medicijnen en chemicaliën.
Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Bij de behandeling van kankerpatiënten komen vaak lokale (chirurgie en radiotherapie) en systemische behandelingen aan bod. Dit kan tegelijkertijd of elkaar opvolgend. Deze medicijnen werken vaak via mechanismen als de celcyclus, apoptose en signaaltransductiepaden. Geneesmiddelen tegen kanker kunnen we in 4 groepen indelen:
chemotherapie met celdodende eigenschappen, hormonale behandeling, doelgerichte moleculen die een specifiek proces in de tumor verstoren en immuuntherapie. Bij immuuntherapie versterk je de activiteit van de gastheer tegen de tumor. De behandelstrategie bepaal je door eerst onderscheid te maken of het om een curatieve of palliatieve situatie gaat. Palliatieve zorg is op verbetering van kwaliteit van leven gericht en daarna pas op levensverlenging.
Chemotherapie bestaat uit chemische of organische moleculen die voornamelijk snel delende cellen doden. Het niet selectief voor kwaadaardige cellen ten opzichte van normale cellen. Deze medicijnen grijpen vooral aan op het DNA. Door cellijnen af te leiden van verschillende ‘solide’ tumoren, kunnen chemotherapeutica nu ook op andere punten aangrijpen in de cel. Nieuwe medicatie, die specifieke functies blokkeren, werken trager en hebben minder bijwerkingen, zoals antimetabolieten. Alkylerende stoffen werken veel sneller en hebben meer bijwerkingen.
Cytostatica werken in op de actieve celdeling, omdat delende cellen gevoeliger zijn en minder tijd hebben om DNA schade te herstellen. Antimetabolieten grijpen aan op de DNA-synthese, topo-isomerase remmers werken tijdens DNA-verdubbeling (S-fase) en vinca-alkaloïden en taxanen tijdens de daadwerkelijke celdeling (M-fase). Fasespecifieke middelen moeten bij voorkeur gedurende langere tijd continu of frequent toegediend worden. Alkylerende middelen en antibiotica brengen permanente schade aan gedurende de hele cyclus.
Veel preklinische modellen dienen telkens een bepaalde hoeveelheid chemotherapie toe, die steeds eenzelfde percentage tumorcellen doodt. Logaritmische celdoding/’log kill’ betekent dan ook de activiteit die nodig is om het aantal tumorcellen met één logaritme af te laten nemen. Dit werkt alleen op de groeifractie van de tumor, de cellen die delen, en kan de tumor dus slechts gedeeltelijk doden. Hoe groter de fractie, hoe groter het effect van de chemotherapie. De meeste tumoren vertonen een gompertziaanse groeiwijze, te zien als een S-vormige curve. Het is de som van het aantal groeiende, afstervende en in rust verkerende cellen. In het begin zijn er weinig cellen, maar wel in groeifase, dan komt een steile tweede fase doordat er veel cellen zijn en een hoge groeifractie. In het derde deel zijn er veel cellen, maar weinig in groei, dus vlakt de curve weer af.
Kleinere laesies hebben grotere fractie, reageren dus sneller en hebben kleinere kans op aanwezige recidieven. Verwijderen van grote letsels voor het behandelen met chemotherapie kan dus heel nuttig zijn. Tevens hebben grote tumoren meer cellen en daarmee meer kans resistent te zijn voor een behandeling.
Complete remissie (CD), partiële remissie (PD),.....read more
Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Ongeveer de helft van de mensen met kanker zal worden bestraald. Vaak is dit met als doel genezing, maar ook om de levenskwaliteit te verbeteren (bijvoorbeeld bij een borstbesparende behandeling). Ook bij palliatieve behandelingen wordt radiotherapie ingezet om de levenskwaliteit te verbeteren. De nadelige effecten van radiotherapie worden steeds beter ingedamd. Radiotherapie is mogelijk in vrijwel elk orgaan/orgaansysteem.
De straling van radiotherapie komt uit radioactive stoffen en wordt deels in het weefsel geabsorbeerd. Hierbij worden elektronen uit het lichaam vrijgemaakt (iosinatie). Deze kunnen samen met vrijgekomen ‘radicalen’ het DNA beschadigen. Bij ernstige beschadiging zal de cel sterven. Als tussen de bestraling en de sterfte nog delingen zitten, spreken we van mitosedood. De cellen kunnen na bestraling vaak niet meer (goed) delen, maar nog wel functioneren. Daarom is het effect van bestraling afhankelijk van de delingssnelheid van het weefsel: bij snel delende cellen merk je het binnen enkele weken, bij andere weefsels kan het maanden duren. Dit komt ook omdat de schade aan het DNA vaak weer hersteld wordt. Vaak zijn normale cellen beter in dit herstellen dan tumorcellen. Soms veroorzaakt de bestraling een nieuwe mutatie en dus een nieuwe vorm van kanker.
In een celoverlevingscurve wordt de verhouding tussen dosis en effect (celdood) weergegeven, zo overleeft bij 2 Gy 50% van de cellen het niet. Dit neemt exponentieel af, waardoor het erg moeilijk is om de hele tumor te verwijderen. Een steile celoverlevingscurve duidt op een weefsel dat gevoelig is voor bestraling. Bij het doseren van de bestraling wordt ook rekening gehouden met het weefsel om de tumor heen. Bij minder gevoelige tumorcellen zou dit betekenen dat ook het weefsel eromheen gesteriliseerd is. Daarom wordt daarbij een operatie gedaan en is de bestraling alleen om een recidief te voorkomen. Een aantal factoren, zoals de zuurstofspanning, beïnvloedt het effect van bestraling. Door de therapie te combineren met oxidantia, warmte, nicotinamide (ARCON) of het gas carbogeen wordt hierop ingespeeld. Cytostatica zoals cisplatine werken ook.
Door de bestraling in fracties (delen) te geven, krijgen de cellen de kans zich te herstellen. Omdat gezonde cellen dit veel beter kunnen dan tumorcellen, voorkom je zo dat het weefsel om de tumor afsterft. Het verschil in herstelmogelijkheid wordt als het ware uitgebuit. Vooral bindweefsel en endotheel zijn erg goed in het herstellen, sneldelende cellen (zoals tumoren) niet. De weefselkinetiek van het herstel verschilt per weefselsoort, bij bedekkende lagen is er een prikkel dat de delende laag afneemt, waardoor er versnelde proliferatie plaatsvindt. Bij snelgroeiende tumors is het belangrijk dat de tumor niet de kans krijgt om tussen de fracties in verder te groeien.
Meestal wordt.....read more
Bevat de aantekeningen van de colleges, werkgroepen en patiëntendemonstraties bij het blok uit het collegejaar 2015-16.
Bij de behandeling van een patiënt met kanker zijn er veel disciplines betrokken. Hierbij kan gedacht worden aan de patholoog, medische oncoloog, de radioloog, de oncoloog, de pulmonoloog en de psycholoog.
De sociale en mentale omstandigheden van patiënten met kanker zijn erg belangrijk. Wanneer een patiënt weinig familieleden en/of.....read more
Bevat oefenmateriaal bij het blok uit voorgaande collegejaren.
1. Door middel van welk DNA-herstel mechanisme kunnen dubbelstrengs-breuken foutenvrij gerepareerd worden?
a. Translesie synthese
b. Homologe recombinatie
c. Non-homologe end-joining
d. Nucleotide excisie repair (NER)
2. In tumoren worden vaak mutaties gevonden in MYC proto-oncogenen. Welke van onderstaande gebeurtenissen kan leiden tot activering hiervan?
a. Methylering van de MYC promotor
b. Genamplificatie van het MYC proto-oncogen
c. Deletie van exon 5 van het MYC proto-oncogen
d. Frameshift mutatie in het MYC proto-oncogen
3. Welke van onderstaande beweringen is onjuist? Een kiembaanmutatie:
a. Is alleen te vinden in de tumor
b. Is overerfbaar
c. Komt in alle cellen van het lichaam voor
d. Erft in families met kanker meestal autosomaal dominant over
4. Een draagster van de BRCA1 mutatie bespreekt met haar familie de consequenties van dit dragerschap. Welke van haar onderstaande uitspraken is onjuist?
a. “ De dochters van mijn broer kunnen de mutatie ook geërfd hebben”
b. “ Ik hoef helemaal geen kanker te krijgen”
c. “De mutatie kan zowel van mijn vader, als van mijn moeder komen”
d. “ Ik heb een grotere kans op eierstokkanker dan op borstkanker”
5. Wanneer we spreken van een R2 resectie, betekent dit dat er chemoradiatie als neo-adjuvante behandeling aan vooraf is gegaan.
a. Onjuist
b. Juist
6. Het fractioneren van de bestralingsdosis heeft te maken met het feit dat gezonde cellen stralingsschade beter kunnen herstellen dan tumorcellen.
a. Juist
b. Onjuist
7. Bij een hoge incidentie van een ziekte is screening zinvol:
a. Onjuist
b. Juist
8. Bij welke van onderstaande vormen van kanker is de rol van omgevingsfactoren het minst duidelijk?
a. Mesothelioom
b. Melanoom
c. Longkanker
d. Borstkanker
9. Een 60-jarige man presenteert zich met een pathologische fractuur van zijn femur. Op de röntgenfoto blijkt een ossale lytische laesie. De patholoog beschrijft het biopt als een epitheliale tumor met buisvorming, omgeven door een stroma reactie. Welke diagnose is het meest waarschijnlijk?
a. Primair osteosarcoom
b. Metastase adenocarcinoom
c. Metastase carcinoom (niet nader gespecificeerd)
d. Primair adenocarcinoom
10. Beschrijf het TNM stadium van onderstaande beschrijving: een ulcererende tumor in de linker borst, met een positieve lymfeklier, zonder metastasen op afstand.
a. T2N1M0
b. T2N2M0
c. T4N0M1
d. T4N1M0
11. Het lynch syndroom is soms geassocieerd met een kiembaanmutatie in:
a. PTEN
b. MSH 2
c. MSH 6
d. BRCA 1
12. Naar welke organen metastaseert een coloncarcinoom het meest frequent?
a. Lever en hersenen
b. Lever en Longen
c. Longen en hersenen.....read more
Bevat de aantekeningen bij de colleges van het blok, gebaseerd op het studiejaar 2014-2015
Bij apoptose wordt de cel geëlimineerd, zonder dat de inhoud van de cel vrijkomt in het lichaam. Dit is belangrijk omdat als de inhoud van cellen vrijkomt (zoals bij necrose), er een ontstekingsreactie komt. Cellen die beschadigd zijn of redundant gaan in apoptose. Celrijkdom is een gevolg van influx van ontstekingscellen.
Een ontstekingsreactie:
- Is in essentie een beschermende respons, maar is ook een belangrijke oorzaak van ziekte.
- Vernietiging van micro-organismen en van weefselbeschadigende agentia
- Opruiming van dode/beschadigde/afwijkende cellen
- Nauw verband met weefselherstel: de eerste fase is eliminatie van afwijkende cellen, daarna moet de cel hersteld worden
- Maar ook: belangrijke oorzaak van structurele en functionele schade (afweer kan leiden tot collaterale schade)
Er wordt een onderverdeling gemaakt in een acute ontstekingsreactie en een chronische ontstekingsreactie.
Necrose haarden zijn bedreigend omdat ze bacterie haarden kunnen worden en een infectie kunnen veroorzaken. Daarom moet een necrotische cel worden opgeruimd. Dode celresten worden vervangen door bindweefsel, dit is stevig en vitaal weefsel.
Auto-immuniteit komt door een inflammatoir proces dat geïnduceerd wordt door leukocyten die niet goed specificeren tussen lichaams-eigencellen en lichaamsvreemde cellen.
Oorzaken van ontstekingen:
1. Infecties
2. Fysieke of chemische weefselbeschadiging
3. Necrose
4. Lichaamsvreemd materiaal
5. Immuunreacties
- Macrofagen: eliminatie van microben, bron van mediatoren (cytokines) en rol bij immuunreactie (hebben ook signaalfunctie in herkennen van een bacterie)
- Epitheelcellen: kunnen herkennen dat er een pathogeen micro-organisme is
- Mest cel: bron van mediatoren (histamine)
- Lymfocyten: immuunreactie,.....read more
Bevat de aantekeningen bij de colleges van het blok, gebaseerd op het studiejaar 2014-2015
01-09-2014
Inleiding
Infectie is de invasie van micro-organismen in weefsel (zoals een virus, bacterie of parasiet).
Inflammatie is de respons van de gastheer op een stimulus, zoals een micro-organisme. Hiertoe behoren bijvoorbeeld weefselmacrofagen (zij opsoniseren bacteriën en geven signalen naar leukocyten) en leukocyten (worden als hulptroepen erbij geroepen vanuit de bloedbaan om de micro-organismen op te ruimen). Dit kan zich uiten in een lokale of systemische reactie:
Lokale reacties: A-symptomen
Een lokale reactie is wanneer je klassieke symptomen van lokale roodheid (rubor), lokale zwelling (tumor), lokale pijn (dolor), lokale warmte (calor), beperkt gebruik (functio laesa) en hoesten hebt.
Systemische reacties: B-symptomen
Bijvoorbeeld ontspoorde stollingscascade bij meningitis. Systemische reacties zijn:
Koorts
Koude rillingen
Malaise
Keelpijn
Hoofdpijn
Verminderde eetlust
Gewichtsverlies
(nacht)zweten
SIRS/sepsis: dit kan je krijgen het lichamelijke systeem echt van slaag gaat.
Micro-organisme
Zie het schema op blz 119 vd Meer.
Als het lastig is om een diagnose te stellen worden schema’s gemaakt van alle mogelijke micro-organismen die infecties kunnen veroorzaken (op volgorde van klein nar groot): virussen, bacteriën, schimmels, protozoa, wormen.
Overview of bacterial.....read more
Deze bundel bevat aantekeningen van alle hoorcolleges van het blok Mechanisms of Disease 1 van de studie Geneeskunde aan de Universiteit Leiden, collegejaar 2020/2021.
This bundle contains notes of all lectures from the module Mechanisms of Disease 1, Medicine, Leiden University, academic year 2020/2021.
Deze bundel bevat uitwerkingen van alle hoorcolleges, patientdemonstraties en eventuele (proef)tentamens van het blok Mechanisms of Disease 2 van de studie Geneeskunde aan de universiteit Leiden.
Bevat een gedeelte van de stof bij Global Health
Bevat oefenmateriaal bij het blok uit voorgaande collegejaren.
Voor soortgelijke vragen en casussen, zie ook
1. What structural component contains a Gram-positive bacteria?
Lipopolysaccharide
Lipoteichoic acid
Outer membrane
Periplasmic space
2. Which organism can form cysts?
Staphylococcus aureus (S. Aureus)
Entamoeba histolytica
Aspergillus fumigatus
Cytomegalovirus
3. Bacteria can transfer resistance in different ways against antimicrobial agents. In which transfer is a bacteriophage (virus) involved?
Conjugation
Transduction
Transformation
Transfection
4. A 38-year-old man from Somalia has cervical lymph node TBC. If you take a lymph node biopsy, which histological pattern will most likely be seen?
Acute pyogenic inflammation
Chronic inflammation and fibrosis
Granulomas
Necrosis without inflammation
5. A woman of 52-year-old who had a renal transplantation one month ago has dyspnea, fever (39.2), and non-productive cough. On the X-ray of the chest is an interstitial pneumonia visible and a broncho-alveolar lavage shows that cytomegalovirus is present in the lavage fluid. Indicate which disorder of host defence has likely played a major role in the pathogenesis. (1 anwer)
Presence of corpus alienum
Break in skin integrity
Break in mucous membrane integrity
Chronic granulomatous disease
Common variable immunodeficiency
Complement deficiency
Granulocyte function disorder
Granulocytopenia
Leukocyte adhesion deficiency
Spleen dysfunction/asplenia
Incomplete emptying of urinary bladder
Severe combined immunodeficiency (SCID)
Lack of gastric acid
Impaired coughing
Impaired cell-mediated immunity
Impaired intestinal peristalsis
Impaired colonization resistance
Impaired ciliary function
X-linked agammaglobulinaemia
6. How can a cytomegalovirus be recognized in histology?
7. A pregnant woman has not been vaccinated against rubella. She does not know whether she had rubella in the past. Serology shows that IgG antibodies against rubella are negative and IgM antibodies against rubella are positive. How should this test be interpreted?
She had rubella earlier and the foetus is protected by maternal antibodies
She is recently infected with rubella implicating a risk for the foetus
This has no consequences if she is completetely asymptomatic
Bevat de aantekeningen van de colleges, werkgroepen en patiëntendemonstraties bij het blok uit het collegejaar 2015-16.
Hoorcolleges:
HC-01: Introduction to G2MD1
HC-02: Introduction to the Immune System
HC-03: Innate and Adaptive Immune Responses
HC-04: Pathology of Normal Immune Responses
HC-05: Mechanisms of Adaptive Immunity
HC-06: B- and T-Cell Generation and Diversity
HC-07: Pathology of Inflammatory Reactions – I
HC-08: Pathology of Inflammatory Reactions – II
HC-09: Tissue Injury and Repair
HC-10: Repair Mechanisms
PD-01: Abdominal Pain
Er zijn 7 basis categorieën van ziektemechanismen:
Acute and chronic inflammation
Disordered immunity
Cell/tissue injury and repair
Hemodynamische aandoeningen
Growth disorders (neoplastic, non-neoplastic)
Metabolic and degenerative disorders
Congenital abnormalities (Genetic, non-genetic)
De eerste 3 ziektemechanismen gaan we dit eerste blok behandelen en de rest in het volgende blok. De 7 categorieën kunnen elkaar soms overlappen. Stel dat een patiënt het HLA-type gen heeft dan kan deze patiënt als die besmet raak met het virus coxackie B, diabetes mellitus ontwikkelen. Dit is een metabool syndroom. Door de diabetes mellitus kan de patiënt door vasculaire occlusie nierfalen, ontwikkelen waarna de patiënt een nieuwe nier nodig heeft. Hierbij zie je de categorieën hemodynamische aandoeningen en verwonding en herstel. Bij een niertransplantatie wordt het immuunsysteem platgelegd. Hierbij heb je dus een immuundeficiëntie. Dit was een kort voorbeeld om te laten zien dat er vaak niet 1 mechanisme achter een aandoening schuilt maar meerdere.
Dit blok gaan we 6 thema’s behandelen.
The immune system
Microorganisms
Infectious diseases
Prevention and control
Allergy (Als we het hebben over een allergie dan is het immuunsysteem overactief t.o.v. dingen buiten het lichaam. Als we het hebben over een auto-immuunziekte dan hebben we het over een immuunsysteem dat overactief is tegen het lichaam zelf.)
Auto- immunity
Transplantation
Het hoorcollege begint met een filmpje: man valt zomaar neer tijdens bowlen voor 10 sec. Dit komt door een autoimmuun disorder, waarbij je spieren verslappen en flauwvalt als je opgewonden bent.
Het menselijke lichaam kan door vele verschillende ziekteverwekkers aangevallen worden. Enkele voorbeelden zijn: HIV, influenza, stafylokokken aureus, Streptococcus pyogenes, Salmonella enteritis en Mycobacterium tuberculosis. Verschillende ziekteverwekkers zorgen voor verschillende immuunresponsies. Het basis defensie mechanisme van het lichaam is in 3.....read more
Bevat de aantekeningen van de colleges, werkgroepen en patiëntendemonstraties bij het blok uit het collegejaar 2014-15.
Er zijn 7 basis categorieën van ziektemechanismen:
Acute and chronic inflammation
Disordered immunity
Cell/tissue injury and repair
Hemodynamische aandoeningen
Growth disorders (neoplastic, non-neoplastic)
Metabolic and degenerative disorders
Congenital abnormalities (Genetic, non-genetic)
De eerste 3 ziektemechanismen gaan we dit eerste blok behandelen en de rest in het volgende blok. De 7 categorieën kunnen elkaar soms overlappen. Stel dat een patiënt het HLA-type gen heeft dan kan deze patiënt als die besmet raak met het virus coxackie B, diabetes mellitus ontwikkelen. Dit is een metabool syndroom. Door de diabetes mellitus kan de patiënt door vasculaire occlusie nierfalen, ontwikkelen waarna de patiënt een nieuwe nier nodig heeft. Hierbij zie je de categorieën hemodynamische aandoeningen en verwonding en herstel. Bij een niertransplantatie wordt het immuunsysteem platgelegd. Hierbij heb je dus een immuundeficiëntie. Dit was een kort voorbeeld om te laten zien dat er vaak niet 1 mechanisme achter een aandoening schuilt maar meerdere.
Dit blok gaan we 6 thema’s behandelen.
The immune system and its opponents
Infectious diseases
Allergy (Als we het hebben over een allergie dan is het immuunsysteem overactief t.o.v. dingen buiten het lichaam. Als we het hebben over een auto-immuunziekte dan hebben we het over een immuunsysteem dat overactief is tegen het lichaam zelf.)
Auto- immunity
Prevention and control
Transplantation
Het menselijke lichaam kan door vele verschillende ziekteverwekkers aangevallen worden. Enkele voorbeelden zijn: HIV, influenza, stafylokokken aureus, Streptococcus pyogenes, Salmonella enteritis en Mycobacterium tuberculosis. Verschillende ziekteverwekkers zorgen voor verschillende immuunresponsies. De basis defensie mechanisme van het lichaam is in 3 lagen onder te verdelen, namelijk:
De physical barrières
Innate immune system
Adaptive immune respons
De physical barrières: Het epitheel is een niet penetreerbare laag. Het bekleed de buitenkant van ons lichaam, maar ook verschillende holtes binnenin het lichaam. Denk aan de longen en de gastro-intestinale tractus. Maar ook de urinewegen zijn bekleed met een epitheel. De epitheelcellen zitten dicht op elkaar. In de long bevatten de epitheelcellen cilia. Deze vegen als het ware de ziekteverwekkers omhoog. Bij de huid zie je wederom dat de epitheelcellen dicht op elkaar zitten. De huid bevat een hoornlaag waardoor het nog lastiger is voor ziekteverwekkers om binnen te dringen. Het darmepitheel zie je ook weer de.....read more
Alle kankers zijn aandoeningen van somatische cellen, maar sommige worden veroorzaakt door overgeërfde germline mutaties. De risico op kanker wordt bepaald door een combinatie van genetische en omgevingsfactoren. Zo bestaan industriële kankervormen door chemicaliën en kiezen mensen voor een ongezonde levensstijl met roken en alcohol. Mensen met genetisch kortere telomeren hebben meer risico op kanker. De belangrijkste mutaties die kanker veroorzaken zijn die in tumor suppressor genen (TSG), oncogenen en DNA mismatch repair genen. Ook spelen epigenitica een rol. Dit zijn erfelijke factoren die niets met de DNAsequence te maken hebben.
Verschillende soorten onderzoek dragen bij aan kennis over kankers: epidemiologische, familiaire, tweeling, associatie, biochemische, dierlijke en virale factoren worden onderzocht. Borstkanker is de meest voorkomende kanker bij vrouwen. De incidentie van kanker blijkt te variëren in verschillende populaties blijkt uit epidemiologische studies. Door naar het voorkomen van een kanker in de familie te kijken, kan de erfelijke factor onderzocht worden. Tweelingstudies en muizenstudies bewijzen dat omgevingsfactoren nog meer bepalend zijn dan erfelijke belasting. Uit associatiestudies blijkt dat bloedgroep A extra risico geeft op maagkanker. Sommige biochemische factoren geven een predispositie voor kanker. Uit muizenstudies blijkt dat bepaalde virussen de kans op kanker verhogen, deze bouwen een oncogen in het DNA in of hebben RNA dat de celdeling bevorderd. Retrovirussen hebben maar drie genen nodig (gag: voor antigenen, pol: voor reverse transcriptase en env: voor de envelop eiwitten) maar kunnen ook een vierde, oncogen, hebben voor transformatie.
Cellulaire oncogenen (ook wel c-onc genoemd) zijn gemuteerde varianten van normale genen, proto-oncogenen genoemd, die een grote rol spelen bij differentiatie en celgroei. Virale oncogenen (v-onc) worden door virussen in de cel gebracht. Waarschijnlijk ontstaan ze door mutaties bij replicatie van virussen. Bij kanker zijn vaak (meerdere) chromosomen aangedaan door translocatie, herrangschikking of inserties en deleties. Hierdoor kan de activiteit of functie van een proto-oncogen worden veranderd. Bij chronische myeloïde leukemie wisselen chromosoom 9 en 22 bijvoorbeeld een deel uit door reciproke translocatie, wat leidt tot een Philadelphia Ph1 chromosoom waarbij een gefuseerd eiwit (ABL-BCR) ontstaat. Bij Burkitt Lymphoma wisselen 8 en 14 een deel, waardoor de expressie van het MYC-oncogen meer dan vertienvoudigd wordt door de regulatiefactoren van een immuunglobuline.
Proto-oncogenen kunnen ook geactiveerd worden door gen amplificatie, een overlevingsmechanisme waarbij er meerdere kopieën van een gen worden aangemaakt. In 10% van de tumoren zien we deze ‘extra (stukjes) chromosoom’, genaamd double minute chromosomes of homogeneously staining regions. Dit treedt vaak op bij de MYC-familie van genen. Het veranderen van een cel door het toevoegen van nieuw DNA heet transfectie. De.....read more
Hemorragische diathese (verhoogde bloedingsneiging) kan ontstaan ten gevolge van:
Verhoogde fragiliteit van bloedvaten
Bloedplaatjes deficiëntie of dysfunctie
Verstoring van de coagulatie, ofwel bloedstolling
Er zijn verschillende laboratoriumtesten:
Protrombine tijd (PT): beoordeelt de extrinsieke stollingscascade, waarbij de stolling van plasma wordt gemeten in seconden na toevoeging van exogeen tromboplastine. Verlengde PT duidt op deficiëntie van factor V, VII, X, protrombine of fibrinogeen.
Partiele tromboplastine tijd (PTT): beoordeelt de intrinsieke stollingscascade, waarbij de stolling van plasma wordt gemeten in seconden na toevoeging van glaspoeder, kaoline, cefaline en Ca2+. Een verlengde PTT duidt op deficiëntie van factor V, VIII, IX, X, XI, XII, protrombine of fibrinogeen.
Plaatjes telling: de hoeveelheid bloedplaatjes in het bloed kan een indicatie geven voor bepaalde aandoeningen. De normaalwaarde is 150 – 300 x 103 plaatjes/µL. Trombocytopenie duidt op een samenklontering van bloedplaatjes en een trombocytose duidt op een myeloproliferatieve aandoening.
Test van plaatjesfunctie: Op dit moment is er geen test die een adequate toetsing van de functies van bloedplaatjes kan uitvoeren. Experimentele testen zijn in ontwikkeling. Meer gespecialiseerde testen kunnen de hoeveelheid fibrinogeen, fibrine eindproducten en specifieke stollingsfactoren meten. Een plaatjesaggregatietest en bloedingstijd test kunnen iets bepalen over de functie van von Willebrand factor.
Deze groep aandoeningen wordt ook wel non-trombocytopenische purpura’s genoemd. Ze komen vaak voor, maar geven meestal kleine bloedingen in de huid of slijmvliezen, waaronder petechiën en purpura. Soms ontstaan echter grotere bloedingen. PT, PTT, plaatjestelling en andere bloedtesten zijn meestal normaal.
Deze klinische manifestaties kunnen optreden door infecties (meningococcus, endocarditis), medicijnen en genetische aandoeningen. Bij scheurbuik en Ehlers-Danlos syndroom is er aantasting van collageen in bloedvaten, wat tot microvasculaire bloedingen kan leiden. Henoch-Schönlein purpura is een systemische aandoening, die wordt veroorzaakt door deposities van antilichamen in bloedvaten, wat leidt tot purpura uitslag, koliekpijn in de darmen, polyartralgie en acute glomerulonephritis. Hereditaire hemorragische telangiectasia (Weber-Osler-Rendu syndroom) is een aandoening die wordt gekarakteriseerd door uitgezette en kronkelige bloedvaten met dunne vaatwanden en sereuze bloedingen. Bij perivasculaire amyloïdose leidt een complicatie van lichte keten amyloïdose tot verzwakte vaatwanden, leidend tot petechiën.
Vermindering in plaatjesaantal kan bloedingen veroorzaken in de huid, de gastro-intestinale en urogenitale slijmvliezen en zelden intracraniaal (zeer ernstig). Trombocytopenie wordt gedefinieerd als minder dan 100 x 103 plaatjes/µL, bloedingen treden op bij minder dan 20 x103 plaatjes/µL. Oorzaken van trombocytopenie zijn:
Verminderde productie in het beenmerg of aantasting van megakaryocyten: ten gevolge van leukemie, alcohol, medicijnen, aplastische anemie en HIV.
Verminderde bloedplaatjes overleving:
Bevat oefenmateriaal bij het blok uit voorgaande collegejaren.
1. Door middel van welk DNA-herstel mechanisme kunnen dubbelstrengs-breuken foutenvrij gerepareerd worden?
a. Translesie synthese
b. Homologe recombinatie
c. Non-homologe end-joining
d. Nucleotide excisie repair (NER)
2. In tumoren worden vaak mutaties gevonden in MYC proto-oncogenen. Welke van onderstaande gebeurtenissen kan leiden tot activering hiervan?
a. Methylering van de MYC promotor
b. Genamplificatie van het MYC proto-oncogen
c. Deletie van exon 5 van het MYC proto-oncogen
d. Frameshift mutatie in het MYC proto-oncogen
3. Welke van onderstaande beweringen is onjuist? Een kiembaanmutatie:
a. Is alleen te vinden in de tumor
b. Is overerfbaar
c. Komt in alle cellen van het lichaam voor
d. Erft in families met kanker meestal autosomaal dominant over
4. Een draagster van de BRCA1 mutatie bespreekt met haar familie de consequenties van dit dragerschap. Welke van haar onderstaande uitspraken is onjuist?
a. “ De dochters van mijn broer kunnen de mutatie ook geërfd hebben”
b. “ Ik hoef helemaal geen kanker te krijgen”
c. “De mutatie kan zowel van mijn vader, als van mijn moeder komen”
d. “ Ik heb een grotere kans op eierstokkanker dan op borstkanker”
5. Wanneer we spreken van een R2 resectie, betekent dit dat er chemoradiatie als neo-adjuvante behandeling aan vooraf is gegaan.
a. Onjuist
b. Juist
6. Het fractioneren van de bestralingsdosis heeft te maken met het feit dat gezonde cellen stralingsschade beter kunnen herstellen dan tumorcellen.
a. Juist
b. Onjuist
7. Bij een hoge incidentie van een ziekte is screening zinvol:
a. Onjuist
b. Juist
8. Bij welke van onderstaande vormen van kanker is de rol van omgevingsfactoren het minst duidelijk?
a. Mesothelioom
b. Melanoom
c. Longkanker
d. Borstkanker
9. Een 60-jarige man presenteert zich met een pathologische fractuur van zijn femur. Op de röntgenfoto blijkt een ossale lytische laesie. De patholoog beschrijft het biopt als een epitheliale tumor met buisvorming, omgeven door een stroma reactie. Welke diagnose is het meest waarschijnlijk?
a. Primair osteosarcoom
b. Metastase adenocarcinoom
c. Metastase carcinoom (niet nader gespecificeerd)
d. Primair adenocarcinoom
10. Beschrijf het TNM stadium van onderstaande beschrijving: een ulcererende tumor in de linker borst, met een positieve lymfeklier, zonder metastasen op afstand.
a. T2N1M0
b. T2N2M0
c. T4N0M1
d. T4N1M0
11. Het lynch syndroom is soms geassocieerd met een kiembaanmutatie in:
a. PTEN
b. MSH 2
c. MSH 6
d. BRCA 1
12. Naar welke organen metastaseert een coloncarcinoom het meest frequent?
a. Lever en hersenen
b. Lever en Longen
c. Longen en hersenen.....read more
Bij de behandeling van een patiënt met kanker zijn er veel disciplines betrokken. Hierbij kan gedacht worden aan de patholoog, medische oncoloog, de radioloog, de oncoloog, de pulmonoloog en de psycholoog.
De sociale en mentale omstandigheden van patiënten met kanker zijn erg belangrijk. Wanneer een patiënt weinig familieleden en/of sociale contacten heeft, dan zal deze persoon over het algemeen het ziekteproces (mentaal) zwaarder ervaren dan een patiënt met een groot sociaal netwerk.
Als een patiënt bestraald is, dan kan het zijn dat het zichtbaar is dat er een bestraling is geweest. Kanker behandelen is één ding, maar het kan mensen voor de rest van hun leven tekenen door zichtbare tekens. Er zijn drie klassen van behandelingen voor kanker: chirurgisch (dus via een operatie een tumor verwijderen), systemisch (chemotherapie) en radiotherapie (bestraling).
Kanker is een ziekte die in meerdere stadia ontstaat. Er zijn 6 tot 7 mutaties nodig om.....read more
Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Alle kankers zijn aandoeningen van somatische cellen, maar sommige worden veroorzaakt door overgeërfde germline mutaties. Voor veel kankervormen is echter de omgeving belangrijk dan de erfelijke belasting. Een voorbeeld van kankers door omgevingsfactoren zijn industriele kankers, die komen door het werken met chemische stoffen zoals asbest. Gezien niet alle mensen die met deze stoffen in aanraking komen kanker ontwikkelen, is er dus wel een genetische factor; zo lopen mensen met kortere telomeren meer risico. De belangrijkste mutaties die kanker veroorzaken zijn die in tumor suppressor genen (TSG), oncogenen en DNA mismatch repair genen.
Bij vrouwen komt borstkanker het meest voor; maar hoe eerder de eerste zwangerschap hoe minder kans hierop. Epigenitica (erfelijke factoren die niet met de DNAsequence te maken hebben) is hierbij van belang. Verschillende soorten onderzoek dragen bij aan kennis over kankers: epidemiologische, familiaire, tweeling, associatie, biochemische, dierlijke en virale factoren worden onderzocht. Door naar het voorkomen van een kanker in de familie te kijken, kan de erfelijke factor onderzocht worden. Tweelingstudies dragen veel bij aan dit onderzoek. Bloedgroep A geeft extra risico op vooral maagkanker. Uit muizenstudies blijkt dat bepaalde virussen de kans op kanker verhogen, deze bouwen een oncogen in in het DNA of hebben RNA dat de celdeling promoot (wat ook weer in het genoom wordt ingebouwd). Virussen hebben maar drie genen nodig (een voor antigenen, een voor reverse transcriptase en een voor de envelop eiwitten) maar kunnen ook een vierde, oncogene hebben.
Oncegenen (ook wel c-onc genoemd) zijn varianten van normale genen, proto-oncogenen genoemd, er zijn er nu 50 geïdentificeerd. Waarschijnlijk ontstaan ze door mutaties bij replicatie van virussen. Bij kanker zijn vaak (meerdere) chromosomen aangedaan: er zijn dingen uitgewisseld, herrangschikt of zelfs helemaal weg. Hierdoor kan de activiteit of functie van een proto-oncogen worden verandert. Bij chronische myeloide leukemie wisselen chromosoom 9 en 22 bijvoorbeeld een deel uit, waardoor een gefuseerd eiwit ontstaat. Bij Burkitt Lymphoma wisselen 8 en 14 een deel, waardoor de expressie van het MYC-oncogen meer dan vertienvoudigd wordt. Gen amplificatie, een overlevingsmechanisme waarbij een gen gekopieerd wordt, kan bij proto-oncogenen leiden tot het ontstaan van een oncogen. Hierbij ontstaan heel veel oncoproteïnes. In 10% van de tumoren zien we deze ‘extra (stukjes) chromosoom’. Ras, een gen betrokken bij DNA transfectie, is een vaak gemuteerd bij kanker.
Naast het verlies van de functie van de proto-oncogenen hebben kankercellen vaak ook problemen met de signaal transductie, een pathway die zorgt dat proliferatie en differentiatie goed verloopt. Proto-oncogenen zijn door de evolutie heen goed in stand gebleven: ze zijn dus erg belangrijk. Ze zorgen voor signaal transductie door:
Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Atherosclerose wordt gekenmerkt door lesies van de tunica intima (atheromen of atherosclerotische plaques) die het lumen van het bloedvat binnendringen. Een atheroom bestaat uit een zachte, gele kern van vetten, foam cellen en debris, die bedekt is met een witte, fibreuze kap opgebouwd uit gladde spiercellen, macrofagen, collageen en andere componenten. Atherosclerotische plaques kunnen scheuren wat leidt tot stolling en trombose; ook kunnen ze leiden tot vorming van aneurysmata.
Atherosclerose is verantwoordelijk voor zeer veel morbiditeit en mortaliteit (ongeveer de helft van alle doodsoorzaken) in de Westerse wereld. Ischemische hart ziekte en myocardinfarct zijn uitingen van atherosclerose en ook CVA’s kunnen hierdoor veroorzaakt worden.
Epidemiologie: Atherosclerose komt vooral voor in de Westerse wereld en in mindere mate in Centraal en Zuid Amerika, Afrika en delen van Azië. Prevalentie en ziektelast wordt mede bepaald door risicofactoren, waarvan sommige verworven zijn en afhankelijk van leefwijze, terwijl anderen genetisch zijn. Deze risicofactoren versterken elkaar met een vermenigvuldiging: 2 risicofactoren geven ongeveer een 4 keer zo groot risico.
Voorbeelden van constitutionele (bepaald door het lichaam, niet aanpasbare) risicofactoren zijn:
Leeftijd: hoewel atherosclerose progressief is, presenteert het zich klinisch pas rond de 30-50 jaar. De incidentie van myocardinfarct neemt met een 5-voud toe tussen de 40 en 60 jaar. Overlijden ten gevolge van ischemische hartziekte neemt met de leeftijd toe.
Geslacht: Mannen hebben over het algemeen een hogere kans om atherosclerose te ontwikkelen dan vrouwen. Vrouwen voor de menopauze zijn redelijk beschermd tegen atherosclerose vanwege de aanwezigheid van oestrogenen. Na de menopauze neemt de incidentie van atherosclerose geassocieerde aandoeningen toe. Geslacht beïnvloed ook andere factoren zoals hemostase, infarct genezing en myocardiale remodelling.
Genetica: Familiegeschiedenis is de meest significante onafhankelijke risicofactor voor atherosclerose. Hoewel overerfbare aandoeningen zoals familiale hypercholesterolemie zijn geïdentificeerd, is het grootste gedeelte van overerfbare atherosclerose multifactorieel met overerving van verschillende polymorfismen en familiale clustering van andere risicofactoren zoals diabetes en hypertensie.
Voorbeelden van aanpasbare risicofactoren zijn:
Hyperlipidemie of beter gezegd hypercholesterolemie, met hoge levels van LDL cholesterol geven een hogere kans op atherosclerose. LDL geeft in de periferie cholesterol af aan weefsels, maar kan zich ophopen in wanden van bloedvaten wat leidt tot vorming van atherosclerotische plaques. HDL cholesterol neemt in tegenstelling tot LDL cholesterol op uit weefsels en transporteert het naar de lever voor excretie. Hogere niveaus van HDL zijn dan ook gecorreleerd met minder risico op atherosclerose.
Dieet dat veel cholesterol en verzadigde vetten bevat (dooiers van eieren, dierlijke vetten, boter) verhoogt.....read more
Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
De rode bloedcel heeft geen nucleus, geen mitochondria en geen ribosomen. Een kleine hoeveelheid enzymsystemen zorgt voor de productie van energie die nodig is voor de biconcave vorm, verschillende ion-pompen en hemoglobine. Glucose wordt omgezet in energie door de glycolytische pathway (Embden-Meyerhof) en de hexose monofosfaat pathway. Bij deze reacties komt 2,3-BPG vrij, dat de affiniteit van Hb voor zuurstof verlaagt en de zuurstof dissociatie curve naar rechts beweegt.
G6PD is onderdeel van de hexose monofosfaat pathway en zorgt ervoor dat NADPH wordt gevormd. Deficiëntie van dit enzym leidt tot hemolytische anemie. Deze aandoening komt vaak voor, vooral in Afrika, rond het Middellandse zeegebied, het Midden-Oosten en in zuid-oost Azië. Het is een X-gebonden aandoening, die vooral bij mannen voorkomt. Omdat er meer dan 400 typen G6PD zijn, zijn er veel verschillende varianten van de aandoening. In de mildere vormen is de hemolyse self-limiting, terwijl in de ernstigere vormen plotselinge anemie kan optreden die tot de dood kan leiden. Het herkennen van de aandoening en urgente transfusie is erg belangrijk in deze gevallen. Symptomen zijn anemie, geelzucht en hemoglobinurie ten gevolge van een snelle intravasculaire hemolyse.
Hemolyse bij G6PD deficiëntie kan optreden bij:
-acute medicijn geinduceerde hemolyse
-favisme: overgevoeligheid voor fava-bonen
-chronische hemolytische anemie
-neonatale geelzucht
-infecties
-mottenballen die naftaleen bevatten
Laboratoriumonderzoek toont normale bloedwaarden tussen aanvallen. Tijdens aanvallen zijn de volgende kenmerken te zien: irregulaire, samengetrokken cellen, bite cells, blister cells, Heinz bodies en reticulocytose. Hemolyse is aanwezig en screening testen kunnen de G6PD deficiëntie aantonen. Behandeling bestaat uit het stoppen van uitlokkende medicijnen, behandelen van infecties en bloedtransfusie.
Na G6PD deficientie is dit het meest voorkomende defect van het rode bloedcel metabolisme. Het is een autosomale recessieve aandoening die tot hemolytische anemie en splenomegalie leidt. Anemie met een verhoogd 2,3-BPG is aanwezig. Het bloeduitstrijkje vertoont verstoorde (prickle) cellen en reticulocytose. Pyruvaat kinase activiteit is laag. Bloedtransfusie en splenectomie zijn aangewezen behandelingen.
Gebrek aan dit enzym leidt tot ophoping van deels gedegradeerd RNA, wat zichtbaar wordt als basofiele stippels in rode bloedcellen. Dit is ook zichtbaar in lood-vergiftiging, omdat lood dit enzym inhibeert. Voor diagnostiek kan het enzym gemeten worden in erytrocyten.
De oorzaken van verworven hemolytische anemie kunnen worden ingedeeld in 3 groepen:
Immuun-destructie van erytrocyten: auto-antilichamen, allo-antilichamen, medicijn-geinduceerde antilichamen
Non Immuun-destructie van erytrocyten: verworven membraan-defecten, mechanische factoren, secundair aan systemische aandoeningen
Overige oorzaken: toxinen, malaria, hypersplenisme, brandwonden, medicijnen en chemicaliën.
Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Bij de behandeling van kankerpatiënten komen vaak lokale (chirurgie en radiotherapie) en systemische behandelingen aan bod. Dit kan tegelijkertijd of elkaar opvolgend. Deze medicijnen werken vaak via mechanismen als de celcyclus, apoptose en signaaltransductiepaden. Geneesmiddelen tegen kanker kunnen we in 4 groepen indelen:
chemotherapie met celdodende eigenschappen, hormonale behandeling, doelgerichte moleculen die een specifiek proces in de tumor verstoren en immuuntherapie. Bij immuuntherapie versterk je de activiteit van de gastheer tegen de tumor. De behandelstrategie bepaal je door eerst onderscheid te maken of het om een curatieve of palliatieve situatie gaat. Palliatieve zorg is op verbetering van kwaliteit van leven gericht en daarna pas op levensverlenging.
Chemotherapie bestaat uit chemische of organische moleculen die voornamelijk snel delende cellen doden. Het niet selectief voor kwaadaardige cellen ten opzichte van normale cellen. Deze medicijnen grijpen vooral aan op het DNA. Door cellijnen af te leiden van verschillende ‘solide’ tumoren, kunnen chemotherapeutica nu ook op andere punten aangrijpen in de cel. Nieuwe medicatie, die specifieke functies blokkeren, werken trager en hebben minder bijwerkingen, zoals antimetabolieten. Alkylerende stoffen werken veel sneller en hebben meer bijwerkingen.
Cytostatica werken in op de actieve celdeling, omdat delende cellen gevoeliger zijn en minder tijd hebben om DNA schade te herstellen. Antimetabolieten grijpen aan op de DNA-synthese, topo-isomerase remmers werken tijdens DNA-verdubbeling (S-fase) en vinca-alkaloïden en taxanen tijdens de daadwerkelijke celdeling (M-fase). Fasespecifieke middelen moeten bij voorkeur gedurende langere tijd continu of frequent toegediend worden. Alkylerende middelen en antibiotica brengen permanente schade aan gedurende de hele cyclus.
Veel preklinische modellen dienen telkens een bepaalde hoeveelheid chemotherapie toe, die steeds eenzelfde percentage tumorcellen doodt. Logaritmische celdoding/’log kill’ betekent dan ook de activiteit die nodig is om het aantal tumorcellen met één logaritme af te laten nemen. Dit werkt alleen op de groeifractie van de tumor, de cellen die delen, en kan de tumor dus slechts gedeeltelijk doden. Hoe groter de fractie, hoe groter het effect van de chemotherapie. De meeste tumoren vertonen een gompertziaanse groeiwijze, te zien als een S-vormige curve. Het is de som van het aantal groeiende, afstervende en in rust verkerende cellen. In het begin zijn er weinig cellen, maar wel in groeifase, dan komt een steile tweede fase doordat er veel cellen zijn en een hoge groeifractie. In het derde deel zijn er veel cellen, maar weinig in groei, dus vlakt de curve weer af.
Kleinere laesies hebben grotere fractie, reageren dus sneller en hebben kleinere kans op aanwezige recidieven. Verwijderen van grote letsels voor het behandelen met chemotherapie kan dus heel nuttig zijn. Tevens hebben grote tumoren meer cellen en daarmee meer kans resistent te zijn voor een behandeling.
Complete remissie (CD), partiële remissie (PD),.....read more
Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Ongeveer de helft van de mensen met kanker zal worden bestraald. Vaak is dit met als doel genezing, maar ook om de levenskwaliteit te verbeteren (bijvoorbeeld bij een borstbesparende behandeling). Ook bij palliatieve behandelingen wordt radiotherapie ingezet om de levenskwaliteit te verbeteren. De nadelige effecten van radiotherapie worden steeds beter ingedamd. Radiotherapie is mogelijk in vrijwel elk orgaan/orgaansysteem.
De straling van radiotherapie komt uit radioactive stoffen en wordt deels in het weefsel geabsorbeerd. Hierbij worden elektronen uit het lichaam vrijgemaakt (iosinatie). Deze kunnen samen met vrijgekomen ‘radicalen’ het DNA beschadigen. Bij ernstige beschadiging zal de cel sterven. Als tussen de bestraling en de sterfte nog delingen zitten, spreken we van mitosedood. De cellen kunnen na bestraling vaak niet meer (goed) delen, maar nog wel functioneren. Daarom is het effect van bestraling afhankelijk van de delingssnelheid van het weefsel: bij snel delende cellen merk je het binnen enkele weken, bij andere weefsels kan het maanden duren. Dit komt ook omdat de schade aan het DNA vaak weer hersteld wordt. Vaak zijn normale cellen beter in dit herstellen dan tumorcellen. Soms veroorzaakt de bestraling een nieuwe mutatie en dus een nieuwe vorm van kanker.
In een celoverlevingscurve wordt de verhouding tussen dosis en effect (celdood) weergegeven, zo overleeft bij 2 Gy 50% van de cellen het niet. Dit neemt exponentieel af, waardoor het erg moeilijk is om de hele tumor te verwijderen. Een steile celoverlevingscurve duidt op een weefsel dat gevoelig is voor bestraling. Bij het doseren van de bestraling wordt ook rekening gehouden met het weefsel om de tumor heen. Bij minder gevoelige tumorcellen zou dit betekenen dat ook het weefsel eromheen gesteriliseerd is. Daarom wordt daarbij een operatie gedaan en is de bestraling alleen om een recidief te voorkomen. Een aantal factoren, zoals de zuurstofspanning, beïnvloedt het effect van bestraling. Door de therapie te combineren met oxidantia, warmte, nicotinamide (ARCON) of het gas carbogeen wordt hierop ingespeeld. Cytostatica zoals cisplatine werken ook.
Door de bestraling in fracties (delen) te geven, krijgen de cellen de kans zich te herstellen. Omdat gezonde cellen dit veel beter kunnen dan tumorcellen, voorkom je zo dat het weefsel om de tumor afsterft. Het verschil in herstelmogelijkheid wordt als het ware uitgebuit. Vooral bindweefsel en endotheel zijn erg goed in het herstellen, sneldelende cellen (zoals tumoren) niet. De weefselkinetiek van het herstel verschilt per weefselsoort, bij bedekkende lagen is er een prikkel dat de delende laag afneemt, waardoor er versnelde proliferatie plaatsvindt. Bij snelgroeiende tumors is het belangrijk dat de tumor niet de kans krijgt om tussen de fracties in verder te groeien.
Meestal wordt.....read more
Bevat collegeaantekeningen, oefenmateriaal e.d. bij de blokken van zowel het nieuwe als ook het oude Geneeskunde curriculum van de Universiteit Leiden.
Op zoek naar een uitdagende job die past bij je studie? Word studentmanager bij JoHo !
Werkzaamheden: o.a.
Interesse? Reageer of informeer
There are several ways to navigate the large amount of summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter.
Do you want to share your summaries with JoHo WorldSupporter and its visitors?
Field of study
Add new contribution