Notes bij Infectie en inflammatie - Geneeskunde - VU (2014-2015)

Bevat de aantekeningen bij de colleges van het blok, gebaseerd op het studiejaar 2014-2015

College 1 – Inleiding infectie & inflammatie

01-09-2014

Inleiding

Infectie is de invasie van micro-organismen in weefsel (zoals een virus, bacterie of parasiet).

Inflammatie is de respons van de gastheer op een stimulus, zoals een micro-organisme. Hiertoe behoren bijvoorbeeld weefselmacrofagen (zij opsoniseren bacteriën en geven signalen naar leukocyten) en leukocyten (worden als hulptroepen erbij geroepen vanuit de bloedbaan om de micro-organismen op te ruimen). Dit kan zich uiten in een lokale of systemische reactie:

• Lokale reacties: A-symptomen

Een lokale reactie is wanneer je klassieke symptomen van lokale roodheid (rubor), lokale zwelling (tumor), lokale pijn (dolor), lokale warmte (calor), beperkt gebruik (functio laesa) en hoesten hebt.

• Systemische reacties: B-symptomen

Bijvoorbeeld ontspoorde stollingscascade bij meningitis. Systemische reacties zijn:

• Koorts

• Koude rillingen

• Malaise

• Keelpijn

• Hoofdpijn

• Verminderde eetlust

• Gewichtsverlies

• (nacht)zweten

• SIRS/sepsis: dit kan je krijgen het lichamelijke systeem echt van slaag gaat.

Micro-organisme

Zie het schema op blz 119 vd Meer.

Als het lastig is om een diagnose te stellen worden schema’s gemaakt van alle mogelijke micro-organismen die infecties kunnen veroorzaken (op volgorde van klein nar groot): virussen, bacteriën, schimmels, protozoa, wormen.

Overview of bacterial infections

Sommige micro-organismen zijn heel typisch voor bepaalde infectieziekten; bij een gezonde afweer kunnen deze bacteriën al een infectie veroorzaken. Bij verminderde afweer kan je bepaalde infecties krijgen, die je niet snel krijgt als je een gezonde afweer hebt. Dit zijn verwekkers van infecties bij een gezonde afweer:

• Bacterial meningitis

  • Streptococcus pneumoniae

  • Neisseria meningitidis

  • Haemophilus influenza

  • Streptococcus agalactiae

  • Listeria monocytogenes

• Otitis media

  • Streptococcus pneumoniae

• Pneumonia: community acquired

  • Streptococcus pneumoniae

  • Haemophilus influenza

  • Staphylococcus aureus

Pneumonia: atypische verwekkers

• Mycoplasma pneumoniae

• Chlamydia pneumoniae

• Legionella pneumoniae

Tuberculose:

• Mycobacterium tuberculosis

• Huidinfecties:

  • Staphylococcus aureus

  • Streptococcus pyogenes

  • Pseudomonas aeruginosa

• Oog infecties:

  • Staphylococcus aureus

  • Neisseria gonorrhoe

  • Chlamydia trachomatis

• Sinusitis:

  • Streptococcus pneumoniae

  • Haemophilus influenza

• Bovenste luchtweginfecties:

  • Streptococcus pyogenes

  • Haemophilus inlfuenza

• Maaginfectie/gastritis:

  • Helicobacter pylori

• Gastro-enteritis:

  • Campylobacter jejuni

  • Salmonella

  • Shigella

  • Clostridium

  • Staphylococcus aureus

  • Escherichia coli

• Urineweginfecties

  • Escherichia coli

  • Gastro-enteritis bacteriën!

  • Staphylococcus saprophyticus

  • Pseudomonas aeruginosa

• SOA

  • Chlamydia trachomatis

  • Neisseria gonorrhoeae

  • Treponema pallidum

  • Ureaplasma urealyticum

  • Haemophylus ducreyl

Theorie – herhaling

Bron: Robbin’s

Door verschillende oorzaken kunnen micro-organismen het weefsel binnendringen. Macrofagen proberen dan deze micro-organismen te opsoniseren en daarnaast geven zij meteen signalen af die leukocyten aantrekken (chemo- en cytokinen). Leukocyten worden aangetrokken en zij veranderen van buitenmembraan. Het endotheel verandert ook van membraan, waardoor de leukocyten er doorheen kunnen dringen (diapederen) en dan kunnen zij ook de micro-organismen aanvallen.

Filmpje How White Blood Cells work

Neutrofielen zijn witte bloedcellen die in bloed circuleren als zij eenmaal volwassen zijn. Hierin circuleren zij ongeveer 12 uur waarna zij naar andere weefsels gaan. In deze weefsels leven zij maar een paar dagen. Zij zijn in het bloed altijd op zoek naar infecties waar zij worden aangetrokken door chemokinen. Als zij in de buurt zijn, worden ze afgeremd en gaan ze vastplakken aan de bloedvaten. Dan gaan ze het geïnfecteerde weefsel in. Ze vervolgen de chemokines. Als ze bij de infectie zijn, herkennen ze de bacterie en nemen ze op. Ze nemen ze op een fagosoom. Daarmee fuseren ze met een lysosoom die volzitten met dingen die bacteriën doodmaken. Dan gaat de bacterie dood in de neutrofiel. Nadat de bacterie dood gaat, gaat de neutrofiel krimpen en breekt in stukjes op. Dan wordt hij opgegeten door andere cellen.

De complexiteit van het afweersysteem ligt hem in de herkenning van een micro-organisme door een leukocyt; dit doet hij door receptoren in de wand. De receptor zet dan een intracellulair signaal aan, waardoor cytokines worden gevormd waardoor bijvoorbeeld het endotheel veranderd. Maar ook een versterking van de inflammatie kan voorkomen en uiteindelijk is er killing van de micro-organismen door middel van fagolysosoom. Dit noem je het ROS systeem want met zuurstofradicalen wordt de microbe gedood.

Beschermende effecten

Cytokinen geven koorts. Door temperatuurverhoging komt er meer killing van microben. Het setpoint in de hypothalamus wordt omhoog bijgesteld waardoor je het eerst heel koud hebt. Als je dan een paracetamol krijgt, gaat je setpoint weer omlaag (daardoor krijg je het warm).

De lever maakt acute fase eiwitten voor de inflammatie respons. Dit kan je bij een bloedonderzoek zien aan de CRP waarde. Deze stijgt als er een inflammatie respons bezig is. Dit is van korte duur. Als er een chronische infectie aanwezig is, stijgt het BSE ook.

In het beenmerg worden tijdens een infectie extra witte bloedcellen geproduceerd die zorgen voor een goede afweer.

De cytokines kunnen het hart een extra stimulatie geven, maar dit kan ook te ver gaan; dit is dan een systemische pathologische respons. Door een extra boost TNF, kan er minder output komen vanuit het hart. Ook kan er insuline resistentie ontstaan. Dit is gevaarlijk bij diabetespatiënten met een infectie; zij kunnen ontregeld raken.

Driehoek

Als we het hebben over afweer, spreken we over hoe een lichaam/gastheer omgaat met een micro-organisme. Bijvoorbeeld: virulentie.

Farmacodynamiek beschrijft hoe bijvoorbeeld het antibioticum aangrijpt op de micro-organisme. Bijvoorbeeld: resistentie.

Farmacokinethiek beschrijft hoe een lichaam/gastheer omgaat met antibiotica. Bijvoorbeeld: toxiciteit.

Daarnaast is er ook een omgevingsinteractie; dit is een pool voor resistentie-ontwikkeling.

Presentatie patiënt in ziekenhuis

Basisvragen:

Bij infecties denk je altijd aan besmettelijkheid, hoe is het micro-organisme overgebracht?

• Aerosol: TBC, influenza

• Diarree: Clostridium

• Excreta: Ebola

• Contactonderzoek

Welke diagnostiek?

• Bloedkweken: dit doe je vaak bij koorts. Bacteriën die in het bloed zitten kunnen sepsis en infectieuze endocarditis veroorzaken. Andere indicaties: vermoeden lijninfectie, vermoeden endocarditis, vermoeden pneumonie, vermoeden van (niet bereikbare) abcedatie bij meningitis of arthritis.

• Urine antigeentest

• Spijtserum

Welke therapie? En hoe snel?
Dit ligt aan verschillende zaken. Met welk ziektebeeld heb je te maken? Is het levensbedreigend, zoals sepsis? Bij mensen met gestoorde afweer moet een ander beleid worden gevoerd dan gezonde mensen.

Een ander woord voor ebola is virale hemorragische koorts

Afname materialen

Voor ieder materiaal dat je wil afnemen bij een patiënt is een andere manier van hoe je iets moet afnemen.

The golden hour of sepsis

Hoe langer je wacht met het goede antibioticum als iemand hypotensie heeft, hoe groter de overlijdenskans is bij patiënten die lijden aan sepsis. Dit kan stijgen tot een tienvoudige hogere kans en dit loopt al op vanaf 1-2 uur. Je kan dus niet eerst uitgebreid onderzoek doen; er moet snel gehandeld worden.

Antibiotica binnen 1 uur: 79.7% overlevingskans.

AB binnen 5-6 uur: 42% overlevingskans.

AB binnen 9-12 uur: 25.4% overlevingskans.

College 2 - Koorts bij volwassenen in de huisartspraktijk

1-9-2014

Patiëntcollege:

Meneer K, geboren in 1930.

Voorgeschiedenis:

Meneer is bekend met boezemfibrilleren, hij gebruikte antistolling (metropolol). Na enkele bloedingen (in de knie en darm) is besloten om te stoppen met de antistolling.

Meneer sprak kort na het stoppen van de medicatie opeens ‘wartaal’. De patiënt was verward, onrustig en had 38 graden koorts. Er werd gevreesd voor een embolie in het hoofd. De huisarts kwam. Het been van meneer was helemaal rood, het was een scherp begrensde roodheid van het onderbeen. De arts stelde wondroos (erysipelas) vast. Een huidinfectie met hoge koorts kan normaliter behandeld worden met een forse antibiotica kuur. De huisarts vond echter dat meneer naar het ziekenhuis moest, mede door het feit dat de patiënt in de war is.

Meneer ging naar de eerste hulp in Amsterdam, maar werd direct overgebracht naar Haarlem. Daar werd hij behandeld met een penicilline infuus. Meneer had tevens last van een delier. Dit bleef aanhouden ondanks de antibiotica kuur.

Meneer was ontzettend in de war; op de geriatrie afdeling is opnieuw een kweek gedaan. Er bleek sprake te zijn van een andere bacterie. Na een nieuwe kuur (cefalosporine) ging het beter met meneer. Maar de verwardheid bleef enigszins. Meneer kreeg ook specifieke medicatie voor het delier (haloperidol en exelonpleister).

Van wege de verwardheid kreeg meneer in het ziekenhuis de ‘stempel’ dementie. Er was echter sprake van een delier. Een delier is een tijdelijke bewustzijnsverlaging met cognitieve stoornissen. Er is altijd een onderliggende oorzaak. De patiënt was na enige tijd geestelijk weer in orde; en mocht uiteindelijk naar huis.

Meneer had echter na de ziekenhuis opname nog eens last van hallucinaties. Het been van meneer hield vocht vast. Meneer kreeg steeds opnieuw wondroos. Meneer kreeg twee soorten antibiotica om een recidief te voorkomen (broxil (penicilline) en floxapen).

Waar moet je aan denken bij een recidiverende infectie?

-Maligniteit;

Meneer heeft prostaat kanker sinds 1994; iedere 3 maanden krijgt meneer een LHRH analoog, deze remt de hypofyse. Dit doet niets met de afweer van meneer. Er zijn geen aanwijzingen voor metastasen.

-Diabetes; geen sprake van

-Reuma; geen sprake van

-Hartfalen; boezemfibrilleren in voorgeschiedenis. Er waren tekenen voor decompensaties. Ook was er sprake van dyspneu. Meneer kreeg diuretica en ace remmers. Meneer verloor in 2 weken 7 kilo gewicht. Vanaf dat moment verdwenen de hallucinaties. De decompensatie is nu twee maanden goed onder controle. Meneer heeft na de ziekenhuis opname last gekregen van decubitus op de hiel.

Voor de wondgenezing is de arteriële en veneuze doorbloeding cruciaal. Deze zijn bij meneer goed in orde.

Na medicatie verloor meneer 10 kg en ging de zweling in het been weg en de verwardheid ook. Bij de man werd de wondroos ook versterkt door wondjes aan zijn tenen en voeten. Er ontstonden decubituswonden. Ook heeft hij callusvorming onder de tenen en eeltvorming. Zo kunnen makkelijk bacteriën binnenkomen. Daarom moet de huid vet gehouden worden. Voor de wondgenezing is cruciaal: voeding, maar vooral de doorbloeding.

Theorie:

Erysipelas is een infectie van de huid en subcutis. Erysipelas wordt gekenmerkt door een pijnlijke, warm aanvoelende scherp begrensde erythemateuze en oedemateuze huid. Bij een onscherpe begrenzing, maar voor de rest zelfde symptomen als bij erysipelas, spreken we van cellulitis. Vaak gaat de infectie gepaard met hoge koorts (>39 C), koude rillingen, algemene malaise, hoofdpijn en braken. Erysipelas wordt veroorzaakt door een streptokok of stafylokok.

Ontstaanswijze:

Vaak is een huidlaesie (wond, kloof, ulcus mycose of droge huid) een porte d’entrée voor de bacteriële verwekker. De infectie breidt zich uit via de lymfebanen. De infectie verergert door veneuze of arteriële insufficiëntie, lymfoedeem en obesitas. De ontsteking is ernstiger bij patiënten met een verminderde afweer.

Complicaties zijn sepsis en fasciitis necroticans.

Behandeling:

1 Allereerst is het ‘hoogleggen’ belangrijk; alleen al daardoor kan de oedeem afnemen.

2 Wat de antibiotica betreft zijn er meerdere opties:

• Eerste keus flucloxacilline (flaxopen), hoog doseren (4g per dag)

• Eventueel amoxicilline, clavulaanzuur, macrolide, cefaloporine

Overleg met een dermatoloog of microbioloog. Ziekenhuisopname altijd overwegen.

3 Wondbehandeling

4 Na acute fase 1 tot 2 maanden het onderbeen zwachtelen ter preventie van een recidief

Koorts:

Er is sprake van koorts als de kerntemperatuur hoger is dan 38 graden. Dit als gevolg van een resetting van de thermostaat in de hypothalamus door pyrogene stoffen.

Pathofysiologisch schema koorts:

Wat kan allemaal een oorzaak zijn van koorts?

• Infectieziekten

• Toxine syndromen

• Weefselbeschadigingen

• Veneuze trombose en longembolie

• Maligniteiten

• Auto-immuunziekten / systeemziekten

• Allergie

• Overig: hyperthyreoïdie, jicht

Veelvoorkomende oorzaken in de huisartspraktijk van koorts:

1 virusinfectie (14-23%)

2 acute bronchitis (6-25%)

3 acute bovenste luchtweginfectie (6-12%)

4 koorts e.c.i (5-11%)

Diagnostische strategie:

1. Schat de kans in op een bijzondere oorzaak met behulp van context factoren; zoals

- recent bezoek in het buitenland

- verminderde afweer

- kraambed

- recente operatie

- contact met infectieziekten (TBC, SOA)

- diercontacten

2. Sluit ernstige ziekten uit;

- schat de mate van ziekte in

- meet de vitale functies

- let op alarmsymptomen

Let altijd op alarmsymptomen voor ernstige oorzaken;

• Menigeale prikkeling, sufheid – meningitis

• Verwardheid, hypotensie, tachypnoe, oligurie – sepsis

• Hoofdpijn en sufheid – encefalitis

• Eenzijdige hoofdpijn – arteritis temporalis

• Pijn in de flank/rug – pyelitis

• Cardiale souffle ‘de novo’ – endocarditis

• Neurologische uitval – Guillan barré

3. Nagaan van veelvoorkomende aandoeningen;

~ Anamnese: lokaliserende klachten

~ LO: KNO gebied, longen, flanken/buik en benen

~ Urineonderzoek (niet altijd mictieklachten bij een cystitis!)

Lokaliserende tekenen:

Huiduitslag – huidinfectie

Icterus – hepatitis, cholecystitis

Hoofdpijn – sinusitis, meningitis

KNO klachten – KNO infectie

Hoesten/dyspnoe – LWI, pneumonie

Thoracale pijn – pleuritis, MI

Buikpijn – gastro enteritis, peritonitis

Mictieklachten – UWI

Vaginale afscheiding/bloed – gynaecologische infectie

Kuitpijn/oedeem – diepveneuze trombose

Gewrichtsklachten – artritis

4. Beloop afwachten gedurende 1 week;

Gewone virus infectie is meest waarschijnlijk en duurt meestal niet langer dan een week

5. Daarna grondiger onderzoek;

- uitgebreide anamnese en lichamelijk onderzoek (herhalen na enkele dagen)

- screenend aanvullend onderzoek: bloed (vooral ontstekingsparameters), urine, X-thorax

6. Verwijzen naar internist na 2 weken

College 3 - Sepsis

01-09-2014

Patiëntcollege 1:

De patiënt is een man van 29 jaar. Hij heeft 2 kinderen. Tijdens een fietsrace heeft hij een ongeluk gehad, waarbij hij op zijn zij terecht kwam. Hij heeft meerdere wonden en blauwe plekken. Hij is ‘s ochtends erg stijf. Maar na een tijdje ging hij zich heel slecht voelen. Hij kreeg koorts en was erg zweterig. Hij ging toen naar het ziekenhuis. Hij kreeg de vraag of hij zijn kin op de borst kon leggen, en dat kon hij niet. Hij voelde zich slap, kon niet opstaan om te eten. Hij was ook verward. De wonden zagen er redelijk uit en hij hield ze schoon. Hij zag geen roodheid of pus uit de wond, alleen een klein beetje bij de wond op zijn schouder. In het ziekenhuis hebben ze bloed afgenomen en kreeg hij een infuus voor vocht. Zijn bloeddruk was laag en zijn hartfrequentie was heel hoog voor zijn doen. Hij heeft IV antibiotica gekregen en heeft 3 dagen in het ziekenhuis gelegen. Daarna moest hij aan de orale antibiotica voor een week. Toen hij terug thuis was, voelde hij zich nog steeds slap, maar op een gegeven moment knapte hij op. Maar toen ging zijn speekselklier in zijn gezicht zwellen door een S. aureus (zelfde als die in zijn wond zat). Hij had dit al eerder gehad. Een dag na de crash kreeg hij uitslag met rode vlekken over zijn lichaam. Deze zijn nog steeds niet weg (een maand later). Het lijkt op psoriasis. Dit kan een rash zijn door de antibiotica (als je van een afstand kijkt), maar van dichtbij bekeken zijn het ronde vlekjes. De behandeling hiervoor wordt gedaan met steroïdencrème (immunosuppressiva). Er is een relatie tussen een vorm van psoriasis en bacteriële infectie.

Als een patiënt zich presenteert met ziek zijn en koorts, check je altijd of iemand nekstijfheid heeft door de kin op de borst te laten leggen!

Theorie 1:

Je moet bij binnenkomst in het ziekenhuis binnen 4 uur AB hebben gegeven. Als je hiermee niet op tijd begint kan sepsis optreden.

Leerdoelen:

• Vroege herkenning van het klinische symptoom sepsis

• Diagnostiek

• Behandeling

• Pathogenese

Wat is sepsis?

Sepsis is een gegeneraliseerde ontstekingsreactie (Systemic Inflammatory Response Syndrome = SIRS) die wordt veroorzaakt door een infectie. Deze ontstekingsreactie bestaat uit minstens 2 van de volgende kenmerken (ook wel SIRS-criteria genoemd):

• koorts (<36 graden bij ouderen en neonaten of >38 graden)

• hartfrequentie >90/min

• ademfrequentie >20/min

• leuko’s >12 of <4x10⁹/L (nog ongunstiger want dit zijn tekenen van een ernstige infectie door een verhoogd gebruik)

De kortademigheid is een uiting van SIRS!

Wat is ernstige sepsis?

• Infectie + SIRS = sepsis

  • Bacteriëmie is dus niet hetzelfde als sepsis. Dit kan zonder elkaar voorkomen.

• Sepsis + orgaandysfunctie, zoals nierinsufficiëntie/hersenproblemen/oxygenatie niet optimaal/hypoperfusie = ernstige sepsis (= severe sepsis)

• Ernstige sepsis met hypotensie = septische shock (dus ook wel: sepsis-geïnduceerde hypotensie ondanks adequate volumeresuscitatie. De bloeddruk kan niet hersteld worden met IV vocht).

Deze onderverdeling is van belang voor de prognose. Sepsis 15% overlijdenskans, ernstige sepsis 20% septische shock 45%, multi-orgaanfalen >50%.

Kliniek: inschatten ernst

Er kan sprake zijn van sepsis als:

• Er koorts of ondertemperatuur is

• Er sprake is van een verminderd bewustzijn of delier

• Er sprake is van ARDS, tachypneu of hypoxie

• Er sprake is van oligurie

Vraag ook altijd naar benauwdheid en verminderd plassen. Als iemand weinig plast kan dit het begin zijn van een nierinsufficiëntie.

Als je teveel bloedplaatjes gebruikt, kan je hiervan gaan bloeden. Dit wordt ook wel DIS of coagulopahtie genoemd.

Sepsis is niet hetzelfde als SIRS. Veel ziektebeelden geven een SIRS zonder sepsis, zoals bij pancreatitis. Dit komt niet door een bacterie, maar door een chemische ontsteking van de pancreas. Deze patiënten kunnen een SIRS krijgen na trauma of door brandwonden. Dit is dus SIRS zonder infectie.

Ook kan je alleen een infectie hebben zonder sepsis. Dit is bijvoorbeeld bij bacteriële infecties, virale infecties, RMSF, paraistaire infecties, infecties met gisten, etc. Voorbeelden: malaria, dengue hemorragische koorts, candida.

Bacteriemie = groei van bacteriën in een bloedkweek.
Septicemie = sepsis + bacteriëmie (in 15% van de gevallen zijn ook bacterien in de bloedbaan aanwezig).

Het aantal ziekenhuisopnamen met sepsis stijgt. Dit komt door meer invasieve behandelingen worden gedaan. Maar ook omdat er meer behandelingen zijn er die de afweer verlagen waardoor de kans op sepsis vergroot wordt. Daarnaast zijn er ook resistentieproblemen.

Koud aanvoelen is een teken van slechte circulatie. Azathioprine vergroot ook de kans op infecties. Als je de milt mist, heb je een verminderde afweer van gekapselde bacteriën. Daarom moet je altijd vaccineren na een splenectomie.

Patiëntcollege 2:

Een 60 jaar oude vrouw was 2 dagen ziek. Ze kwam bij de huisarts en was kortademing en had 39,9 graden koorts. Ook was er pijn bij de ademhaling. De zuurstofsaturatie was laag, namelijk 75%. Ook was er sprake van een pneumonie. Toen ging ze naar de SEH. Ze was suf en niet nekstijf. Er werden pulmonale rhonchi gehoord en er was geen souffle. Ze voelde koud aan en was cyanotisch.

In de voorgeschiedenis had zij DM, dus haar afweer was niet helemaal goed. Ook was er hypotensie en had ze een ITP waarvoor ze een splenectomie heeft gehad. Ze heeft dus geen milt meer. Daardoor kunnen gekapselde bacterien minder goed worden weggevangen uit het bloed (zoals pneumokokken, meningokokken, hemofilus). Ze heeft verlengde stoltijden.

Als in de bloedkweek veel jonge vormen van leukocyten zitten, wijst dit op een ernstige bacteriële infectie. Als het CRP heel hoog is wijst dit ook op een infectie, net als een gestoorde nierfunctie. Verlengde stoltijden kunnen wijzen op een DIS. Als er sprake is van een metabole acidose zal er hyperventilatie ontstaan (het lichaam probeert de acidose te compenseren). Zo’n acidose wordt veroorzaakt door lactaat. Dit heeft te maken met een slechte doorbloeding in de periferie. Doordat de periferie wordt dichtgeknepen om zo de centrale circulatie te behouden krijg je lactaatvorming.

Bij sepsis is een hoge vullingsbehoefte.

Theorie 2:

Management bij sepsis

• Bloedkweken en kweken afhankelijk van focus

• Focusonderzoek

• Breedspectrum antibiotica (ZO SNEL MOGELIJK!)

• NaCl 0,9% IV bij oliguri/hypotensie (MAP>65 mmHg): nodig door hoge vullingbehoefte

• Zuurstof

• Noradrenaline bij hypotensie

• Overleg met IC; beademing?

• Hydrocortison

Pathogenese van sepsis
Er ontstaat een immunologische destructie, die op gang komt door interleukines, chemokines, enz. De hoogte van de piek cytokinerespons is afhankelijk van:

• de virulentie van het pathogeen

• inoculum

• conditie van de patiënt

• polymorfisme van de cytokinegenen.

Zo wordt lokaal een infectie willen bestreden en dit heeft dus systemische effecten, zoals bloeddrukdalingen, stollingsstoornissen, capillair lekken (hierdoor komt vocht in de weefsel terecht, waardoor een extreme zwelling ontstaat). Er wordt gedacht dat bij iemand met een gewone afweer een hele sterke immuunrespons komt, met daarna een goed herstel. Echter, bij mensen met een slechte afweer zie je dat de fase van immuunonderdrukking (immuunparalyse/verdoofde immuniteit) langer duurt waardoor zij in deze tweede fase (met dus een zwakke afweer) een tweede infectie kunnen oplopen.

Wat gaat er mis op microniveau?

De circulatie raakt verstoord om 3 redenen:

1. De circulatie raakt verstoord door vasoconstrictie in de periferie

2. Er ontstaat endotheelschade waardoor lekkage in capillairen

3. Gestoorde weefseloxygenatie

4. Er ontstaat activatie van de stolling (DIS) als gevolg op de endotheelschade. Dit kan in meerdere organen optreden en niet alleen in de periferie: multi orgaan falen.

Waarom krijg je lactaat?

Lactaat ontstaat ook door een verstoorde weefselperfusie. Door een tekort aan zuurstof ga je over op anaerobe glycolyse en daardoor wordt lactaat uit pyruvaat gevormd. Er ontstaat een slechte circulatie met verlaagd zuurstofsaturatie. Er komt ook een hypermetabolisme omdat het lichaam hard bezig is met de infectie opruimen. Door dit verhoogde gebruik kan een tekort aan zuurstof ontstaan. Ook is er een verminderde klaring van lactaat door de lever.

ARDS

Ook in de longen ontstaat endotheelschade en lek van de capillairen. Doordat je de bloeddruk op peil wil houden, kan er vocht in de longen lekken. Dit geeft het ARDS beeld. Dit tekent zich o.a. door oedeem, waardoor de patiënt vaak beademd moet worden.

Als dit allemaal gebeurt, kan een patiënt in shock raken, er ontstaat oliguri met nierinsufficiëntie, er onstaat CNS dysfunctie, er ontstaat ARDS (waarbij beademd moet worden) en acute longschade.

Om de bloeddruk op peil te houden wordt een vasopressor gegeven. Echter, er is ook al vasoconstrictie gedaan door het lichaam zelf. Hierdoor is er dus een dubbele vasoconstrictie waardoor er dus een grotere kans is op necrose. Een vasopressor wordt pas gegeven als zelfs door vocht- en bloedtoediening de bloeddruk nog steeds niet stijgt en dus extreem laag blijft.

College 4 - Basale medische microbiologie

1-9-2014

Normale/commensale/lichaamseigen/noodzakelijke flora noemen we vanaf nu microbioom.

Ongeveer 7% van de bacteriën zijn prokaryoot en zitten in/op de mens. Ze zitten op de huid, de mond, de hele darm, urogenitaal en zelfs in de maag waar een pH van 2,3 is en ook in de urogenitale flora. Dus eigenlijk in geen enkel gebied van het lichaam is het doorlopend bacterievrij, zelfs het bloed niet.

93% zit in de omgeving, echt overal (in ijs, in de zee etc.)! De mens bestaat uit 10¹³ cellen en op de mens en in de mens zitten 10¹⁴ bacteriën. En deze wegen ongeveer 1,5 tot 2 kilo bij elkaar.

Patiënten op papier:

4 patiënten met verschillende symptomen:

1. Patiënt A, 4 maanden oud en is snipverkouden, veel snot en koorts, huilt veel (nasofaryngitis)

2. Patiënt B, 6 jaar en is al een week niet lekker en klaagt over oorpijn, je mag niet aan zijn oor komen (otitis media)

3. Patiënt M, 30 jaar en is paar dagen geleden bevallen en nu koorts (kraamvrouwenkoorts)

4. Patiënt L, 56 jaar, hij heeft na het klussen een onbetekenend wondje aan zijn arm. Een week later wordt hij ziek met hoge koorts en hij is suf (necrotiserende fasciitis)

Deze vier patiënten hebben allemaal verschillende symptomen, maar het wordt allemaal veroorzaakt door: streptococcus pyogenes (betahemolytische streptokok groep A).

De volgende 4 patiënten hebben ook allemaal verschillende symptomen, deze worden allemaal veroorzaakt door de bacterie staphylococcus aureus.

1) Patiënt O, 35 jaar, nagelriem ontsteking doordat een plank op zijn vinger viel (paronychia)

2) Patiënt V, 65 jaar, rechter knie die warm, dik, rood en pijnlijk is kan ze moeilijk bewegen. Ze heeft de 5 klassieke symptomen (calor, dolor, tumor, rubor en functio laesa) en ze heeft koorts (artritis)

3) Patiënt M, 16 jaar, na KNO-ingreep aan zijn neus koorts en koude rillingen (post-operatieve wondinfectie plus sepsis)

4) Patiënt E, 18 jaar, buikkrampen en diarree na bbq (gastro-enteritis)

Welke bacterie kan je op deze 4 infecties plakken? s.aureus. De laatste patiënt kan je verklaren omdat de bacterie staphylococcus aureus een gram positieve bacterie is en hij produceert exotoxines en dat kan gastro-enteritis geven (voedselintoxicatie).

Recapitulatie:

Hoe kan je bacteriën zichtbaar maken?

• Macroscopisch kan je bacteriën zichtbaar maken, je kan een kweek doen op een voedingsbodem (niet van de diarree want daar zitten de bacteriën niet meer in, alleen de toxines zitten daar nog in, maar je zou bijvoorbeeld wel een kweek kunnen nemen van de knie van patiënt V. en zo kan je de bacteriën dan zichtbaar maken).

• Microscopisch: preparaat

  • Van een gegroeide bacterie (kolonie) kan je een preparaat maken en dan kan je het onder de microscoop bekijken.

  • Direct in patiëntmateriaal (bijv. van pus)

Classificatie van bacteriën:

De classificatie van bacteriën is afhankelijk van de vorm, ligging en afmeting. Je hebt eerst een tweedeling, gebaseerd op vorm en ligging:

• Kokken;

  • Kokken die in druiventrosjes liggen, dit is vaak de manier waarop stafylokokken zich uiten in grampreparaten van bijv. pus of stafylokokken op een bloedplaat die gekweekt zijn. S Stafylos betekent ook druiventros in het Grieks.

  • Als we kokken in keten zien (lange ketting), dan zijn dat streptokokken. Streptos betekent ketting. Als streptokokken met zijn tweetjes liggen noemen we ze duplokokken of diplokokken (als kaarsvlammetjes of koffieboontjes tegenover elkaar).

    • Pneumokokken

  • Gram negatief, de koffieboontjes, zijn de meningokokken

• Staven; bij kokken praten we over de ligging en bij de staven doen we dan niet, wij praten bij staven wel over de vorm. We onderscheiden:

  • Spirocheat/spiril

  • Vibrio/komma

Kleuring volgens Gram:

Als we verder gaan met de classificatie kunnen we ze een kleurreactie laten ondergaan en zijn ze ofwel gram-positief ofwel gram-negatief.

• Gram-positief is paars (kan je makkelijk onthouden PPP). De gram-positieve bacteriën worden paars door hun dikke peptidoglycaanlaag (houdt kleur goed vast).

• Gram-negatief is roze.

De meeste kokken zijn gram-positief

De meeste staven zijn gram-negatief

Hoe gaat deze kleuring?

We fixeren het materiaal, bijv. pus op een glaasje, met hitte of alcohol. Zo blijven de bacteriën plakken (ze zijn dood, dit maakt niet uit voor een gramkleuring). Ze worden gekleurd met de dieppaarse kleurstof crystal violet, dat een complex aan moet gaan met het jodium om te blijven plakken op het glaasje. Daarna doe je een ontkleuringsstap:

• De gram-positieven houden door hun dikke peptidoglycaanlaag het kleurstofcomplex (crystalviolet met jodium) vast, en blijven dus paars.

• De gram-negatieven raken geheel ontkleurt en die zou je dan niet zien als je ze onder de microscoop bekijkt (ongekleurde bacteriën zie je namelijk niet). Die moeten tegengekleurd worden en dit gebeurd in Nederland met carbolfuchsine (roze van kleur).

Gram-positieve bacterie heeft een hele dikke peptidiglycaanlaag.

Gram-negatieve bacterie heeft een hele dunne peptidoglycaan laag en lipopolypeptiden in de buitenmembraan.

Groei op bloedagar

Streptokokken

Bij streptokokken ga je kijken naar hun gedrag op de bloedplaat, bij stafylokokken doe je dat ook een beetje (goudkleurige wat dan s.aureus is), maar dit is in de praktijk niet altijd duidelijk, maar bij streptokokken dus wel!

De hemolyse kan je op 3 manieren omschrijven op de schapenbloedplaat (dit is dus gedrag wat streptokokken kunnen vertonen op schapenbloed bodem):

• bèta-hemolyse: je kan door de plaat heen kijken. Dit is typisch voor bepaalde streptokokken.

• alfa-hemolyse: dit wil zeggen dat de bacterie groen wordt, hij scheidt wat stofjes uit waardoor hij een groene waas krijgt.

• gamma-hemolyse: hierbij gebeurt niet zo veel. Het is een beetje wit-grijzig.

Bèta- en alfa-hemolyse gebruiken we in de praktijk om iets aan te geven, namelijk om welke bacterie het gaat.

Naamgeving stafylokokken

• Alle stafylokokken zijn katalase positief

• Coagulase positief

  • S.aureus (goudkleurige kolonies)

  • S. schleiferi/s.intermedius (zeldzaam!)

• Coagulase negatief (= CNS)

  • 30-40 soorten

  • S.epidermidis, s.capitis, s.warneri, s.hemolyticus etc. etc.

Diagnose

De diagnose kan gesteld worden met behulp van het materiaal van de patiënt dat op de juiste manier afgenomen wordt en in de juiste transportmedium gebracht (cito=snel). Of het wordt op de juiste manier bewaard (microbiologisch lab). Het is dus heel belangrijk dat je weet hoe je het materiaal van de patiënt moet afnemen en waar je het in moet stoppen. Dit is soms afhankelijk van het ziekenhuis.

Diagnose stellen is lastig omdat er geen plek in het lichaam steriel te bereiken is:

• Probleem:

  • Normale lichaamseigen flora op/in de huid, darmen (incl. mond/keel) en urogenitaal. Dus de manier van kweekafname is heel erg van belang! Dus als je bijvoorbeeld een feces kweek afneemt dan heb je ook altijd te maken met de normale lichaamseigen flora in de darmen etc.

• Transporttijd naar het lab:

  • Overleven verwekker van infectie (leukocidie), als er bijvoorbeeld heel veel leukocyten nog in de kweek zitten dan gaan zij gewoon door met hun dodende werking.

  • Vervloeien van materiaal; hierdoor kan je soms niet meer zien of het wel goed materiaal was, zo kunnen de leukocyten stuk gaan

  • Overgroei van eventuele contaminanten

Op het lab:

• Identificatie van micro-organisme met behulp van microscopie en kweken

Identificatie bacteriën

Er wordt gekeken wat er nodig is om de bacterie goed te kunnen laten groeien. Hierbij moet je rekening houden met (voedingseisen):

• Voedingsbodem of bouillons

  • Samenstelling

  • Groeiwijze

• Atmosfeer

  • Temperatuur

  • O2, CO2, etc.

Biochemische reacties:

• Batterij aan reacties voor species identificatie

• In buizen, micro-titerplaatjes: geautomatiseerd

Deze dingen spelen in het lab een rol, als arts moet je dus zoveel mogelijk vertellen wat je denkt, want dan kan het lab hiermee rekening houden waarop ze de bacterie het beste kunnen laten groeien.

Op het lab kunnen ze, naast identificatie van micro-organismen (mbv microscopie en kweken), ook:

• Antistofbepaling doen in het serum (stolbloed). We kunnen dan kijken of er een reactie van de patiënt is tegen het antigeen (bacterie, virus of parasiet)

• Antigeenbepaling in de urine of edta bloed. We kunnen dan aantonen of daar antigeen in zit. Dus een bacterie, of een deel van de bacterie/virus in dat materiaal aantonen.

• PCR in edta of sputum, urine of liquor en eventueel nog andere materialen doen, om te kijken of het betreffende DNA waar we naar opzoek zijn ook aanwezig is.

• Gevoeligheidsbepaling antibiotica; als bacterie gevonden is dan kunnen we kijken op welk antibioticum de bacterie het beste reageert (practicum vorig jaar, met de verschillende antibioticum pilletjes). Je krijgt dan zones: sensitief (gevoelig), intermediair of resistant (dus s, r, i). Zo komen er dus achter de antibioticum een s, r of een i te staan voor deze bacterie.

MIC (= minimale inhibitoire concentratie)

MIC wordt uitgedrukt in microgram per milliliter of miligram per liter. We willen de MIC weten om de dosis te kunnen bepalen die nodig is om de bacterie aan te kunnen pakken. Hiervoor zijn verschillende methodes, een van de methodes is de E-test. Op de plaat ligt de bacterie en op het stokje ligt het antibioticum die in oplopende hoeveelheid is aangebracht. Je leest dit af in elips vorm, vandaar de naam E-test. Waar het streepje het stripje raakt daar lees je af hoeveel antibioticum je minimaal nodig hebt. Een andere manier om dit te testen is met microtiterplaatjes.

Historie antimicrobiële middelen

Vroeger dachten we dat we alleen magic bullet nodig hadden, dus iets wat de bacterie dood maakte. In 1928 werd bij toeval penicilline ontdekt tegen stafylokokken. Penicilline is een schimmel.

Selectieve toxiciteit

We willen natuurlijk het liefst dat antibioticum (magic bullet) selectief werkt, dus het alleen werkt tegen de micro-organisme (prokaryoot). Daarnaast willen we dat het zo smal mogelijk werkt, vaak beginnen we met een breed antibioticum maar liever heb je een smal antibioticum. Je wil zo min mogelijk effect op eukaryote cellen (ons menselijk lichaam), we willen dat ons eigen microbioom zo min mogelijk verstoort raakt (vooral darmmicrobioom, want als je oraal antibioticum slikt dan kan je darmmicrobioom daardoor verstoort worden). Maar helaas bestaat een antimicrobieel middel zonder bijwerkingen niet.

College 5 - Verworven afweerstoornis kind

04-09-2014

Patiëntcollege:

De patiënt, een meisje van 13 jaar, heeft het vaak benauwd en hoest veel. Af en toe heeft ze last van koorts. In de kinderjaren zijn de amandelen verwijderd ivm tonsillitis, ook waren er vaak oorontstekingen (otitis media), pneumonieën en sinusitis klachten. 6 jaar geleden was de patiënt erg klein voor haar leeftijd, ze lag zeer laag in de groeicurve. Ze bezocht de endocrinoloog voor mogelijke groeihormoon suppletie, dit is uiteindelijk niet doorgegaan.

In de puberteit is de diagnose CVID gesteld (common variable immune deficiency), een afweerstoornis.

Iedere 3 weken krijgt ze een infuus met immunoglobulinen (sinds 4 jaar). De b cellen werken niet goed; deze krijgt ze gesuppleerd via het infuus. Door deze behandeling gaat het veel beter met de patiënt, het aantal ontstekingen zijn aanzienlijk minder.

Theorie:

SCID = severe combined immune deficiency. Combined betekent dat de afwijking zit zowel in de b als t cellen. SCID komt weinig voor, 1 : 1 000 000.

Vaccineren

Er is actieve en passieve immunisatie. Vaccineren is actief en immuniseren (toedienen van antistoffen) is passief. Door een publicatie in de Lancet zijn veel mensen gestopt met vaccineren. Vaccinatie zou mogelijk autisme veroorzaken (maar dit is zeer zeldzaam, en komt amper voor).

Het Rijksvaccinatie programma bestaat onder andere uit vaccinaties voor:

Bof, mazelen, rode hond (rubella), difterie, kinkhoest, tetanus, polio, H. influenza B, hepatitis B.

Primaire afweerstoornissen

Vaccinaties kunnen ook gebruikt worden om diagnoses te stellen. Sommige mensen kunnen weinig antistoffen maken en hebben dus veel vaccinaties nodig, andere mensen zijn helemaal niet in staat om antistoffen te maken, bijvoorbeeld de patiënt.

Het is belangrijk om een aantal afweerstoornissen te herkennen; de details hoef je niet te kennen. SCID en CVID zijn wel belangrijk om te leren. Een criterium om de diagnose CVID te stellen is dat de patiënt géén antistoffen maakt na een vaccinatie.

Secundaire afweerstoornissen zijn stoornissen veroorzaakt door medicatie, HIV of chemotherapie. Deze vallen buiten het bestek van dit college.

Sommige patiënten zijn zeer zeldzaam, bijvoorbeeld het syndroom van Bloom (slechts 3 patiënten in Nederland). Andere afweerstoornissen zijn minder zeldzaam bijvoorbeeld IgA deficiëntie. Dit geeft voornamelijk problemen in het KNO gebied. Er is dan een probleem in de humorale immuniteit.

In het beenmerg zitten de stamcellen; die splitsen in de myeloide reeks en de lymfoide reeks.

De t cel ontwikkeling begint in het beenmerg en wordt voltooit in de periferie (thymus). SCID kan op verschillende punten zitten in de T cel ontwikkeling. APECED (vaak candida infecties) is een probleem op het niveau van de thymus.

SCID kan ontstaan door het niet werken van de common gamma receptor, waardoor de signaal transductie route niet werkt. De receptor is betrokken bij de maturatie van de t cel, kortom als de receptor niet werkt krijg je een afweer probleem. Ook een JAK mutatie kan leiden tot SCID.

B cel ontwikkeling

Ook bij de b cel ontwikkeling komt SCID voor. De patiënten met A gamma globlinemie/ziekte van Bruton maken helemaal geen antistoffen (geen IgA, IgG en IgM). De patiënten worden al ziek na 6 maanden omdat er dan geen antistoffen van de moeder meer aanwezig zijn.

CVID zit aan het einde van de b cel ontwikkeling; de uitrijping tot plasmacel is niet mogelijk. Daarom kunnen geen antistoffen gemaakt worden. Naast de afwezigheid van antistoffen is er vaak ook sprake van auto immuniteit. Ook de geheugenvorming is gestoord bij veel vormen van CVID.

Als de innate immunity op gang komt zie je de klassieke ontstekingsverschijnselen:

• Calor, dolor, tumor, rubor en functio laesae

De adaptieve immuniteit komt pas na een aantal dagen op gang. Patiënten met problemen in de adaptieve immuniteit kunnen infecties niet ‘klaren’; ze lopen infecties niet gemakkelijker op. Antibiotica is altijd nodig om beter te worden.

Wanneer je een snee maakt in de huid, zullen dendritische cellen de bacterie oppakken en brengen naar de lymfeklier. In de klier liggen naive t cellen te wachten op prikkeling. De t cel wordt geactiveerd en de geactiveerde t cel activeert de b cel. De b cel wordt een plasmacel en maakt antistoffen. En die antistoffen van de b cel gaan terug naar de wond en klaren de infectie.

Primaire afweerstoornissen: (aantal soorten tussen haakjes)

-Gecombineerde immuundeficiënties (32) (SCID)

-Syndromen met immuundeficiënties (19) (bijvoorbeeld het syndroom van Down; het afweersysteem functioneert niet goed, of DiGeorge syndroom)

-Antistof deficiënties (26) (IgA deficiëntie (1:200) en CVID)

-Immuundysregulatie (14) (Hermansky Pudlak syndroom en LPS, lymfoproliferatieve syndromen)

-Stoornissen in de fagocyten (14) (CGD (probleem van het fagolysosoom) en LAD)

-Innate immunity afwijkingen (32)

-Auto inflammatoire afwijkingen (11) (bijvoorbeeld mediterrane koorts (FMF) of hyper IgD)

-Complement deficiënties (24) (zeer zeldzaam)

Bij de anamnese moet je aan een aantal zaken denken:

• Het infectie verleden: de frequentie (heel vaak), ernst (meningitis, osteomyelitis), atypisch, abces, diarree (chronisch), opportunistische verwekker, wratten (bij cellulaire afweerproblemen), candida (gistinfectie), vaccinatiecomplicaties

• Familie anamnese: PID, consanguiniteit, auto-immuniteit, leukemie

• Overig: bloedingsneiging, hartafwijkingen (bij DiGeorge), laat afvallen van de navelstreng, eczeem, failure to thrive, IBD (inflammatoire darm ziekten), periodieke koorts, bronchiectasieen (chronische verwijding van de basale longvelden, soms gevuld met pus, vaak ontstaan door het meerdere malen doormaken van een pneumonie. Dit is een belangrijke aanwijzing voor CVID!)

Lichamelijk onderzoek:

• Kijk naar de huid en aanhangsels: eczeem, albinisme, wratten, alopecia, koude abcessen, telangiectasia (kleine verwijde bloedvaten)

• Mondholte: aften, ulcera, spruw, tandafwijkingen

• Ogen: retinale lesies, telangiectasia

• Lymfoide weefsel: lymfklieren afwezig/vergroot, asplenie, hepatosplenomegalie

• Neurologisch: ataxie

Aanvullend onderzoek:

• Hematologie: granulopenie, eosinofilie, Howell Jolly bodies, trombocytopenie, anemie

• Chemie: hypocalciemie, hypertriglyceridemie

Patroonherkenning:

Klinische presentatie

• KNO / luchtwegen: humoraal (zoals bij onze patiënt)

• Failure to thrive: cellulair

• Abcessen / granulomen: innate

Pathogeen:

• Staphylococcus aureus: innate

• Mycobacterium tuberculosis: innate

• Aspergillus fumigatis: cellulair

• Neisseria meningitis: complement

Specifieke kenmerken:

• Begin van de ziekte

• Dysmorfe kenmerken

Zeldzame immuunstoornis (1:1000000)

Patiënt (op de dia) heeft een zeer lichte huid, licht haar en heeft last van een nystagmus. Er is sprake van albinisme (komt weinig voor). Een neutropenie hoort er bij.

Er zijn drie ziektes die deze symptomen hebben: Chediak Higashi, Gricelli II, Hermansky Pudlak II (AP3B1 gen) Alle drie de ziektes hebben een probleem met de innate immunity.

De patiënt (op de dia) had Hermansky Pudlak.

CVID (tentamenvraag over CVID!)

CVID komt 1:30.000 voor. De diagnose CVID is steeds beter te bevestigen. 15% van de patiënten heeft een genetisch substraat. De b cellen worden niet alleen maar gestimuleerd door een T cel maar ook door dendritische cellen. De interactie tussen de dendritische cel en de b cel is gestoord in sommige vormen van CVID, wat dus leidt tot een storing in de antistof productie.

ESID criteria (voor diagnose CVID):

• Laag IgG, IgM en IgA

• Slechte vaccinatierespons

• Sinopulmonale infecties (KNO!)

• Auto-immuniteit

Kortom CVID is een probleem van de humorale afweer, de afweer moet gesteund worden door immunoglobulinen. Patiënten met CVID krijgen alleen IgG toegediend.

College 6 – Huid en weke delen infecties

04-09-2014

Necrotiserende fasciitis is één van de ernstigste infecties in de huid en weke delen.

Erysipelas (wondroos)
Meestal heeft een patiënt die een infectie krijgt met groep A streptokokken een erysipelas, we noemen dit ook wel wondroos. Dit is goed te behandelen met penicilline. Als de infectie dieper gaat dan noemen we het een cellulitis en dan kunnen de verwekkers naast streptokokken ook stafylokokken zijn. Dus onderscheid tussen cellulitis en erysipelas:

• Erysipelas, epidermis en oppervlakkige dermis die een infectie geeft die scherp begrensd. Meestal is de verwekker groep A streptokokken (s.pyogenes). Alleen de huid is dan geïnfecteerd.

• Cellulitis, diepe huid en subcutane vet is geïnfecteerd en het is onscherp begrensd. Meestal is de verwekker: Staphylococcus aureus (bètalactamase productie)

Therapie: we beginnen meestal met flucloxacilline want dit antibioticum werkt zowel tegen s.aureus als voor de groep A streptokokken.

Plaatje van de huid:
Wat je allemaal voor infecties kan oplopen bij huid en weke delen infecties. Van ondiep naar diep:

• Erysipelas

• Impetigo, meestal bij kinderen

• Folliculitis, dan zijn ook de haarfollikel geïnfecteerd, maar dit is nog steeds een oppervlakkige infectie

• Ecthyma, dit is een infectie met zweertjes meestal bij mensen met een verminderde afweer. Hier spelen gram negatieve een rol.

• Furunculose, stafylokokken veroorzaakt

• Carbunculose, wordt in de volksmond negende oog genoemd en bestaat uit: multipele furunkels (steenpuisten) bij elkaar

• Cellulitis, tot op de fascie (vet) van scarpa is er een ontsteking

• Necrotiserende fasciitis, tot op de diepe fascie (spierfascie) is er een ontsteking. Dit geeft heel veel pijn!! Een rood been/arm/etc. of een pijnlijk been met koorts denk dan aan necrotiserende fasciitis! Want in het subcutane vet bevinden zich de zenuwen en de zenuwen worden aangedaan door de infectie en daarom is de pijn zo heel heftig. Deze pijn is veel heftiger dan bij een oppervlakkige infectie. Bij necrotiserende faciitis kan er roodheid zijn maar het kan ook alleen heel erg veel pijn doen in een ledemaat.

• Myonecrose

Er zijn 2 fascie, een oppervlakkige (fascie scarpa) en een diepere (spierfascie)

Necrotiserende fasciitis
Het belangrijkste om dit te kunnen diagnosticeren is het verhaal. Als iemand heel veel pijn heeft en hij is koortsig en ziek dan moet je altijd aan dit ziektebeeld denken en meteen ook de chirurg erbij halen! Je moet er niet uren over heen laten gaan.

Naast de anamnese ga je labtesten doen:

• We controleren het bloed, er is een lab risico indicator voor dit ziektebeeld geïdentificeerd (LRINEC score). Als je een CRP hebt boven de 150mg/L (dat is heel hoog) en je hebt een flinke leucocytose (>25) en wat aanvullende zaken in de vorm van nierfunctie en glucose en dan kom je op een LRINEC score en op een NWDI score om te kijken hoe groot de kans is dat het om een necrotiserende fasciitis gaat.

Diagnostiek en behandeling van necrotiserende fasciitis
Je kan een punctie doen in het gebied of in de pijnlijke spier. Of als de chirurg gaat kijken met een fasciotomie om dan wat materiaal naar het lab te sturen om te laten onderzoeken. Het pus gaat naar het lab voor grampreparaat (er worden dan gram positieve kokken gevonden), daarnaast doe je een kweek en gevoeligheidstest.

Start penicilline en clindamycine intravenous en “Ubi pus ibi evacua” (=waar pus zit verwijderen) door de chirurg.

Ziektebeelden groep A streptokokken (GA(H)S)
Groep A streptokokken ziektebeeld kent een heel spectrum. Op kinderleeftijd geeft het een vrij onschuldig ziektebeeld namelijk:

• Nasofaryngitis (<3 jaar)

• Of roodvonk (=febris scarlatina) met een aardbeien tong. Dit ziektebeeld kan zonder antibiotica weer helemaal genezen. Het meest opvallend bij dit ziektebeeld is dat als het geneest (=herstelperiode) je vervellingen ziet ontstaan bij de handen en de voeten.

• Impetigo (krentenbaard, omdat het vaak rond de mond zit), dit zie je ook met name bij kinderen. Dit is een soort lokale huidinfectie met kleine ulcera

Ernstige invasieve infecties met groep A streptokokken:

Maar het kan dus ook necrotiserende fascitiis geven, wat dus wel heel ernstig is!

• Pyomyocytis, dit geeft een ontsteking in de spier

• TSS (= Toxisch Shock Syndroom)

Je kan een bacteremie, daardoor kan je ook verspreiding krijgen. Zo kan je bijvoorbeeld sepsis ontwikkelen en ontstekingen in de bot (osteomyelitis), ontstekingen in het hart (endocarditis).

TSS (Toxisch Shock Syndroom)
Dit is een acuut levensbedreigende infectie die gepaard gaat met enantheem, gegeneraliseerd erytheem, shock en multiorgaanfalen. Je vindt in 75% van de gevallen een positieve bloedkweek. En de mortaliteit is indrukwekkend hoog:

• 40% als je tussen de 20-50 jaar bent

• 80% als je 60+ bent

Criteria die je moet hebben om de diagnose TSS te stellen (zie dia!). Deze mensen presenteren zich met een exantheem en bij de herstelperiode zie je vervelling ontstaan. En ze hebben grote kans op sepsis. Veel van de SIRS criteria worden door de toxinen van de streptokok veroorzaakt bij TSS.

Necrotiserende fasciitis
Er zijn twee typen necrotiserende fasciitis:

1. Type 1: onderliggend lijden (bv DM of andere aandoeningen), entree (opening zoals bijvoorbeeld bij een Diabetisch ulcus aan de voet), meestal is er gas in weefsel en er is minder pijn. Dit type wordt niet veroorzaakt door groep A streptokokken, maar het is vaak een mengbeeld van verschillende bacteriën (stafylokokken, gram negatieve). Dit type is minder agressief. 

2. Type 2: dit type wordt specifiek veroorzaak door Groep A Streptokokken. Dit geeft: koorts, lokale pijn, systemisch ziek zijn, over het algemeen geen gas of crepiteren in het weefsel en in 50% va de gevallen is er geen wondje (dus de infectie hoeft niet vanuit wondje te zijn ontstaan) en meestal is er geen onderliggend lijden. 

Therapie necrotiserende fasciitis:
Penicilline én opereren! Tot op de zenuwen en vaten moet het worden vrijgemaakt om zo alle pus te kunnen verwijderen!

Gas gangrene:
Dit zien we heel erg weinig, dit wordt veroorzaakt door bacteriën zoals clostridium die gas vorming geven in het weefsel. Dus bij het lichamelijk onderzoek moet je altijd zowel kijken maar vooral ook heel goed voelen! Want je kan het crepiteren van de huid voelen en dit is typerend voor gasvorming in het weefsel en dit is een alarm symptoom waarvoor snel operatie nodig is.

Pyomyositis:
Dit ziektebeeld zien we wat minder in Nederland en wat meer in de tropen. Dit heeft waarschijnlijk te maken dat er al afwijkingen zijn in de spier en dat er dan een bacteriemie (bv.stafylokokken) en deze bacterie gaat in de spier zitten en geeft daar een abces.

Therapie:Penicilline
Deze streptokok groep A kan je behandelen met penicilline omdat hij nog geen resistentie heeft tegen penicilline. De penicilline werkt tegen snel delende cellen van de bacterie. Maar penicilline zou minder werkzaam zijn bij het TSS syndroom omdat de streptokokken zich door hun grote aantallen in een stationaire fase van de groei zouden bevinden. Voor de stationaire fase heb je liever een antibioticum die op de eiwitsynthese aangrijpt en dat is één van de redenen om naast penicilline ook clindamycine te geven.

Clindamycine
Clindamycine is een eiwitsyntheseremmer en daardoor stopt de productie van de exotoxinen die het syndroom veroorzaken. De fagocytose van streptokokken wordt bevorderd doordat clindamycine de synthese van M-eiwit remt. En je hebt een remming van eiwitproductie die onafhankelijk is van het aantal bacteriën of van de groeifase van de streptokok.

IVIG
IVIG = intraveneuze immunoglobulines. Hier is altijd een discussie over of ze het wel of niet toevoegen aan de therapie van de patiënt. Je hoopt dat er in de immunoglobulines ook wat anti-M of anti-SPE antistoffen zitten, zodat je op die manier bijdraagt aan de immuunrespons. Het probleem is alleen dat er geen klinisch bewijs voor is. 

Late complicaties:
late complicaties ontstaan doordat antistoffen tegen de bacterie kruisreageren met humane weefselantigenen en dan krijg je neerslag van de antistoffen in weefsels. Dit kan in de gewrichten ontstaan waardoor je acuut reuma kan krijgen, het kan in het hart ontstaan (carditis), en het kan ook in de hersenen ontstaan en dan krijg je chorea (je krijgt dan ongecontroleerde bewegingen die je krijgt als gevolg van immuuncomplexen die neerslaan in je hersenen en die antistoffen waren eigenlijk bedoeld tegen de streptokok), en de meest voorkomende is dat de patiënt weken tot maanden na de streptokokken infectie plotseling nierproblemen kan krijgen en dan kan er sprake zijn van acute glomerulonefritis (meest voorkomend). 

Poststreptokkokken glomerulonefritis:

Klassiek hierbij is:

• hematurie, hoofdpijn, algehele malaise, flankpijn (zwelling van nierkapsel)

• bij L.O zie je: hypervolemie, oedeem, hypertensie. Gaat soms samen met artritis en een souffle (als gevolg van carditis). 

Bij het lab zie je:

• licht gestegen kreatinine

• complementfactoren C3 en CH50 verlaagd en C4 is normaal

• hypergammaglobulinemi

• >90% van de patiënten met acute glomerulonephritis heeft antilichamen. We kunnen dan streptokokken serologie doen, we doen dan twee testen:

  • antistreptolysine O titer (AST)

  • anti-deoxyribonuclease B titer

Daarnaast kunnen we ook nog andere anti enzymen (antistreptokinase, anti-nicotinyl adenine dinucleotidase en antihyaluronidase) bepalen, maar de belangrijkste zijn de twee bovenste.

Behandeling van Poststreptokkokken glomerulonefritis:
Antibiotica (voor zover nog niet gegeven) en ondersteunende therapie (diuretica, antihypertensive en zelden dialyse)

De prognose:

• Hoe ouder hoe slechter de prognose is (dus die is slechter bij volwassenen).

• 43-80% krijgt complete remissie.

• Ontbreken interstitiele infiltratie (biopt) en onderliggende ziekten gunstig

• Steroïden geassocieerd met slechtere prognose (confounding)

College 7 – Opportunistische infecties bij verstoorde cellulaire afweer

04-09-2014

Oppurtunistische ziekteverwerwekkers geven zelden of nooit een ernstige, gegeneraliseerde infectie bij een gezonde afweer. Echter, bij immuun gecompromitteerde patiënten is een verhoogd risico op invasieve infecties met opportunistische ziekteverwekkers.

Het is afhankelijk van het type afweerstoornis je hebt, welke micro-organismen daarbij betrokken kunnen raken:

• Beschadigde barrière:
  Door een defect in de huid, mucosa, tractus respiratorius bij beademende patiënten; bijvoorbeeld door koloniserende flora (S.aureus, streptokok, candida). Zij kunnen binnendringen via de kapotte huid en dan een infectie veroorzaken.

• Humorale afweerstoornis:
  Door een immunoglobulinedeficiëntie of een complementdeficiëntie. Dit wordt veroorzaakt door gekapselde micro-organismen, zoals S.pneumoniae, H. influenza, N. meningitidis. De micro-organismen kunnen dan ontsnappen aan fagocytose, dat gestuurd wordt door antistoffen en complementactivatie (wat hier dus verstoord is).

• Cellulaire afweerstoornis:
  Door een tekort aan of een slecht functionerende T-cellen, macrofagen of fagocyten. Dit wordt veroorzaakt door een heel scala aan micro-organismen + “de opportunisten”.

Enkele opportunistische ziekteverwekkers

• Bacteriën:

  • Nocardia spp.

  • Mycobacterium avium-intracellulare

  • Listeria monocytogenes, grampositieve staaf. Vooral bij een lage weerstand bij kinderen en bij ouderen >60 jaar.

• Virussen

  • Polyomavirussen; dit dragen de meeste gezonde mensen bij zich, maar bij verstoorde afweer kan dit problemen geven.

  • Adenovirus

  • CMV

• Parasieten

  • Toxoplasma gondii

  • Strongyloides stercoralis, dit kan bij HIV patiënten toxoplasmose geven.

• Schimmels

  • Candida spp. Gist.

  • Aspergillus spp.

  • Cryptococcus neoformans

  • Cryptococcus gattii; gistachtige schimmel

  • Histoplasma capsulatum; zowel in gist- als schimmelvorm, endemische vorm.

  • Pneumocystis jiroveci

Verworven verminderde cellulaire afweer

Een verminderde cellulaire afweer kan ook komen door een verworven gebeurtenis waardoor de afweer verminderd wordt. Dit kan bijvoorbeeld door:

• Hematologische maligniteit: door chemotherapie kan er een neutropenie ontstaan. Hierdoor zijn er minder witte bloedcellen die voor afweer zorgen.

• Transplantatie patiënten: na een transplantatie krijgen patiënten immuunsuppressiva (zoals cyclosporine) in combinatie met langdurige hoge doses corticosteroïden. Dit onderdrukt de afweer.

• Aids patiënten hebben een laag aantal CD4 cellen.

• Reumatoïde artritis patiënten krijgen als medicatie immuunsuppressiva + langdurige (>3 weken) hoge dosis corticosteroïden.

Casus

Man, 25 jaar, acute myeloïde leukemie.

Beenmergaplasie (neutropenie) na chemotherapie

Koorts, geen aanwijsbare focus voor infectie na 4 weken

X-thorax: geen afwijkingen

Gestart met breedspectrum AB naast de al eerder gestarte AB (een anti-gist profylaxe)

4 dagen later nog geen klinische verbetering; houdt koorts, pijn bij zuchten, pleurawrijven

Bloed-, sputum- en inventarisatiekweken: deze zijn negatief

X-thorax herhaald: bilateraal haardvormige afwijkingen + pleuravocht

 Wat is de meest waarschijnlijke verwekker?

Om dit op te lossen moet je eerst een beslisboom afgaan:

• Geen reactie op antibiotica, dus we denken niet aan een bacterie.

• X-thorax: niet verdacht voor een virale verwekker, want je ziet geen noduli.

• Hieruit kan je concluderen dat de schimmel de meest waarschijnlijke verwekker is.
  Je moet dan denken aan opportunistische schimmelinfecties, zoals candida, aspergillus, histoplasma, cryptococcus of pneumocystis:

• Candida: waarschijnlijk niet, want deze patiënt heeft een profylaxe met anti-gist middel gekregen en bovendien geeft candida geen longontsteking.

• Histoplasma: komt in NL niet voor. Dit is een endemische schimmel die vrijwel niet in NL voorkomt. Dit kan wel voorkomen bij reizende mensen. Dit komt voor in Noord- en Zuid Amerika, Suriname en India.

• Cryptococcus: niet zo waarschijnlijk, omdat deze ook gedekt wordt met de anti-gist middelen (fluconazol?).

Er blijven over:

Cryptococcus pneumonie:

Pneumocyctis jiroveci pneumonie (PCP):

Invasieve pulmonale aspergillose (IPA)

Deze drie verschillen in klinische presentatie. Voornamelijk de IPA verschilt van de pneumocystis en pneumokokken.

Aspergillus species is het waarschijnlijkst, vanwege de snel ontstane bolvormige afwijkingen en een halvemaanvormige luchtconfiguratie (air crescent sign) in het rechter onderveld. Het air crescent sign kom je eigenlijk pas tegen aan het einde van de ziekte, wanneer de noduli al worden opgeruimd door het lichaam. Dan trekken deze noduli in en komt er een lege ruimte in de holten.

Invasieve mycosen

Deze komen alleen voor bij de zwaar immuun gecompromitteerde patiënten. Het aantonen van de verwekker is erg lastig, omdat je goed materiaal nodig hebt, wat meestal erg moeilijk is, omdat de weefsels moeilijk te bereiken zijn. Er is dan dus invasieve ingreep nodig, zoals liquor, bronchoalveolaire lavage of een biopt. Deze invasieve ingrepen vermijdt je liever bij deze patiënten omdat ze vatbaar zijn voor infecties. Immuun gecompromitteerde patiënten lijden aan een hoge mortaliteit. Het is dus belangrijk om tijdig te handelen met antifungale therapie. Deze therapie verschilt voor verschillende schimmels. Je hebt dus niet 1 algemeen middel.

Aspergillose

Aspergillus is een schimmel met meer dan 180 species. De meest voorkomende verwekkers van de mens zijn:

1. A. fumigatus

2. A. flavus

3. A. niger, dit zie je vaak bij patiënten die chronische otitis media hebben.

4. A. terreus

De schimmel is overal in de omgeving aanwezig; je kan het niet voorkomen om sporen in te ademen. De transmissieroute is via de lucht. Het is zeer aanwezig overal. Het veroorzaakt ook schimmel op brood.
Ziektebeelden die Aspergillus geeft zijn:

• Bij cellulair immuun gecompromitteerden: invasieve pumonale aspergillose (IPA).
  Er is dan een diepe neutropenie. Het kan komen door behandeling met hoge dosis en langdurige corticosteroïden.

• Bij een intacte immuniteit:

  • Allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA)

  • Allergische sinusitis

  • Aspergilloom

  • Leverbeschadiging: aflatoxine van Aspergillus flavus, bij het eten van pistache-, pinda- en noten.

De volgende ziektes kunnen pneumonieën geven bij mensen met een verlaagde afweer:

1. Invasieve pulmonale aspergillose (IPA)

Pathogenese: iemand ademt de sporen in die in de alveoli terecht komen. Door een tekort aan macrofagen of slecht functionerende macrofagen “ontsnapt” de aspergillus aan de afweer. Hierdoor kan de schimmel zich ontkiemen en is er invasie van longweefsel, bloedvaten en andere organen.

Een patiënt kan overlijden aan een massale longbloeding, omdat er een grote doorgroei is van bloedvaten. Hierdoor is er infarcering van het distale longweefsel. Hierdoor is pleurawrijven een klassiek symptoom van een IPA! Hiernaast heeft de patiënt ook last van pleura pijn en hemoptoë (=ophoesten van bloed vanuit de luchtwegen). Hierdoor is er een hoge mortaliteit (aan massale longbloeding) ondanks een adequate therapie. Deze ziekte komt veel voor bij hematologische patiënten (10-15%).

Diagnostiek IPA

De gouden standaard blijft een biopt en daarna onder de microscoop leggen. Je ziet dan gesepteerde hyfen die doorgegroeid zijn in longweefsel. Echter, diagnostiek is erg lastig bij IPA, omdat invasieve diagnostiek vaak niet mogelijk is bij patiënten. Ook kan een BAL (=bronchoscopie) worden gebruikt, je kan dan meteen kleuren. Aan de morfologie kan je zien dat het een bepaalde aspergillus specie is, waardoor je een bepaald antilichaammiddel hierop kan afstemmen. Ook kan je het daarna kweken.
Ook kan je het sputum onderzoeken met fluorescentie kleuring en kweek en PCR. Je kan ook galactomannan bepaling in BAL/serum. Deze methoden zijn niet zo sensitief.

Daarnaast kan je ook beeldvormende onderzoek doen:

• X-thorax

• High Resolution CT (HRCT); je ziet dan een halo sign, wat wijst op een hemorrhagische infarcering. Afwijkingen zijn eerder te zien op een HRCT dan op een X-thorax, want het is veel gevoeliger waardoor het de afwijking paar dagen eerder kan zien.

• Pneumocystose

De tweede opportunistische infectie die vaak voorkomt bij immuun gecompromitteerde patiënten is pneumocystose. Verwekker: pneumocystis jiroveci. Dit is een schimmel die atypisch is. De schimmel kwam wel al voor bij verschillende ziektes, maar heeft pas echt ‘een opkomst’ gemaakt in de jaren ’80 toen HIV kwam opzetten. Vroeger was het zo dat wanneer HIV patiënten een infectie met een jiroveci kregen dat het vanaf toen aids werd genoemd. Het is dus géén parasiet, maar een schimmel (fout in boeken!).

Een Carinii stam geeft infecties bij ratten, maar niet bij mensen, want bij mensen is P. jiroveci de verwekker; dit komt door gastheerspecificiteit.

Een atypische fungus

Jiroveci heeft schimmel- en parasietkenmerken. Het wordt echter gerekend tot de schimmels, omdat:

• Elongation factor 3 komt voor in de celwand – typisch voor schimmels

• 1,3 bèta glucaan komt voor in de celwand – typisch voor schimmels

Echter, dit zijn de parasitaire kenmerken:

• Geen ergosterol in de plasmamembraan – typisch voor parasieten

• Heeft een respons op antiprotozoaire (=anti parasitaire) middelen.

Jiroveci is dus een atypische schimmel.

Epidemiologie

Komt overal voor en kunnen we ook dagelijks inademen. De port d’éntree is dus de luchtwegen. De meeste mensen zijn drager van de pneumocystis, maar krijgen hier pas last van als de afweer ernstig daalt. De ecologische niche is niet bekend, maar het zit dus in de lucht. 75-85% van de bevolking heeft antistoffen tegen deze gist.

Levenscyclus

De schimmel plant zich sexueel en asexueel voort in de gastheer. Er bestaan trophozoieten (dunwandigen) en cystes (dikwandigen).

Sexuele fasen:

• Paring haploide trofozoiete vormen

• Ontwikkeling tot vroege cyste

• Meiose en mitose: 8 haploide kernen (late fase cyste)

• Vrijkomen van dochtercellen die uitgroeien tot dunwandige trofozoieten.

Pathofysiologie – zelfde als aspergillus

Na het inademen van de infectieuze vorm van Jiroveci gaat de schimmel richting de alveoli toe. Daar vindt adhesie plaats van trophozoïeten aan alveolair epitheel. Door ontsnapping aan fagocytose en killing door alveolaire macrofagen (CD4 cellen worden ontweken!) vindt er een inflammatoir proces met destructie van alveolaire epitheelcellen plaats. De permeabiliteit tussen interstitium en alveolaire ruimte verhoogd. Hierdoor gebeuren er twee dingen:

• Verstoorde gasuitwisseling

• Respiratoire insufficiëntie

De patiënt presenteert zich typisch met:

• Koorts

• Dyspnoe

• Droge hoest

• Gewichtsverlies

Op een X-thorax zie je een klassiek bilateraal perihilair interstitieel beeld. Dit is zeer atypisch voor schimmelinfecties.

Risicogroepen:

• Aids patiënten (door verlaagd aantal CD4 cellen die bij de afweer een centrale rol spelen)

• Transplantatiepatiënten

• Chronisch hoog corticosteroïd gebruik (!!)

• Ondervoede zuigelingen van jonger dan 6 maanden

• Lymfoom bij kinderen of volwassenen

• SCID (=severe combined immune deficiency)

Diagnostiek

Dit is lastig, omdat je het niet kan aantonen in bloed, sputum en longweefsel.
Er is dus perse invasieve ingreep nodig: broncho alveolair lavage (BAL). Daarna wordt het onder de microscoop gelegd, hierop wordt een zilvernitraat kleuring en een Giemsa kleuring over heen gegooid:

• Zilvernitraat:

  • Aantonen karakteristieke dikwandige cysten

  • Kleuring van de celwanden van de dikwandige stadia.

• Giemsa: alle stadia van de parasiet van de sexuele voortplanting. De kern wordt dan blauw en de cytoplasma wordt rood. Je ziet dan wolkjes met trophozoieten.

Deze methodes zijn minder gevoelig dan de PCR. De PCR is daarentegen weer té gevoelig. Zoals eerder gezegd, is een groot deel van de bevolking drager, waardoor je al snel een hele hoge load aantoont.

Behandeling – anders dan aspergillus
Dit is anders dan bij aspergillus, omdat aspergillus wel reageert op antifungale middelen en de pneumocystis jiroveci niet.

Cotrimoxazol is de eerste keus behandeling (3dd 1920mg/dag, 3 weken lang). Daarbij worden cortico’s toegevoegd bij ernstige zieke patiënten.

Aan transplantatie patiënten wordt 6 maanden lang als profylaxe cotrimoxazol gegeven.

3. Cryptococcose

Cryptococcus neoformans is een derde mogelijke opportunistische infectie verwekker bij immuungecompromiteerde mensen. Dit zijn gistachtige schimmels. Niet alle gisten zijn candida, je hebt dus ook gistachtige schimmels zoals de cryptococcus. Dit komt veel voor in de natuur.
Ze groeien in het lab als ronde, gladde kolonies (dus zonder pluisjes, het is dus geen fylamenteuze schimmel). Ze hebben kapvorming, wat hen beschermt tegen het fagocytose. Ze vermenigvuldigen door knopvorming (dit noem je budding). In tegenstelling tot andere cryptococcus species, groeit de cryptococcus neoformans bij 37 graden. Als je ze onder de microscoop legt, zie je een mucopolysacharide kapsel erom heen. Dit is een kenmerk van cryptococcucen. Deze kap beschermt hen tegen fagocytose.

Ecologie en besmettingsweg

Duiven (=gezonde dragers) en vleermuizen kunnen de cryptococcen uitscheiden via uitwerpselen. Dit wordt door de lucht meegenomen en dit kan de mens inademen. Cryptococcen zitten ook veel in oud houtsoorten, zoals bepaalde boomstammen; ook deze kunnen dan in de lucht terecht komen.

Er zijn twee soorten:

• Cryptococcus neoformans, hieronder heb je serotype A t/m D. Deze serotypering berust op variatie in kapsel antigeen. Vooral aids patiënten hebben hier last van. Er zijn subspecies die zorgen voor variëteit. Ze hebben een voorkeur voor het centrale zenuwstelsel. Je ziet dan een meningitis met een pneumokok. De meest voorkomende humane pathogenen zijn:

  • Var. Neoformans: serotype D en AD

  • Var. Grubii: serotype A

  • Var. Gatti: onderverdeeld in serotype B en C. Je ziet dus dat Gattii andere serotypes heeft dan de andere variëteiten. Dit komt door een genotypisch verschil.

• Cryptococcus gattii, veroorzaakt met name infecties bij immuuncompetente personen, maar ook bij immuun gecompromitteerde mensen.

Verschillen tussen var. Neoformans/grubii en gatti

Ecologie:

C. neoformans var. Neoformans/Grubii komt wereldwijd voor.

C. Gatti komt alleen voor in de (sub)tropen. Tegenwoordig is er verspreiding richting koelere streken.

C. var. Neoformans komt met name voor in vogeluitwerpselen

C. gattii zit met name op allerlei bomen, zoals de Eucalyptus of Douglasspar.

Virulentie:

C. Gatti is meer virulent dan de andere species.

Risicogroep:

C. neoformans var neoformans en grubii: immuungecompromitteerden (!!), zoals aids-patiënten. Ook komt het meer voor bij patiënten met leukemie/lymfomen en sarcoïdose. Deze schimmel komt in veel mindere mate voor bij gezonde afweer mensen (=immuuncompetenten). Deze schimmel veroorzaakt meestal meningitis.

C. gattii veroorzaakt infecties bij immuungecompromitteerden én immuuncompetente personen (!!). Deze schimmel veroorzaakt meestal een pneumonie.

Zij kunnen allen dissemineren naar ogen, huid, botten en gewrichten.

Cryptokokken pneumonie

Symptomen, lijken op pneumocystis: hoesten, koorts, gewichtsverlies.

X-thorax bij immuuncompetenten, lijkt niet op pneumocystis: scherp afgegrensde ronde laesies (enkel of multipele). In de differentiaal diagnosen staat ook een tumor. Bij aids patiënten kan het zich ook presenteren als een diffuus interstitieel en intra alveolaire infiltratieve afwijkingen.

Onderstaand stuk niet behandeld in college:

Invasieve candida infectie (ICI)

Verwekkers:

• C. albicans

• C. glabrata

• C. tropicalis

• C. parapsilosis

• C. krusei

Dit komt voor op de huid, mucosa en darmen.

De porte d’entrée is de niet intacte huid, zoals bij een mucositis of een intravasculaire catheter.

Pathologie:

Candidemie (=positieve bloedkweek): intravasculaire catheter gerelateerd óf na secundaire peritonitis bij een grote buik operatie. Daarna kan er verspreiding plaatsvinden naar andere organen: oog, huid, lever, milt, hartkleppen, longen. Dit begint met kleine abcesjes die later gaan conflueren (samenvloeien).

Risicogroepen:

• Intensive care patiënten: intravasculair catheter gerelateerd, totaal parenterale voeding, grote buikchirurgie gehad.

• Mucositis (=ontsteking mondslijmvlies) door chemotherapie

• Prematuriteit

Histoplasma capsulatum var. Capsulatum

Dit is een endemische mycose die voornamelijk voorkomt in Ohio, Mississippi, Zuid-Amerika, India en Indonesië. Het is een dimorfe schimmel: bij 37 graden groeit het in gistvorm en bij 25 graden in schimmelvorm (inclusief hyfen). De schimmel groeit in aarde met een hoog stikstofgehalte, bijvoorbeeld in gebieden die besmeurd worden met kip/vleermuis/vogel excreta. Als men geïnfecteerd wordt met deze schimmel, gebeurt dit via de luchtwegen (porte d’entrée) door middel van sporen/hyfen. De infectie is asymptomatisch of 5% krijgt een acute pneumonie. Bij mensen met een cellulaire afweerstoornis is het invasief of vindt er een reactivatie plaats. Indien er niet behandeld wordt, is er een hoge mortaliteit. De diagnostiek is echter lastig: een biopt is het meest betrouwbaar.

College 8 – HIV

04-09-2014

HIV infectie:

Een HIV-infectie wordt veroorzaakt door sexuele transmissie via de genitale mucosa. Er binden viruspartikels aan de CD4+-moleculen van dendritische cellen, die na 2-5 dagen migreren naar de regionale lymfklieren. Hier worden andere CD4+-T-cellen geïnfecteerd door direct cel-celcontact. Nadat een cel geïnfecteerd is, wordt het virus geïntegreerd in het genetisch materiaal van deze cel. Een deel van de geïnfecteerde cellen gaat over in een rustende fase en vormt zo een reservoir van latent geïnfecteerde cellen. Deze kunnen later opnieuw voor HIV-replicatie zorgen. In de overige geïnfecteerde cellen gaat de HIV-replicatie door, wat zorgt voor infectie van de overige lymfoïde organen.

Wat gebeurt er dan?

We hebben net gezien dat het HIV virus de mucosa binnendringt en CD4 cellen infecteert.

In het begin is er nog helemaal geen specifieke afweer tegen HIV en zijn er nog heel veel CD4 celletjes te infecteren, dus je ziet het aantal virusdeeltjes (groene lijn op het plaatje) omhoog schieten. Tegelijkertijd duikt het aantal CD4 lymfocyten (paarse lijn) omlaag. Tijdens deze fase, de acute of primaire HIV infectie, die weken na besmetting plaatsvindt, hebben veel mensen (ca 50-70%) klachten:

• acute virale infectie

• grieperig/EBV-achtig ziektebeeld

• koorts

• opgezette klieren

• keelpijn

• hoofdpijn

• huiduitslag

• spierpijn

Dan komt er toch een afweer respons op gang, hoofdzakelijk gemedieerd door CD8 cellen (cytotoxische T cellen) en er komt en soort van plateau fase, waarbij een patiënt weinig of geen klachten heeft. Deze fase kan wel jaren duren, maar op een gegeven moment zie je dat ons afweersysteem de strijd gaat verliezen. Sommige als na minder dan een jaar, anderen (meestal) na jaren. Dit is afhankelijk van onder anderen:

• virulentie virus

• virus factors

• hostfactors (genetische bouw van immuunsysteem: HLA klasse, expressie van CCR5 receptoren, cytokine respons (L10 etc))

Dan begint pas de echte ellende: met het stijgen van de VL en het dalen van het CD4 getal verliest het afweersysteem het en loop je een steeds hoger risico op allerlei compiclaties van de HIV: opportunistische infecties, hetgeen onbehandeld onherroepelijk tot de dood zal leiden.

Complicaties HIV-infectie:

Koorts, ontstekingsparameters en cognitieve stoornissen kunnen verklaard worden door een complicatie van de vergevorderde HIV infectie.

Gevolgen HIV-infectie:

• Gewone infecties (TB, pneumokokken, gordelroos)

• Gewone vormen van kanker (NHL, cervix-/anuscarcinoom)

• Opportunistische infecties

• Zeldzame vormen van kanker (KS)

Veel voorkomende aids-geassocieerde ziekten:

• PCP (Pneumocystis jiroveci pneumonie)

• Cryptococcus neoformans meningitis

• Toxoplasma CZS

• Kaposi’s sarcoom (KS)

• CMV retinitis

• Candida- oesofagitis

Pneumocystis jiroveci pneumonie (PCP)

Dit is een gist (schimmel), die verantwoordelijk kan zijn voor het ontstaan van longontstekingen bij immuungecompromitteerde patiënten, zoals hiv-patienten of gebruikers van immunosuppressiva. Er worden klachten van progressieve dyspnoe d’effort en een niet productieve hoest waargenomen.

Cryptokokken meningitis

Dit wordt veroorzaakt door de schimmel C. neoformans, die het meest voorkomt bij mensen met een gecomprimmiteerd immuunsysteem. Deze gist komt meestal binnen via de longen en kan zich dan via het bloed verspreiden in het lichaam en de hersenen.  Een meningitis veroorzaakt door dit pathogeen wordt vrijwel alleen gezien bij AIDS patiënten en geeft symptomen als progressieve hoofdpijn, koorts, misselijkheid, braken, verwardheid, nekstijdheid en fotofobie. Bij een lumbaalpunctie is er sprake van een hoge druk en pleiocytose (vermeerdering van aantal cellen in de liquor).

Cerebrale toxoplasmose

Dit is een infectie veroorzaakt door de parasiet Toxoplasma gondii, die voorkomt bij ongeveel de helft van de NL bevolking. Echter, bij gezonde personen, is de parasiet in een latente, slapende vorm aanwezig en veroorzaakt daarom geen verschijnselen. Bij een AIDS patiënt kan de parasiet niet meer onder bedwang worden gehouden en gaat deze vermeerderen. Dit zorgt voor necrotiserende encefalitis en geeft symptomen als hoofdpijn, koorts en uitvalsverschijnselen. Klachten: koorts, focale uitval, insulten.

Kaposi’s sarcoom (HHV 8)

Dit is een zeldzame kanker die uitgaat van de binnenbekleding van bloedvaten van de huid en van de slijmvliezen van de mond, neus en anus. Het ontstaan van het sarcoom hangt samen met een geringe cellulaire afweer, zoals het geval is bij de ziekte AIDS en bij het gebruik van afweeronderdrukkende medicijnen als prednison,cyclosporine en cytostatica. Kan een enkel plekje zijn, kan ook heel uitgebreid op huid, longen, in darmen etc voorkomen.

Candida oesophagitis

Candida oesofagitis is een ontsteking van de slokdarm die veroorzaakt wordt door Candida albicans. Candida albicans is een schimmel die van nature in ons lichaam aanwezig is. Deze schimmel voelt zich het prettigst in een warme en vochtige omgeving. Bij gezonde mensen krijgt Candida niet of nauwelijks de kans om klachten te veroorzaken. Bij een verminderde weerstand kan de schimmel zich gaan vermeerderen. In dat geval kan Candida klachten veroorzaken in de mond, de vagina, op de huid (bv. luieruitslag) en in de slokdarm. Een infectie met Candida albicans is niet besmettelijk. Klachten: pijn achter borstbeen (branderig en drukkend, evt. uitstralend naar rug of schouders), gevoel dat eten blijft steken, moeite met slikken, bloedingen.

Clues voor HIV:

• Onbegrepen koorts

• Nachtzweten

• Aanhoudende moeheid

• Gewichtsverlies

• Chronische huidklachten

• Orale of vaginale candida-infecties

• Progressieve dyspnoe

• Persisterende diarree

• Lymfadenopathie

• Polyneuropathie

• Trombocytopenie/leukopenie

• Proteïnurie/nefrotisch syndroom

Syfilis

Dit is een SOA veroorzaakt door de spirocheet Treponema pallidum. Er zijn verschillende stadia te onderscheiden:

• Stadium 1: genitaal ulcus

• Stadium 2: huidafwijkingen, lymfadenopathie, koorts, hepatitis

• Neurosyfilis:

• menigitis

• dementie – tabes dorsalis (achterstrengmyelopathie) – doofheid, blindheid, etc.

Behandeling HIV:

Altijd meer dan 3 verschillende medicijnen. Het wordt gestart wanneer CD4 getal daalt tot onder 500/ul of eerder.

Er zijn wel enkele praktische problemen verbonden aan de behandeling van HIV, namelijk: therapietrouw schiet vaak te kort, er zijn meerdere interacties bekend met andere medicatie en de medicatie heeft bijwerkingen, namelijk:

• Lipodystrofie

• Diarree

• Hypercholesterolemie/ CVD

• Osteoporose

• Depressie, nachtmerries, etc.

College 9 – Antibiotics for dummies

6-09-2014

Er zijn verschillende groepen antibiotica (AB), waarvan de betalactamantibiotica de belangrijkste groep is. Deze zullen we in detail bespreken.

Wat zijn betalactams?

• Penicillinen

• Cephalosporinen

• Carbapenems

Macroliden en aminoglycosiden vallen in een andere categorie.

Penicillinen:

Een bepaalde schimmel, ondekt door Alexander Fleming, bleek een stof te maken die bepaalde bacteriën, voornamelijk de S. aureus heel goed doodt. Dit heeft hij door toeval ontdekt in 1928. In de oorlog kwam dit middel goed van pas omdat er veel benen moesten worden geamputeerd (wat snel geïnfecteerd raakte met S. aureus) en voor de behandeling van gonnorhoe. Maar anno 2014 wordt penicilline voor deze beide doeleinden niet meer gebruikt.

Hoe werkt penicilline?

Een bacterie bevat een celwand van peptidoglycaan, wat bestaat uit aminoglycoses. Het enzym transpeptidase, ook wel penicillin binding proteïn (PBP) genoemd, koppelt 2 snoeren van peptidoglycaan aan elkaar, waardoor er een hele krachtige celwand ontstaat. Penicilline gaat echter op dit enzym transpeptidase zitten, waardoor het voorkomt dat die celwandstructuur intact blijft. Met andere woorden; er ontstaat een gat in de wand van de bacterie, waarna de bacterie explodeert.

Het werkingsspectreem van penicilline bleek echter maar heel smal te zijn; penicilline werkt eigenlijk alleen op grampositieve bacteriën. In het begin was de S. aureus nog goed gevoelig, maar dit was al snel niet meer het geval. De oorzaak hiervan was dat de S. aureus in staat is om een stofje te produceren, betalactamase, dat de betalactamring (waar de penicilline uit bestaat) kapot kan knippen. Zo wordt het penicilline inactief, waardoor het geen effect meer heeft tegen de bacterie.

We kunnen penicillinen nog wel gebruiken:

• Vooral voor infecties met streptokokken (P van strePtokokken), zoals:

  • S. pneumoniae (bij pneumonie)

  • Streptokokken groep A (bij erysipelas)

  • Streptokokken of enterokokken (bij endocarditis lenta)

90% van de S. aureus is ongevoelig voor penicilline, maar daar is iets op bedacht: er is een synthetische variant op penicilline bedacht met een aanpassing rondom de betalactamring. Hierdoor is het gaatje waar de betalactamring kapot werd geknipt door de betalactamase veranderd, waardoor de betalactamase niet meer goed past. Deze variant wordt flucloxacilline genoemd, en is werkzaam tegen stafylokokken (F van staFylokokken) én streptrokokken.
DUS:
penicilline: streptokokken
flucloxacilline: stafylokokken én streptokokken

Amoxicilline:

Toen kwam er een nieuw synthetische penicilline, amoxicilline genaamd. Dit deed eigenlijk hetzelfde als penicilline, maar het werkt over een breder spectrum. Amoxicilline werkt zowel tegen grampositieve als gramnegatieve bacteriën. Zo was ook de E. coli (gramnegatief) initieel gevoelig voor amoxicilline, waardoor het ook gegeven kon worden voor urineweginfecties. Maar dit ging niet heel lang goed, want als we nu kijken naar de resistentieplaten voor amoxicilline, dan zien we dat al meer dan 40% van de E. coli resistent is geworden. Dus ook de E. coli is in staat om zich te wapenen tegen de amoxicilline (ook weer door middel van bètalactamase). Tegen de overige 60% kan echter nog gewoon amoxicilline worden gebruikt!

Tegenwoordig zijn er al 800-900 betalactamases door bacteriën bedacht om zich te kunnen wapenen tegen al die verschillende AB.

Clavulaanzuur:

Toen werd er weer iets nieuws door de mens bedacht: clavulaanzuur. Amoxicilline, de penicilline die steeds minder werkzaam werd, werd gekoppeld aan clavulaanzuur. Clavulaanzuur maakt eigenlijk de schaar van de betalactamase onwerkzaam. Deze combinatie van amoxicilline-clavulaanzuur, ook wel Augmentin genoemd, heeft een veel breder spectrum en is gewapend tegen een heleboel betalactamases. Er kunnen meer grampositieven worden behandeld (streptokokken, S. aureus), gramnegatieven (enterobacteriaceae) én zelfs anaeroben (voornamelijk aanwezig in abcessen).

Nog maar 10-15% is resistent, maar dit aantal is wel langzaam aan het stijgen.

Piperacilline:

Maar er bestaat nog een andere gramnegatieve bacterie, Pseudomonas genaamd, waartegen alle middelen die waren ontwikkeld in de betalactamgroep niks deden. Dit is een hele nare virulente bacterie waaraan je binnen 24 uur dood kan gaan als je een slechte afweer hebt. Pseudomonasinfecties ontstaan vaak bij brandwonden. Tegen deze bacterie moest dus snel iets worden ontwikkeld. Dit is gebeurd in de vorm van piperacilline, een penicilline-achtige betalactam met nog een breder spectrum waardoor er ook activiteit is tegen pseudomonas. Dit middel was echter geen holy-grail, omdat andere pathogenen (S. aureus bijv.), weer resistent bleken te zijn.

Tazobactam:

Helaas bleek de pseudomonas op een gegeven moment ook weer een betalactamase te maken tegen de piperacilline. Toen moest er weer een truc bedacht worden om dit tegen te gaan; het stofje tazobactam werd ontwikkeld (clavulaanzuur-achtig middel). Dit stofje gaat op de betalactamase zitten en maakt het op die manier onschadelijk. De combinatie piperacilline/tazobactam heeft een prachtig spectrum.

Er bestaan nog 2 andere groepen van betalactamantibiotica:

1. Cefalosporinen

2. Carbapenems

Cephalosporinen:

Hier zijn inmiddels al 4 generaties van.

• De 1^ste generatie heet cefazoline, dat goed werkt tegen S. aureus en daarom veel wordt gebruikt bij operaties. Mensen krijgen dan een profylactische AB behandeling.

• De 2^e genaratie heet cefuroxim, dat veel wordt gebruikt. Het werkt iets beter tegen gramnegatieven.

• De 3^e generatie heet ceftriaxon, dat nog een breder spectrum heeft. Het werkt weer een stuk beter tegen gramnegatieven. Dit middel wordt ingezet bij mensen met een sepsis.

Dus naarmate je in latere generatie komt, hoe beter de dekking van gramnegatieven bacteriën wordt en hoe slechter de dekking van grampositieve bacteriën.

Anaeroben doen het goed op combinatiemiddelen met zo’n clavulaanzuur (of een andere betalactamaseremmer), maar cephalosporines reageren daar helaas niet op. Als je ceftriaxon geeft aan een patiënt die een abces blijkt te hebben (vol met anaeroben), dan moet hier een typisch anaeroob middel aan toe worden gevoegd. Dit middel heet metronidazol.

Pseudomonas reageert niet op geen van de generaties cephalosporines. Daarom is ceftazidim ontwikkeld. Dit middel behoort officieel tot de 3^e generatie cephalosporinen, maar is speciaal ontwikkeld om werkzaam te zijn tegen pseudomonas.

Carbapenems:

Dit is een heel breed, allesdodend antibioticum. Het staat op de reservelijst en wordt alleen ingezet voor de allerziekste mensen. Het geeft dekking op alle genoemde bacteriën. Van de carbapenems zijn verschillende vormen:

• Imipenems

• Meropenems

Carbapenems worden vooral ingezet bij patiënten met een neutropenie. Maar zelfs deze ultra-AB kan niet alles, want er zijn toch weer bacteriën waarop ook carbapenems niet werken. Voorbeelden hiervan zijn MRSA, S. epidermidis, enterokokkus faecius, legionella, enz.

Van de 5 belangrijke groepen AB hebben we nu maar 1 groep besproken, en dat is de groep die aangrijpt op de celwandsynthese van de bacterie. Er zijn echter andere belangrijke groepen, namelijk:

• Quinolonen en erythromycine: grijpen aan op de DNA replicatie, waardoor de bacterie zich niet meer kan delen en dus doodgaat.

• Sulfanilamide en co-trimoxazol: werken in op essentiële metabolieten zoals foliumzuur, er is remming van de foliumzuursynthese.

• Doxycyclinen, macroliden en glycopeptiden: werken in op de eiwitsynthese.

Je moet weten welke groep waar op aangrijpt! Zie bovenstaand + blackboardschema.

Wat is het effect van het innemen van meerdere antibiotica tegelijk?

Een voorbeeld van een AB waarbij 2 AB gecombineerd in één pil gestopt zijn, is co-trimoxazol. Dit geeft synergie, dus meer killing van de bacterie. Een andere belangrijke reden om te combineren is het verbreden van het spectrum. Om die reden worden ook vaak ceftriaxon en gentamicine met elkaar gecombineerd. Verbreding kan de reden zijn voor het combineren van meerdere AB, maar ook het ontstaan van meer resistente bacteriën kan een reden zijn. Door bij HIV en TBC een combinatietherapie te geven, maak je de kans kleiner dat resistentie ontstaat. MAAR; we weten ook dat hoe meer consumptie we van verschillende AB geven, hoe meer resistentieontwikkeling. Je moet hier dus voor oppassen.

Waarom is co-trimoxazol bactericide, terwijl de twee losse componenten bacteriostatisch zijn?

Dit komt door synergie. De beide effecten worden versterkt.

College 10 - Keuze van antibiotica en welke rol speelt kinetiek/dynamiek

5-9-2014

Wat zijn de belangrijkste factoren om voor een bepaald antibioticum te kiezen?

• Gevoeligheid voor het micro-organismen

• Locatie van de infectie.
  De nierfunctie is wel belangrijk voor de dosering van het antibiotica, maar niet voor de keuze van het antibiotica. De leeftijd kan van belang zijn voor de dosering vanwege de organen, maar is niet belangrijk voor de keuze van je antibioticum. Geslacht speelt geen rol.

Wat bepaalt de keuze van antibiotica?

• De identiteit van de ziekteverwekker, we gaan uit van de meest frequente ziekteverwekker. Zo kan je alvast beginnen met behandelen.

• Gevoeligheid van micro-organisme (=ziekteverwekker) voor het antibiotica, dit kan in het buitenland heel anders zijn dan in Nederland, denk aan resistentie voor een m.o.

• Status van de patiënt, immuun status van de patiënt kan van invloed zijn voor antibiotica keuze

• Penetratie in het weefsel, dit is vooral voor weefsels die moeilijk bereikbaar zijn of slecht doorbloed zijn. Bv. in botten, hersenen, centraal zenuwstelsel, oog: in deze weefsels kan antibiotica moeilijk komen

• Resistentie ontwikkeling tegen antibiotica

Status van de patiënt:

• Is de patiënt allergisch voor een bepaald antibioticum?

Je kan altijd voor een ander klasse antibioticum kiezen als iemand allergisch is voor een bepaald antibioticum, want een middel uit dezelfde klasse heeft vaak kruisovergevoeligheid dus dat heeft dan geen zin. De allergische reactie wordt vaak veroorzaakt door een binding van het antibioticum aan eiwit of lichaamseigen cellen en dan wordt het als lichaamsvreemd herkend en dan ontstaat er een allergische reactie. Het is heel belangrijk om te vragen hoe de allergische reactie was, dit kan uiteenlopen van een paar bultjes tot aan anafylactische shock zijn, dit is van belang of je soms nog wel of niet voor een antibioticum kiest. De meeste allergische reacties zijn bekend voor penicilline.

• Leeftijd?

De leeftijd op zich is niet echt van belang voor de keuze van het antibioticum, maar de orgaanfunctie is wel van belang! Want sommige antibiotica worden bijvoorbeeld alleen renaal geklaard en bij een slechte nierfunctie moet je deze dan ook vermijden of dosering aanpassen!

• Immuunstatus

Als de patiënt een slechte afweer heeft zou je met een agressiever antibioticum moeten werken omdat de afweer van de patiënt niet kan helpen.

• Farmacogenetica: komt later

Penetratie in het weefsel

De concentratie van het antibioticum in het weefsel wordt bepaald door:

• Concentratiegradiënt, hoe hoger de concentratie in het bloed, hoe lager de concentratie in het weefsel en dus hoe meer er naar het weefsel zal toe gaan.

• Vascularisatie van het weefsel. De penetratie is ook afhankelijk van hoe goed het weefsel door bloed is, want bij een acute ontstekingsreactie zien we bijvoorbeeld meer doorbloeding en dan zie je ook een betere penetratie door het weefsel. Maar als het daarna weer beter gaat is de doorbloeding weer wat minder en ontstaat er als het ware een slechtere behandeling. Dit zien we met name bij het centraal zenuwstelsel, deze is beter doorbloed als het ontstoken is.

• Moleculair gewicht. Hoe groter het antibioticum hoe moeilijker het uit de bloedbaan gaat en het de weefsels in kan gaan.

• Vetoplosbaarheid, hoe beter het geneesmiddel vetoplosbaar is, hoe beter het in andere weefsels kan penetreren. Wateroplosbare middelen zullen intravasculair en extracellulair blijven.

• Eiwitbinding, als het geneesmiddel heel sterk aan eiwit gebonden is dan kan het ook minder goed in de weefsels terecht komen.

• Snelheid van eliminatie/metabolisme

Voorbeeld van vancomycine penetratie

Vancomycine komt maar heel beperkt in het centraal zenuwstelsel terecht. Ook in bot, vet en spierweefsel komt dit middel niet heel goed terecht. We moeten dit dus lokaal gaan toedienen, omdat de vascularisatie slechter is.

CSF penetration of antibiotics

• Octanol/water = dit is een maat voor de vetoplosbaarheid

Hoe hoger de vetoplosbaarheid (en hoe lager het moleculaire gewicht), hoe meer geneesmiddel er in het centraal zenuwstelsel terecht komt.

Wat bepaalt de wijze van toedienen en dosering?

• Farmacokinetiek

  • Orale absorptie, als het kan dan geven we het geneesmiddel het liefst oraal, maar dit kan niet altijd doordat bijvoorbeeld een patiënt ernstig ziek is (aangetaste mucosa bijvoorbeeld) of het geneesmiddel niet tegen maagzuur kan, etc.

  • Metabolisme en excretie

  • Farmacogenetica: kinetiek deels bepaald door genetica.

  • Weefselpenetratie

• Farmacodynamiek, de kinetiek in het weefsel is uiteindelijk het meest relevant voor de behandeling van de infectie

Metabolisme en excretie

De meeste antibiotica worden via de nier (renaal) uitgescheiden.

• Dus bij een verminderde nierfunctie ontstaat er stapeling van het antibioticum en krijg je verhoging van je plasmaconcentraties en dat kan leiden tot ernstige bijwerkingen. Gentamycine wordt alleen renaal geklaard bijvoorbeeld. Bij een verminderde nierfunctie krijg je zowel nierschade als schade aan het gehoor.

• Bij ernstige proteïnurie (eiwit in de urine) krijg je vermindering van je albumine (=hypoalbuminemie) en dat leidt bij geneesmiddelen die sterk aan eiwitten zijn gebonden tot een hogere vrije fractie. Dus een hogere fractie die niet gebonden is aan eiwit, er is dus ook meer geneesmiddel beschikbaar om naar de weefsels te gaan en dat leidt dan dus ook tot hogere weefselconcentraties.

• Veel antibiotica induceren ook nierschade (bv. aminoglycosides)

Sommige antibiotica worden (eerst) in de lever gemetaboliseerd, bijvoorbeeld de macrolide, middelen die

bij HIV gebruikt worden en antischimmel middelen. Bij deze geneesmiddelen spelen weer andere problematiek dan bij geneesmiddelen die renaal uitgescheiden worden. Want bij deze geneesmiddelen (die via de lever) speelt interactie met andere geneesmiddelen een grote rol.

Stappen van opname van geneesmiddelen:

• Het geneesmiddel wordt ingenomen (in dit geval oraal)

• Vanuit voornamelijk de darmen wordt het in de bloedstroom opgenomen

• Via de poortader komt het geneesmiddel in de lever terecht

• Een deel wordt direct door de lever omgezet (=gemetaboliseerd) in meer wateroplosbare afbraakproducten (=metabolieten), dit doet de lever door er stukjes af te knoppen of stukjes eraan te plakken en suiker eraan plakken maakt het nog veel meer oplosbaar worden. Daarna via gal en nieren in faeces en urine uitgescheiden.

• Het andere deel dat niet direct wordt afgebroken komt via de bloedbaan elders in het lichaam terecht. Uiteraard ook op de plaats waar het behoort te werken, zoals de hersenen. Bij een nieuwe rondgang door het lichaam maakt het opnieuw kans te worden afgebroken door de lever.

Farmacogenetica

De farmacogenetica speelt met name een rol in metabolisme (het kan dus invloed hebben op hoe snel een geneesmiddel geklaard wordt) of bij het optreden van overgevoeligheidsreacties.

Voorbeelden:

• Glucose-6-fosfatase (G6PD) deficiëntie (deze komt het vaakst voor): hemolyse na gebruik van sulfonamides, nitrofurantoine (wordt bij UWI gebruikt), pyrimethamine. Deze geneesmiddelen worden niet goed afgebroken waardoor er een zuurstoftekort ontstaat in de erytrocyten en krijg je een hemolyse in het bloed.

• Sommige antibiotica worden afgebroken door er een acetylmolecuul aan te hangen. Trage acetylering van antibiotica, voorbeeld: isoniazide, je krijgt dan veel bijwerkingen (door hogere concentraties) en bij dit middel is dat verandering van je bloedbeeld

• Polymorfismen van Cytochroom P450. Dit is met name een probleem als de lever de belangrijkste afbreker is van dit geneesmiddel.

• HLA-B*5701-gen: overgevoeligheid abacavir, leverschade flucloxacilline

SNP’s en farmacogenetica,

SNP’s (=stukjes van DNA waar kleine verschillen in kunnen zitten) kan je gebruiken voor de voorspelling van de respons op een geneesmiddel. Zo heb je slow metabolizer, dit zijn de mensen die veel langzamer geneesmiddelen omzetten. Je hebt rapid metabolizer die hebben de gemiddelde snelheid van omzetting van een geneesmiddel en je hebt de ultra rapid metabolizer, deze mensen zetten het geneesmiddel veel sneller om/sneller uitscheiden. Deze laatste groep scheidt het medicijn veel sneller uit en daarom zal het middel minder effectief zijn.
De SNP’s bepaal je bij:

• Consequenties voor behandeling: bv bij abacavir, als iemand de mutatie HLA-B*5701-gen heeft dan ga je niet starten met abacavir!

• Irreversibele bijwerkingen: (vooraf)

• Snel instellen voor juiste dosis: bij antibiotica zijn er geen SNP’s bekend om een dosering heel snel te moeten instellen, maar bv bij oncolitica is dat wel het geval.

• Verklaren van bijwerkingen van patiënten: dit zie je vooral bij patiënten die langdurig geneesmiddelen moeten gebruiken (zoals bv bij psychotica middelen)

Bij co-trimoxazol speelt farmacogenetica als de nierfunctie een belangrijke rol.

PK/PD

Farmacokinetiek = wat doet het lichaam met het farmacon (bijvoorbeeld: doseer regime en concentratie vs. tijd in serum.

Farmacodynamiek = wat doet farmacon met het lichaam (bijvoorbeeld: concentratie vs. tijd in weefsel en farmacologisch/toxisch effect en antimicrobieel effect vs. tijd en concentratie vs. tijd op de plaats van infectie).

De dosering die we kiezen heeft gevolgen voor de concentratie versus de tijd in het serum, daarna gaat het naar het weefsel waar het moet werken (en dit is heel erg afhankelijk waar het zijn werk moet gaan doen) en dit zal leiden tot het farmacologisch effect (concentratie in dat weefsel bepaalt farmacologisch effect).

Hiernaast is de concentratie versus de tijd plaats van infectie van belang en dan zien we het antimicrobieel effect versus de tijd.

Antibiotica is anders dan andere geneesmiddelen, want bij AB gaat het niet om de interactie met het lichaam zelf, maar om de interactie met het micro-organisme. Bij bijna alle andere geneesmiddelen gaat het om het farmacologische effect, terwijl bij AB ook het micro-organisme zelf nog een belangrijke rol speelt.

Werkingsmechanisme van antibiotica

Er zijn verschillende werkingsmechanisme voor antibiotica:

• AB die de celwandsynthese remmen: deze AB zorgen ervoor dat de extra celwand die rondom het micro-organisme niet goed gesynthetiseerd wordt

• Nucleïnezuur-synthese remmen (DNA): de vorming van het erfelijk materiaal waarmee het micro-organisme zich deelt

• Eiwitsynthese remmen: eiwitten zijn essentieel voor micro-organismen om voort te bestaan.

Remming van de celwandsynthese

Als de celwand van de cel niet goed gevormd wordt dan mist hij structuur, daardoor gaat er water de cel in (osmotisch) en dan gaat de cel gedestrueerd worden. De volgende antibiotica werken op deze manier:

• Penicillines

• Cefalosporines

• Vancomycine

Deze geneesmiddelen remmen eigenlijk niet de groei van de cel, maar ze maken de cel gewoon kapot. Deze geneesmiddelen hebben eigenlijk een alles of niets effect hebben, als er te weinig remming is dan heb je geen effect en anders gaat de cel kapot dus goed effect.

AB die de vermenigvuldiging remmen (=remming van nucleinezuursynthese/nieuw DNA)

Dit is de remming van de vorming van nieuw DNA, dit zijn bijvoorbeeld de volgende AB:

• Sulponamides

• Quinolonen

• Metronidazol

AB die de eiwitsynthese remmen

AB die dit doen zijn bijvoorbeeld:

• Aminoglycoside

• Tetracyclines

• Macrolide, bijvoorbeeld erytromycine

• Chloramphenicol

Curves

Bij deze curve zie je dat in het steile gedeelte een kleine verandering van de dosering al een groot effect heeft. Het is een S-curve, dus op een gegeven moment heeft een verandering van de dosering vrijwel geen effect meer en zit je aan het maximaal haalbare effect. Je ziet dat de ene curve steiler is dan de andere.
Bij bètalactams en vancomycine zien we een beperkte dosis-respons zone en dit neigt naar een alles of niets effect. Dit zie je vooral bij antibiotica die werken door het remmen van de celwandsynthese.
Bij andere antibiotica zie je een brede dosis-respons zone, deze kan bijna lineair zijn en waarbij concentratieverhoging ook leidt tot meer effect. Deze antibiotica werken door het remmen van de nucleïnezuursynthese en eiwitsynthese. Hier heeft het dus wel zin om de dosis te verhogen.

DUS:

Hoe steiler de curve is, hoe breder de dosis-respons zone is en hoe meer effect een dosesverandering heeft.

Hoe meer S-curve vormig de curve is, hoe beperkter de dosis-respons zone is en hoe meer het AB neigt naar de alles of niets wet.

Sommige antibiotica zijn nu eenmaal krachtiger dan de andere, vergelijk de Emax hiervoor! Bij het ene antibioticum heb je een veel lager maximaal effect dan bij een andere AB waar je een veel groter effect hebt.

Voorbeelden van hoog bactericide effect zijn: fluorchinolonen en aminoglycosiden.

Voorbeelden van een gering bactericide effect zijn: vancomycine, macroliden, tetracyclinen.

Post antibiotisch effect

Het post antibiotisch effect is de tijd dat het effect aanhoudt nadat het antibioticum verdwenen is.
Het ene antibioticum heeft een groter post antibiotisch effect dan het andere AB. Je ziet in de grafiek dat het micro-organisme een tijdje weer nodig hebben voordat ze weer kunnen uitgroeien, ze hebben dus een soort van hersteltijd nodig voordat ze weer kunnen uitgroeien. Dit post antibiotisch effect duurt een aantal uur en is verschillend voor de verschillende antibiotica (zie tabel op de dia). Dit effect is de reden dat je sommige antibiotica iets minder vaak zou doseren dan je op grond van de halfwaardetijd zou verwachten.

Farmacodynamie van antibiotica: concentratie * tijd

Bètalactams en vancomycine hebben een heel beperkte dosis respons relatie, dus dat betekent dat als je van een effectieve concentratie naar een niet effectieve concentratie gaat dat die invloed van die tijd heel kritiek is, want dan kom je onder de effectieve concentratie en dan heb je geen effect meer. Dus in de kliniek betekent dit dat de patiënt voldoende moet worden blootgesteld aan het geneesmiddel. Maar omdat je heel snel op het maximale effect zit, zijn dus zeer hoge concentraties onbelangrijk maar moet je er voor zorgen dat er altijd voldoende concentratie aanwezig is.

Bij aminoglycosiden en fluorchinolonen is de dosis respons breed de tijd is hier minder kritiek, maar de concentraties zijn hier wel heel belangrijk. Je moet dus een goede hoeveelheid geven en daarna heb je wel weer even de tijd, hier is de tijdsduur dus veel minder bepalend dan bij de andere AB hierboven.

PK/PD kenmerken van antibiotica

Er zijn 3 groepen te onderscheiden:

1. Tijdsafhankelijk. Antibiotica waarbij de tijdsafhankelijkheid heel groot is, de tijdsduur moet boven de minimale remmende concentratie zitten, want dit is van groot belang voor de effectiviteit. (t>MIC)

2. AUC/MIC afhankelijk. De totale hoeveelheid van geneesmiddel dat aanwezig is ten opzichte van de minimaal remmende concentratie. =blootstelling

3. AUC/MIC en Cmax/MIC afhankelijk, hier is ook de maximale klap (Cmax) die we uitdelen (de maximale spiegel die bereikt wordt) van belang.

Wat heeft het minste zin om de tijd boven de MIC te verhogen?

De dosering per keer verhogen.

MIC = Minimale remmende concentratie (deze wordt bepaald op het lab, dit doe je elke keer opnieuw!). Bijvoorbeeld het blijkt dat je 1mg/L flucloxacilline nodig hebt om de s. Aureus bij patiënt X te doden. De spiegel in het bloed moet dan de hele dag door 4x de MIC zijn, omdat de infectie in weefsel zit en niet in het bloed neem je dus een hogere maat.

MIC is ook een maat voor resistentie! Als de MIC heel hoog is dan moet je heel veel gaan geven, want dan ga je die spiegel nooit bereiken met een normale dosering. De meeste bacteriën zijn resistent als de MIC hoger is dan 256mg/L is.

Retard = vertraagde afgifte, bv morfine werkt normaal gesproken maar heel kort, als je dan een morfine retard vorm geeft dan wordt dat over de tijd langzamer afgegeven en dat betekent dat het effect veel langer aanhoudt. Je krijgt dan een langzamere afname. En als je dezelfde dosering geeft krijg je meestal een minder hoge maximale spiegel.

Antibiotica van groep 1

Antibiotica waarbij met name de tijd boven de MIC van belang is en die geen of weinig langdurige effecten hebben (PAE). De duur van de blootstelling moeten we dan maximaliseren. We moeten dan of continue gaan toedienen of we hebben geneesmiddelen met een lange halfwaardetijd. Of dosering verhogen met een zelfde concentratie.

Geneesmiddelen die concentratie afhankelijk zijn, de hoogte van die spiegel die bereikt wordt is dan met name van belang. Bijvoorbeeld bij gentamicine, dit medicijn heeft ook een post antibiotisch effect, bij dit geneesmiddel zijn top spiegels van belang. Je wil een lagere dalspiegel hebben, omdat een langdurige blootstelling, met name aan het oor, leidt tot doofheid en we geven het vaak bij jonge kinderen en neonaten dus wil je een laag dalspiegel hebben.

Antibiotica van groep 2

Antibiotica vooral de blootstelling (AUC) is van belang. Je moet dan dus de hoeveelheid antibioticum optimaliseren.

Antibiotica van groep 3

Bactericide antibiotica met concentratie afhankelijk effect en aanhoudende effecten (PAE). Bij deze groep kan je zowel de piek als de hoeveelheid antibioticum optimaliseren, dit zijn bijvoorbeeld de aminoglycosiden.

Therapeutic drug monitoring

Optimaliseren van de farmacotherapie op basis van geneesmiddel concentraties in het bloed.

Wanneer zinvol:

• Sensitieve, specifieke, snelle bepaling. Als het bijvoorbeeld 3 weken duurt dan heeft het niet zo veel zin om het te gaan bepalen.

• Klinische effectiviteit is vertraagd of moeilijk direct te meten.

• Significante inter-patiënt variatie in farmacokinetiek. Als alle patiënten hetzelfde reageren hoef je geen spiegel te bepalen.

• Correlatie tussen geneesmiddelconcentratie en klinisch effect/toxiciteit (PK/PD relatie)

Voorbeeld van gentamicine 1dd

Gentamicine geef je 1x daags met een goede hoeveelheid, en je wil een aantal uur een lage concentratie hebben, omdat je het geneesmiddel uit het gehoororgaan verdwenen wil hebben (gehoorschade krijg je als je te lang wordt blootgesteld aan te hoge dosis

Bij neutropene patiënten moet je de dosis verhogen.

Conclusie:

Respons op antibiotica is variabel, van invloed hierop zijn:

• Patiëntkarakteristieken: orgaanfunctie, farmacogenetica

• Karakteristieken bacteriën

• Kinetiek en dynamiek: hoe gedraagt het geneesmiddel zich in de tijd en wat is het effect?

• Het gaat om de plaats van de werking en dus niet wat we moeten in het bloed

TDM kan helpen om de dosering te optimaliseren.

College 11 - Resistentie

05-09-2014

Dit college gaat over een aantal onderwerpen:

• Hoe werken antimicrobiële middelen?

• Hoe worden bacteriën resistent?

• Voorbeelden van resistentie problemen

• Hoe kun je resistentieontwikkeling voorkomen?

Hoe werken antimicrobiële middelen?

Deze remmen de groei (bacteriostatisch) of doden (bactericide) bacteriën door te interfereren met vitale functies in de bacteriële cel. De bacteriële cel is een vrij eenvoudige cel dat wordt bij elkaar gehouden door een celmembraan met daar omheen een celwand. De celwandsynthese, de eiwitsynthese en de DNA/RNA synthese kunnen worden geremd.

1 remmen van de celwandsynthese

Hiervan hebben we de meeste soorten.
Voorbeelden zijn bèta lactam antibiotica: de penicillines, cefalosporines en glycopeptiden (bijvoorbeeld vancomycine).

De bèta lactam antibiotica (=penicilline + cefalosporine) zijn antibiotica die allemaal dezelfde basisstructuur hebben: in het centrum zit de bèta lactacm ring. De bèta lactam ring is verantwoordelijk voor de werking van deze antibiotica: de bèta lactamring grijpt aan op de celwand van de bacterie. De antibiotica binden aan de penicilline bindende eiwitten (PBP) (=enzymen die bruggen bouwen in peptidoglycaan) en remmen de opbouw van de peptidoglycaan laag.

Peptidoglycaan is een netwerk van strengen die om de celmembraan heen zitten. De strengen bestaan uit n-acetyl glucosamine en n-acetyl muramine. De PBP bouwen de bruggen, als dit geremd wordt, valt het gehele netwerk uit elkaar. De bacterie verliest dan de stevigheid van zijn celwand en gaat hierdoor dood.

2 remmen van de eiwitsynthese

Voorbeelden: aminoglycosiden, tetracyclinen, macroliden (erytromycine) en lincosamiden (clindamycine) .

Dit doen ze door in het proces van mRNA naar eiwitsynthese te binden aan ribosomen op verschillende plekken (deze plekken hangen af van de soort antibiotica).

3 remmen van de nucleïnezuur synthese

Voorbeelden: chinolonen (ciprofloxacine) en rifamycines (rifampicine)

Zij remmen de synthese van essentiële metabolieten en remmen de nucleïnezuursynthese.

Bovenstaande moet je goed kennen!

Hoe worden bacteriën resistent?

Bacteriën zijn simpele cellen, die zich op een simpele manier vermenigvuldigen. Eerst verdubbelen ze hun DNA, bij aanwezigheid van 2 chromosomen in een bacteriële cel splitst de cel in twee dochtercellen. Dit is een eenvoudig en snel mechanisme.

Een gemiddelde bacterie (bijvoorbeeld E. coli die UWI’s veroorzaakt) heeft een delingstijd van 20 minuten. Na 6 uur heb je al een miljoen bacteriën. In deze korte tijd kunnen veel veranderingen optreden.

Bacteriën hebben het vermogen tot veranderen door snelle delingen, bij elke deling kan een fout ontstaan (een mutatie). Gunstige mutaties (zoals het ontstaan van een afweermechanisme tegen een antibiotica) kunnen bewaard blijven.

Het veranderen kan ook door het uitwisselen van DNA tussen bacteriën (van dezelfde of een andere soort). Bacteriën kunnen specifieke genen van elkaar overnemen.

Resistentie door mutaties ontstaan gemakkelijk, maar het geeft geen aanleiding tot resistentie tegen elk antimicrobieel middel. Heel vaak ontstaat resistentie tegen chinolonen en rifampicine, deze resistentie is gebaseerd op mutaties.

Resistentie door het verwerven van specifieke genen is minder gemakkelijk. De verspreiding van resistentie genen tussen verschillende soorten is mogelijk, bijvoorbeeld bèta lactamases of resistentie tegen de afbraak van aminoglycoside.

Bacteriën geven genen aan elkaar door op verschillende manieren:

Transformatie: DNA wordt rechtstreeks doorgegeven van de ene naar de andere bacterie. De donorcel lyseert, zijn DNA komt vrij en de ontvanger bacterie integreert dit vrijgekomen DNA in zijn eigen DNA. Niet iedere bacterie kan dit.

Transductie: DNA wordt via een bacterievirus doorgegeven, indirecte methode (komt weinig voor)

Conjugatie: contact tussen verschillende bacteriën met phylus, waardoor er DNA wordt doorgegeven. Dit is bacteriële seks. Dit komt veel voor.

Voorbeelden van resistentie problemen

Resistentie tegen bèta lactam antibiotica: dit type antibiotica wordt het meeste gebruikt, dit zijn kostbare antibiotica (veel gebruikt, veel kennis hierover, weinig toxiciteit, etc). Bacteriën kunnen de PBP veranderen waardoor de bèta lactam ring er niet meer op past. Bacteriën doen dit door mutaties. Het antibioticum kan niet meer binden. De permeabiliteit van de celwand kan ook veranderen waardoor bèta lactam de cel niet meer in kan komen (komt niet veel voor). Tot slot kunnen bacteriën bèta lactamases produceren, dit zijn enzymen die de kernactiviteit van de bèta lactam ring open breken, hierdoor werkt het antibioticum niet meer (antibioticum met een gebroken hart).

De eerste bèta lactamases werden al ontdekt bij de introductie van penicilline (1940). Er zijn veel nieuwe antibiotica ontwikkeld (voornamelijk in jaren ’50 en ’60) die telkens afgebroken konden worden door nieuwe bèta lactamases.

Bij de cefalosporines zijn er generaties (1^e , 2^e en 3^e), vanwege het steeds opnieuw ontstane resistentieprobleem. De laatste generatie van cefalosporines worden extended spectrum cefalosporines genoemd (zeer breed spectrum van activiteit). Ook deze worden afgebroken door de extended spectrum bèta lactamases. Inmiddels zijn er 900 verschillende ESBLs. Dit is een groot probleem aan het worden.

Een bacterie die ESBL (met name de gramnegatieve bacteriën) maakt is resistent tegen alle soorten bèta lactam antibiotica (penicillinen en cefalosporinen). ESBL zijn enzymen die geproduceerd worden door bacteriën en die bèta lactam afbreken. Verschillende soorten bacteriën kunnen ESBLs produceren: E. coli, Klebsiella sp, Enterobacter sp etc. ESBL is dus geen nieuwe soort bacterie, maar bacteriën kunnen ESBL produceren!

In Europa komen sinds 2004 al veel ESBL producerende bacteriën voor, bijvoorbeeld door E. Coli. Inmiddels is E.Coli ook al resistent geworden tegen de derde generatie cefalosporinen. In 2012 zijn er veel meer landen met resistentie. In Nederland is het percentage resistentie toegenomen.

Het totaal aantal bacteriemieën met E.coli in bloed is toegenomen. Er is een tweedeling: bacteriëmieën die overal gevoelig voor zijn en bacterieëmieën die inmiddels volledig resistent zijn. Er zijn meer infecties door de toename in resistente bacteriën. Kortom: er zijn dus meer bacteremieën, waarvan er meer resistent zijn (en dus komen er ook meer infecties voor). Bacteremieën worden ook gevoeliger, maar deze gevoeligheid stijgt minder hard dan de resistentie. Het aantal ESBL positieve E. coli en K. pneumoniae stijgen ieder jaar in de huisartspraktijk en in het ziekenhuis. Nogmaals: de gevoeligheid stijgt ook, maar de resistentie meer.

ESBLs zorgen er dus voor dat vrijwel alle bèta lactam antibiotica (=penicilline en cefalosporinen) worden afgebroken. Carbapenem antibiotica (zoals imopenem en meropenem?) worden niet afgebroken door ESBL positieve bacteriën, waardoor deze antibiotica ook gebruikt kunnen worden bij deze bacteriën. Maar er is ook geleidelijk resistentie ontstaan tegen carbapenem antibiotica, de carbapenemases (bijvoorbeeld KPC, NDM-1, OXA48), geproduceerd door verschillende soorten gramnegatieve bacteriën.

Hoe kun je resistentie ontwikkeling voorkomen?

In Noord Europa is minder resistentie dan in Zuid Europa. In Noord Europa is het gebruik van antibiotica veel lager dan in Zuid Europa. In Griekenland wordt 4x zoveel antibiotica gebruikt dan in Nederland. Kortom hoe meer antibiotica je gebruikt hoe mee resistentie ontwikkelt.

In de VS en in Azië is het resistentieprobleem heel groot. In Azië is het zelfs zo dat al vanaf de geboorte resistente voor darmbacteriën ontstaan.

De verspreiding van resistente stammen en resistentiegenen wordt bevorderd door (ongeacht het mechanismen):

• Veel antibiotica gebruik

• Overdracht van resistentie bacteriën van de ene persoon tot de andere persoon (regels over hygiëne en infectiepreventie zijn dus zeer belangrijk)

Voorkomen van resistentie door:

• Gebruik antibiotica zorgvuldig (zuinig!)

• Voorkom overdracht van persoon tot persoon (met name in ziekenhuizen aandacht voor hygiëne en isolatie)

De handhygiëne is hierbij zeer belangrijk.

Nederland is koploper in zuinig antibiotica gebruik bij mensen en lage resistentie percentages.

College 12 – Tropenkoorts

08-09-2014

Theorie:

Koorts is een van de belangrijkste symptomen waar patiënten mee terugkomen uit de tropen.

Reizigers en ziekten

Meer dan 50 miljoen reizigers uit het westen bezoeken de tropen. Er komen jaarlijks 2 miljoen immigranten uit de tropen naar Europa.

5-10 procent zoekt medische hulp na terugkomst voor de volgende klachten: 35% diarree, 25% koorts en 15% huidafwijkingen.

Koorts na een reis:

• Zoek eerst de gevaarlijkste en meest prevalente oorzaken

• Kennis van epidemiologie is van belang; welke ziekte komt in welk land voor?

• Let op eventuele epidemieën

Er wordt ook onderscheid gemaakt tussen een reiziger en een immigrant met koorts. Een immigrant heeft vaak immuniteit voor ziekten die in de tropen voorkomen.

Koorts uit tropen: DD

• Malaria (denk hier altijd aan!)

Zoek uit waar de patiënt is geweest; en bepaal de mogelijke microben. Ook een tussenstop (bijvoorbeeld op een airport) is van belang. Tot slot is het van belang om te weten wat reizigers hebben gedaan (watercontact is belangrijk). Na watercontact is een infectie met leptospirosen of schistosomiasis mogelijk.

De incubatie tijd is het interval tussen presentatie en de tijd wanneer de infectie is opgelopen.

Incubatietijden: interval presentatie-oplopen

Kort < 10 dagen: dengue

Medium 10-21 dagen: malaria, buiktyfus

Lang > 21 dagen: malaria, kala azar, katayama, amoebenabces, trypanomiasis, primair HIV

Koortstypen

Bij een continue koorts wordt gedacht aan buiktyfus. De s’anderendaagse koorts hoort bij malaria (tertiana). Golvende koorts kan passen bij kala azar of brucellosis. Piekende koorts (’s ochtends laag, ’s avonds zeer hoog) past bij een abces. Bij koude rillingen moet je denken aan malaria of een bacteriemie.

Andere clue’s uit anamnese of het lichamelijk onderzoek:

-Hepatomegalie/diafragma prikkeling rechts: amoebenabces

-Opvallende gewrichts/spierklachten: dengue (knokkelkoorts), chikungunya

-Benevelde indruk: buiktyfus, meningo-encefalitis

-Relatieve bradycardie: buiktyfus

-Sexuele contacten: HIV, lues

-Huidafwijkingen

Bloedbeeld

-Leukocytose en een linksverschuiving wijzen op een bacteriële infectie (amoebenabces).

-Aneosionfilie (geen eosinofiele): buiktyfus

-Eosinofilie: katayama syndroom (acute schisto) (worminfecties!)

-Leuko/trombopenie: kala azar, dengue, ebola

-Trombopenie: malaria, dengue, ebola

Patiëntcollege:

Mevrouw kwam bij de arts met koorts na een reis in Suriname. 4 dagen na terugkomst begonnen de spierpijnklachten en na een aantal dagen koortsrillingen. Er was ook pijn in de knieën en buik. Licht deed veel pijn aan de ogen en na verloop van tijd ontstond zeer erge hoofdpijn. In Suriname heeft mevrouw veel gezwommen (watercontact), maar ze is niet in de jungle geweest.

Patiënt is ook in Zambia geweest 5 weken voor ze naar Suriname ging. In Zambia is ze in ziekenhuizen geweest en heeft ze contact gehad met patiënten. Een aantal jaren geleden is de patiënt in Suriname en India geweest.

De voorgeschiedenis is blanco. Ook slikt de patiënt geen medicatie. Mevrouw heeft in Suriname geen malaria profylaxe gebruikt maar wel in Zambia (volgens voorschriften).

Patiënt is correct ingeënt behalve voor encefalitis. In Suriname heeft de patiënt veel lokaal gegeten. De vriend van patiënt werd ook ziek na terugkomst; maar hier ging het om een griepje.

Vervolg theorie:

Samenvatting anamnese:

• In mei in Zambia: health center

• In juli in Suriname: rivier

• Eind juli ziek: koorts, overal pijn, lichtschuw, beetje suf

Lichamelijk onderzoek:

-Zieke patiënt, koorts 40.3 graden; heldere indruk

-Bloeddruk 113/90

-Pols 95/min

-Niet nekstijf, huid geen afwijkingen

-Hart, longen en buik geen afwijkingen

Differentiaal diagnose:

• Dengue

• Buiktyfus

• Chikungunya (virus, ‘zus van dengue’; zeer heftige gewrichtspijnen)

• Leptospirose (watercontacten maken dit waarschijnlijk)

Malaria staat niet in de DD omdat dit vrijwel is uitgeroeid in Suriname. In Zambia had de patiënt een goede malaria profylaxe gehad. Maar er wordt altijd een test gedaan: de sneltest/de dikke druppel test; beide testen waren negatief.

Vervolgens zijn bloedkweken, serologisch onderzoek en urine onderzoek gedaan. Er is niet op de uitslag gewacht maar gestart met een behandeling die zowel werkt voor leptospirosen als buiktyfus. Dit was namelijk het meest waarschijnlijk.

Behandeling:

• Start ceftriaxon

Na een aantal dagen sloeg de behandeling aan, de patiënt voelde zich beter. De temperatuur daalde in de loop der dagen. De CRP liep eerst op na start antibioticum, maar daalde vervolgens snel. Er waren lichte levenfunctiestoornissen te zien in het lab.

De PCR was positief voor leptospirosis. De patiënt kreeg doxycycline 200 mg 2dd. Patiënt mocht na 5 dagen naar huis. Na 4 weken voelde de patiënt zich pas weer helemaal goed. De vermoeidheid bestond nog een aantal weken na de infectie.

Leptospirosis

De ziekte heeft veel verschillende namen:

-Ziekte van Weil

-Mud fever, swamp fever

-Swineherd’s disease

-Rice field fever

-Cane cutter fever

-Modderkoorts

Er wordt gedacht aan leptospirose als er watercontact is geweest én als er ratten in het water aanwezig zijn.

Leptospirose is een zoönose. Besmetting gaat via de urine van ratten maar ook via runderen en komt het lichaam binnen via beschadigde huid of slijmvliezen. De spirocheet kan maanden overleven in de grond of in het water.

Er kunnen klachten ontstaan aan de ogen, de lever en het hart. In 55% van de gevallen komt een conjunctivitis voor. Licht schuwheid wijst ook in de richting van leptospirose.

De incubatie tijd is kort 7-12 dagen (kan van 2-30 dagen). Na 6 weken is leptospirosis zeer onwaarschijnlijk. De verspreiding in het lichaam is hematogeen. De leptospiren verdwijnen snel uit de bloedbaan (7-10 dagen), maar blijven langen in de nieren aanwezig.

De diagnostiek is doormiddel van een PCR van het bloed en de urine. Met de serologie kom je erachter welke verwekker het precies is.

Het eerste lab kan volstrekt normaal zijn:

-Leuko getal: normaal

-Trombo’s: 30 % trombopenie

-Creatinine, leverenzymen, CK: verhoogd

-Urine: vaak eiwit, cellen

Complicaties (zonder behandeling):

• Nierinsufficiëntie

• Leverfalen

• ARDS, longbloedingen

• Myocarditis

• Sterfte 1-2%, afhankelijk van serovar (soort), late diagnose of te laat of geen therapie

• WHO: meer dan 1.000.000 casussen per jaar, 50.000 sterfgevallen

Behandeling:

• Penicilline (1.0 x 10⁶ E 4 dd iv, 5-7d, bij ernstige vormen)

• Amoxicilline (750 mg 3dd, 5-7 d)

• Doxycycline (100 mg 2dd, 5-7d)

• Ceftriaxon IV (dit is gegeven bij de patiënt omdat buiktyfus nog niet was uitgesloten)

College 13 – Malaria

8-9-2014

Als iemand uit de tropen terug komt en ziek wordt/is, dan ga je altijd eerst malaria uitsluiten!

Plasmodium:
Plasmodium (is bloedprotozoa, het is een eencellige die in het bloed zit), malaria is niet de mug maar een eencellige. We kennen 5 soorten die pathogeen zijn voor de mens, maar er zijn veel meer soorten want bijna elke dier heeft zijn eigen plasmodiumsoort:

• P.falciparum, dit wordt ook wel malaria tropica of maligne malaria genoemd. Dit is de meest kwaadaardige vorm. Dit is een heftig verlopend ziektebeeld waar je ook aan kan dood gaan.

• P.vivax (=levendig) en p.ovale, malaria tertiana. Dan heb je om de dag koorts (’s anderdaagse koorts)

• P.malariae/p.knowlesi (uit Borneo), malaria quartana. Dit geeft malariakoorts om de twee dagen, maar komt weinig voor dat we deze niet zullen bespreken.

Maar er zijn veel meer soorten.

Malaria wordt overgedragen door een mug: anopheles spp en van deze mug zijn er 400 soorten. Maar slechts 30 a 40 kunnen Plasmodium bij zich hebben. In Nederland is het nog steeds een importziekte, we hebben deze muggen nu ook in Nederland maar ze kunnen hier niet goed gedijen waardoor ze hier nog niet voor problemen kunnen zorgen. Malaria is een ziekte die je moet melden, dus een aangifteplichtig ziekte, dit doe je bij de GGD, er zijn ongeveer 600 meldingen per jaar.

Piekende koorts

• Om de dag zie je een piek van koorts bij p.vivax

• Bij p.malariae zie je een piek om de 2 dagen

• En bij p.falciparum zie je een heel onregelmatig patroon van koorts

Dit heeft te maken met de synchronisatie van de infectie.

Cyclus in de mens:
De mug steekt de mens en als hij steekt dan spuit hij wat speeksel in om het bloed enigszins onstolbaar te maken. Uit haar speekselklier komen sporozoites (=bepaalde vorm van de malariaparasiet) en die komen dan in het bloed van de mens. Je merkt hier nog helemaal niks van als mens! De sporozoiten gaan onmiddellijk naar de lever en gaan in de levercel zitten en gaan zich in de lever vermenigvuldigen. Ook hier merk je nog helemaal niks van (je krijgt geen koorts, geen leverfunctieafwijkingen etc.). De parasieten zijn zich dan ongeslachtelijk aan het vermenigvuldigen in de levercel. Op een gegeven moment komen er een hele hoop nakomelingen van deze sporozoites in de bloedbaan terecht. De sporozoites gaan dan in de rode bloedcellen zitten. Bij p.falciparum kunnen er 1 of 2 sporozoites per erytrocyt gaan zitten en bij de andere vormen kan je maar 1 sporozoites per erytrocyt krijgen! De sporozoites gaat zich in de erytrocyt vermenigvuldigen zodat de erytrocyt op een gegeven moment zo vol zit dat hij uit elkaar valt, de nakomelingen (de derde generatie) komen dan vrij én dan ga je wat merken!! Dan krijg je symptomen. Want de sporozoites komen dan in je circulerend bloed terecht en die werken dan als een soort cytokinen. In de hypothalamus gaan zij koorts en koude rillingen veroorzaken en je gaat je beroerd voelen. De erytrocyt gaat ten gronde en dan krijg je splenomegalie, want alle erytrocyten die kapot zijn gegaan moeten opgeruimd worden. En alle nieuwe nakomelingen die in het circulerende bloed zijn terecht gekomen kunnen weer opnieuw een erytrocyt gaan infecteren. En dit proces vóórdat je klachten krijgt duurt gemiddeld 8-12 dagen (afhankelijk van de plasmodium soort). Dus de vrouwelijke anopheles mug met de plasmodium steekt jou, brengt de sporozoites in en voordat je klachten krijgt zijn we 8-12 dagen verder, dat is een soort van incubatietijd en je bent dan ook al een aantal generaties sporozoites verder. De cyclus die zich in de mens afspeelt gaat maar door en door! Maar op een gegeven na een aantal cyclussen, gaan een paar van die sporozoites een geslachtscel worden (we weten niet waarom ze dit doen), en dan krijg je een macro en micro gameet (geslachtscel), de vrouwelijke geslachtscel is groter dan het mannelijke geslachtscel. Als de mug nu jou steekt en je hebt deze gameten in je bloed en de mug zuigt dit op dan gaat de cyclus in de mug van start.

Onthoud:
In de parasitologie is de vrouwelijke vorm van wat dan ook (worm, mug, teek, bedwants) groter dan het mannetje.

• Bij p.falciparum kunnen er 1 of 2 sporozoites per erytrocyt gaan zitten

• Bij de andere vormen kan er maar 1 sporozoites per erytrocyt gaan zitten.

P.falciparum versus P.vivax en P.ovale
P.falciparum kan snel fataal verlopen (maligne malaria), omdat:

• Er kunnen meerdere parasieten per erytrocyt voorkomen, hierdoor gaat de voortplantingcyclus sneller

• Alle vormen van erytrocyten worden uiteindelijk geїnvadeerd en vernietigd terwijl bij P.vivax en alle andere vormen van plasmodium alleen de volwassen erytrocyten worden aangedaan. Maar bij P.falciparum worden zowel de reticulocyten als de volwassene erytrocyt geinvadeerd.

• De erytrocyt die geinvadeerd is wordt plakkerig (sticky) omdat na 16u alle adhesie eiwitten (bv. erymembraanproteine 1) op de erytrocyt tot expressie worden gebracht. We noemen dit proces: sekwestratie. Als de erytrocyt plakkerig wordt dan gaan ze achterelkaar aan elkaar plakken en daardoor krijg je verstopping van de micro-circulatie bv. in de nier, maar een groot probleem is het als het in de hersenen gebeurd (cerebrale malaria), dan gaan de erytrocyten daar aan elkaar plakken en alle kleine vaatjes verstoppen. En de P.falciparum maakt zowel de geinvadeerde erytrocyt als de niet geïnfecteerde erytrocyten plakkerig.

• Zowel de geïnfecteerde als de gezonde erytrocyten verminderd vervormbaar waardoor je vaatobstructie krijgt.

P.vivax en P.ovale:
Bij P.vivax en P.ovale kan de fase in de lever nog heel lang aanwezig blijven, zelfs nadat je bent behandeld voor je P.vivax en P.ovale en genezen bent verklaard. De hypnozoїeten kunnen in de lever aanwezig blijven. We noemen ze dan hypno, slaapcellen van hypnose. En deze cellen kunnen gewoon in de lever aanwezig blijven waardoor je jaren later alsnog malaria kan krijgen (uitgestelde eerste aanval als patiënt eerder geen malaria had of waar recidief/relapse als wel eerder malaria).

Als de “slaapcellen” (=hypnozoieten) niet behandeld zijn met primaquine (dit doodt hypnozoieten), dan kunnen ze aanwezig blijven, dit hoeft niet maar het kan dan wel!

Diagnose:
De diagnose stel je met een dikke druppel en met een uitstrijk van een preparaat via een vingerprik.

Dikke druppel:
DDr = dikke druppel, je laat een dikke druppel bloed op een glaasje drogen (dit duurt 15-20min) en je fixeert hem niet waarna je gaat kleuren (Giemsa kleuring). Je gaat dan opzoek naar zegelringen, maar dit is erg lastig te vinden in het preparaat, daarom doen we liever een uitstrijkje want die is makkelijker te beoordelen.

Uitstrijk:
Bij de uitstrijk zie je de erytrocyt nog. Op de foto bij “uitstrijk” zie je een erytrocyt met daarin 2 sporozoites met zegelringen. Je ziet dat de kern wat donkerder is met daarbij de zegelring. Maar op een gegeven moment gaan de sporozoites zich vermenigvuldigen in de erytrocyt maar dan zie je de zegelringen niet meer, dus kijk altijd naar de zegelringen!

Je telt altijd bij een P. falciparum infectie het aantal geïnfecteerde ery’s. Je moet 200 ery’s tellen dus dit is best intensief werk! We doen dit om zo de ernst van de ziekte te kunnen inschatten en de behandeling hangt ook af van hoeveel ery’s er zijn aangedaan. Als er meer dan 2% of 5% van de erytrocyten zijn aangedaan dan spreken we van een gecompliceerde malaria en dan moet de patiënt altijd binnen een paar uur (door to needle time) opgenomen worden. Hoe sneller je behandeld met het juiste middel hoe groter de kans dat de patiënt het overleefd. Je geeft dan intraveneus medicatie! Als er maar een paar erytrocyten zijn aangedaan dan kan de patiënt ook thuis opknappen met de juiste medicatie.

Daarnaast doen we ook een antigeentest (zie practicum), in een kwartier is dan duidelijk of patiënt positief is voor malaria of niet. Dit is dus een hele handige test!

Plaatje van uitstrijk van erytrocyten die vol en vergroot zijn:
Je ziet volle en vergrote erytrocyten: dat donkere is iets van de parasiet. In de erytrocyt zie je korrels en dit is typisch voor P.vivax.

Ernstige complicatie van P. falciparum:

• Cerebrale malaria: trofozoїeten in capillairen van de hersenen, patiënt raakt dan in coma en gaat dood

• Ernstige anemie, ook de niet geïnfecteerde erytrocyten gaan ten gronde en worden door de milt vernietigd

• Nierschade, de capillaire zitten ook in de nieren en als er dan een verstopping komt dan stopt de nier op een gegeven moment ook met werken.

Cyclus in de mug:
De vrouwelijk mug steekt de mens en spuit wat in om het bloed wat onstolbaar te maken en daardoor komen de trofozoieten in de mens en die gaan naar de lever. Maar wat gebeurd er in de mug?

Na de zoveelste cyclus in de mens ontstaan er 2 geslachtscellen (2 gameten, micro gametocyt en macro gametocyt). En die komen in de mug terecht, want de vrouwelijke mug slobbert het bloed op waardoor zij de gameten binnen krijgt. De geslachtcellen komen dan in de maag van de mug terecht. De micro gametocyt gaat in de maag de macro gametocyt bevruchten. Ze worden dan samen een bevruchte eicel en deze bevruchte eicel gaat op de buitenkant van de maag zitten en daar komen nakomelingen. En de nakomelingen migreren door alle weefsels heen en komen zo in de speekselklieren terecht. En als de vrouwelijke mug dan weer een volgende persoon steekt dan wordt deze zo weer geïnfecteerd. De mug heeft in principe geen last van de gametocyt, alleen als zij er heel veel binnenkrijgt dan kan zij er dood aan gaan.

De mens heeft geen last van de geslachtscellen, dus als patiënt alleen gametocyten heeft dan hoef je niet perse te behandelen maar we doen het voor de zekerheid wel om niks te missen!

Bestrijding: cyclus mug

• Insecticide; je kan de mug doden, maar hij kan ook resistent worden tegen insecticide

• Larvicide, de mug legt eitjes op het wateroppervlak, dan ontstaat er een larve die zit in het water, die ontwikkeld zich tot pop en daar komt de mug uit.

• Larven etende vis

• Stilstaand water voorkomen

Preventie muggenbeten:

• Geïmpregneerde klamboe/kleding

• Horren, zodat er geen muggen naar binnen gaan

• DEET (=diethyltoluamide minstens 50% anders werkt het nog niet goed genoeg).

• Bedekkende kleding

De anopheles mug steekt alleen in de schemering en in de nacht, maar de tijger mug steekt juist weer overdag. De mug komt om 2 redenen op je af:

• Lichaamsgeur

• CO2 in uitademingslucht, en DEET (diethyltoluamide) breekt de antenne van de mug die hierop reageert af, waardoor de mug de CO2 niet meer ruikt. Als je zweet moet je je elke 2 uur insmeren met DEET.

Preventie:

• Chemoprofylaxe:

  • Afhankelijk van gebied en seizoen (transmissie-intensiteit =hoeveel muggen zijn er). Bijvoorbeeld dat er alleen tijdens het regenseizoen muggen zijn of altijd etc.

  • Verblijfsduur

  • Omstandigheden van verblijf

  • malarone® (bestaat uit: atovaquone + proguanil) Dit moet je elke dag slikken op het zelfde tijdstip en het liefst met een vetrijke maaltijd

  • Doxycycline (hiermee mag je niet in de zon want dan krijg je huidafwijkingen). Dit is een antibioticum.

  • Lariam (mefloquine) 1 keer per week

  • Vaccin? Deze is er nog niet!

Malarone en doxycycline zijn eigenlijk het belangrijkste.

Behandeling:

• Opnemen en intraveneus artesunate als P. falciparum en parasitemie >2% of patiënt braakt

• Verschillende andere mogelijkheden:

  • Malarone = atovaquone + proguanil

  • Riamet = artemether + lumefantrine

  • Kininesulfaat + clindamycine (kind<8 jaar)

  • Kininesulfaat + doxycycline (kind>8 jaar)

• Zelden cloroquine (resistentie)

• Denk bij P.vivax en P.ovale aan primaquine (doodt hypnozoїeten!)

Vragen die je jezelf kan stellen als je aan het leren bent:

• Malariaprofylaxe >90% protectie

• Waarom vaak aanvankelijk verslechtering?

• Parasitemie kan stijgen

• Medicatie inname- of resorptieprobleem?

• Resistentie?

• Laboratorium techniek?

• Tgv sequestratie van parasieten?

• Klinisch ernstig ziek

• Mogelijk is de voorgeschiedenis van belang

• Hoe lang duurt het herstel?

Reizigersadvisering:

• LCR

• CDC

• Tropen centrum AMC

College 14 - Jeuk of pijn

8-09-2014

Casus 1:
Patiënt H. 25 jaar, zij woont in een studentenhuis, ze is net terug van 3 weken kamperen. Bij thuiskomst heeft ze last van jeuk op haar benen.

De laesies op haar benen noemen we papeltjes (huid is nog intact), er zijn enkele pusteltjes (open) en het jeukt heel erg.

Anamnese: welke vragen stel je nu aan haar?

• Waar ben je heen geweest? Nederland

• Met wie was je er, en hadden zij ook last? Nee, zij hadden geen last

• Wanneer heb je last gekregen? Was het bij thuiskomt of al tijdens het kamperen?

• Voorgeschiedenis; heeft ze wel eens eerder last gehad van dit soort papels en pustels?

• Andere huidafwijkingen? Nee

• Allergie? Nee, ze heeft geen allergieën

• Heeft ze in buitenwater gezwommen?

• Huisgenoten?

• Huisdieren? Ja, een kat

• Heeft ze iets gezien tussen de lakens/onder de matras? In een hotel kan je bedwantsen oplopen

Welke ectoparasieten hebben hier gebeten?
Het gaat op ectoparasieten: parasieten die iets aan de huid kunnen aanrichten. Bij deze vrouw worden de laeses veroorzaakt door vlooien. Waarschijnlijk draagt haar kat deze bij zich. De kattenvlo legt eitjes in de vloerbedekking, de larven komen uit en als je dan een stap op je vloerbedekking zet zodra je thuiskomt van vakantie, dan komen de larven uit en springen ze op jou, waardoor je vlooien hebt op je lichaam. Vlooien maken een heel lelijk wondje (door te bijten), er komt bloed uit en dit slobberen de vlooien op. Als het bloed dan stolt maken ze ernaast een wondje, zodat ze daar weer het bloed kunnen opslobberen. Je krijgt daardoor bij elkaar gegroepeerde laesies.

Vlooien kenmerken:

• Vlooienbeten

• Lokalisatie laesies

• Gegroepeerd beeld (beet + poelvorming)

• Spits papuleus (een beetje een opstaand randje, omdat het zo geneest)

• Zeer veel soorten (honden dragen ook kattenvlooien en mensenvlooien komen in NL niet meer voor)

Kattenvlooien (Ctenocephalides felis) kunnen ook ziektes overbrengen, zo kunnen ze de pest (bacterie) overbrengen.

Casus 2:
Studente van 24 jaar, jeukende laesies aan onderarmen en –benen. Er zijn krabeffecten aanwezig. Het is ontstaan tijdens haar vakantie in een youth hostel en het gaat maar niet over.

Zij heeft last van bedwantsen. Ze heeft geslapen in een jeugdhostel, maar in dure hotels kan je dit ook oplopen. Bedwantsen (Cimex lectularius) springen niet, vlooien doen dat wel. De vlooienbeten zijn heel anders gegroepeerd. De beten van een bedwants zijn veel platter dan die van vlooien.

Bedwantsen is een wereldwijde epidemie. Ze houden zich schuil: ze zitten in de randen van kastjes en bedden. Je ziet de uitwerpselen en ze vervellen heel veel en dit laten ze achter. Daarnaast hebben ze bepaalde geur die je meteen kan herkennen. Ook kunnen speciale honden ze opsporen. Bedwantsen zijn lichtschuw, dus ze zitten in het donker.

Casus 3:
Man, 61 jaar, hij heeft al 6 maanden jeuk. Hij heeft hele erge huidlaesies en omdat hij maar jeuk bleef houden kreeg hij 1 maand steroïden, waardoor de jeuk alleen maar is verergerd. Er is een biopt afgenomen en na een HE-kleuring zie je dat de humane schurftmijt (Sarcoptes scabiei) aanwezig is in het stratum corneum. Je kan de diagnose ook stellen door te kijken met een loep, want deze mijt gaat gangetjes graven (= pathognomonisch), bij voorkeur op de buigzijde van de polsen, de interdigitale ruimten tussen de vingers of de laterale voetrand (deze plekken zijn van belang om te kennen!).

Determinanten schurftmijt:

• Erythema, paula, vesicula, pustula

• Crusta, nodulus

Een kenmerk van de schurftmijt is verschrikkelijke jeuk, want de vrouwelijke schurftmijt legt eitjes, die komen uit en deze kruipen rond. Ook krijg je jeuk doordat er proteolytische enzymen om de gangetjes te graven worden uitgescheiden. Krabben is functioneel, want daarmee haal je de schurftmijt uit het gangetje.

De aandoening wordt bij immuunsuppressie erger, want dan voel je geen jeuk meer en kan de schurftmijt over heel het lichaam gangetjes gaan graven.

Casus 4:
Een man van 23 jaar, vriend van een co-assistente, heeft een paar dagen gewandeld in de bossen bij Mook en daarna een rode ring in de lies met een zwart puntje in het centrum. Dit was een teek, die hij vervolgens heeft verwijderd. Hij kreeg azitromycine als profylaxe. De rode ring was geen erythema migrans, maar meer een ontstekingsreactie op de teek omdat deze er al een week in zat.

Een teek dient verwijderd te worden met behulp van een pincet: direct tegen de huid houden en de kop eruit trekken. De teek moet NIET worden verdoofd met alcohol of nagellakremover.

Pas aan het eind van de bloedmaaltijd, duurt 24-48 uur, gaat de teek de borrelia pas inbrengen in de mens. Je hebt dus best nog even de tijd om de teek te verwijderen. De teek heeft lang de tijd nodig om zich vast te kitten en bloed te gaan zuigen.

Kenmerken teken:

• Klein aantal laesies

• Ze kunnen overal zitten

• In NL alleen te maken met een harde teek

Over de teken wordt nu het een en ander overgeslagen!

Casus 5:
Een man van 33 jaar met een pijnlijke plek in zijn nek. Opvallend was dat in het midden een gaatje zat, waaruit een druppel vocht kwam. Hij heeft al 2 kuren flucoxacilline gehad, omdat de dermatoloog dacht aan een furunkel. Van het vocht is een kweek gemaakt, waarin veel S. aureus bleek te zitten. Daarom werd doorgegaan met de kuur. Deze kuur hielp echter niet tegen de plek. De man had veel gereisd (Afrika, Zuid-Amerika).

Op een gegeven moment voelt de patiënt iets bewegen en dan komt er iets uit de plek in zijn nek. Het waren maden van een vlieg (Myiasis). De vlieg legt zijn eitjes op een veel kleiner steekbeest, bijv. een mug. Deze mug steekt de mens en dan komen de eitjes naar binnen. Dan komen er larven uit de eitjes, die zich vastbijten met hun tanden. Er was sprake van een erythemateuze nodulus met serosanguinolent vocht, met daarin de vliegenlarve. Er moet niet in de nodulus worden gesneden, maar het luchtgat moet worden dichtgesmeerd met vaseline, waarna de larve naar buiten kruipt. De larve moet namelijk kunnen ademen met zijn ademhalingsorgaan. Met een pincet kan de larve worden gepakt.

Myiasis is een echte tropenziekte.

Intermezzo: madentherapie traumatologie
Maden zijn niet alleen maar slecht. Ze worden ook gebruikt voor wonden. Dit zijn sterielgekweekte maden en die kun je in een wond doen die maar niet dicht gaat. Deze maden eten alleen maar necrotisch weefsel op. In de traumatologie wordt dit gebruikt: ze worden bewaard in biobags. Ze produceren interleukinen.

Casus 6:
Patiënt M., 28 jaar, meldt zich op de SEH met koorts sinds 3 dagen. Hij is net 3 dagen terug van een vakantie op St. Maarten. Tijdens de terugvlucht is hij ziek geworden. Zijn temperatuur is gestegen tot 38,8 graden en heeft pijn achter de ogen, in spieren en gewrichten. Hij was matig ziek, RR 120/75 en was niet nekstijf. Zijn huid was diffuus rood-wittig gevlekt. Na aanvullend bloedonderzoek bleek dat zijn thrombo’s waren verlaagd en zijn leuko’s ook.

Wat is de differentiaal diagnose?

1. Dengue

2. Buiktyfus

3. Malaria

Bij deze man is sprake van dengue, een steeds groter wordend probleem in de wereld. Dengue vind je vooral in de steden, waar stilstaand water is. Dengue komt niet in NL voor, NOG niet. De tijgermug (brengt dengue over) komt wel in NL voor. Het aantal importgevallen van Dengue komt wel steeds vaker voor. Dengue komt wel in de EU voor.

De cyclus van dengue is simpel: je hoeft alleen maar een mug te hebben met dengue die dit overgeeft aan een mens. De volgende mug zorgt voor overbrengen van dengue naar de volgende mens.

Na besmetting met dengue:

• Incubatitijd is 4-7 dagen (kort)

• Meeste mensen hebben er nauwelijks last van: asymptomatisch.

• Soms zijn er milde klachten van:

  • Koorts

  • Hoofdpijn (retro-orbitaal)

  • GI klachten

  • Spier- en gewrichtspijn

  • Rash (50%) met island sparing

  • Petechiën

  • Trombo’s verlaagd

  • Leuko’s verlaagd

Soms leidt die trombopenie tot Dengue hemorhagic fever (DHF) of Dengue Shock Syndroom (DSS). Dit zie je met name als er sprake is van een 2^e infectie met ander type, waardoor een cytokinestorm:

• Ernstiger ziektebeeld:

  • Capillary leak: shock

  • Verbruik van stolfactoren/bloedplaatjes: bloedingsneiging

• Centrale kenmerken:

  • Plasma leakage/capillary leak

  • Hemorrhagie

  • Trombopenie (<100)

  • Koorts

Hoe bevestig je de diagnose dengue?
Dit doen we door middel van serologie.

Hoe behandel je dengue?
We hebben geen behandeling! Er is alleen een symptomatische behandeling (infuzen, beademing, pijnstilling, enz.).

Dengue in het kort:

• Virusinfectie, overgedragen door de tijgermug

• Korte incubatietijd van een paar dagen (max. een week)

• Korte ziekteduur: echt ziek zijn duurt een week

• Kenmerkende hoofd-, spier- en gewrichtspijnen

• Thrombopenie en soms leukopenie

• Spontaan en volledig herstel

College 15 – Casuïstiek

08-09-2014

1. Patiënt 1

Vrouw, 24 jaar, student, 5 dagen koorts, buikpijn, misselijk, prikkelhoest, steeds zieker, bedlegerig. Ze is 10 dagen geleden teruggekomen is uit Nepal. Daar heeft ze 2 maanden gebackpacked door voornamelijk het hoogland. Ze heeft gelogeerd bij lokale mensen en ook hun voedsel gegeten. Ze heeft ook contact gehad met zoet water. Ze had geen malaria profylaxe of vaccinaties genomen, omdat zij hoog in de bergen ging reizen waar geen malaria muggen zijn. Ze heeft geen relevante voorgeschiedenis, slikt geen medicatie, rookt niet en drinkt weinig alcohol. Ze heeft alle RIVM kindervaccinaties gehad.

Bij het lichamelijk onderzoek is er een zieke vrouw te zien, ze is beetje verward, niet nekstijf. Ze heeft koorts (39,9), RR 100/65, pols was 70. Bij dit soort klachten moet je altijd goed kijken naar huid en gewrichten. Hierbij waren geen bijzonderheden. Hart en longen klonken goed ondanks de prikkelhoest. Bij buikonderzoek werd een diffuse drukpijn gevonden, maar geen défense, vergrote lever of andere harde elementen (de buik was “soepel”).

De DD:

• Buiktyfus

• Hepatitis, vanwege de buikpijn. Echter, als je echt hepatitis hebt en al 5 dagen ziek bent, is de patiënt meestal geel.

Lab:

Hb 7,4

Leuko’s 3,8 (differentiatie 80 segm, 18 lymfo’s, 1 monocyt, 1 basofiel)

Trombo’s 120

Creatinine 60 (normaal)

Lever: asat 60, alat 72 (dit is te hoog, want dit moet normaal rond de 25 zijn. Dit wijst dus op een leverstoornis), AF/GGT normaal

Bij hepatitis, voornamelijk in de acute fase, kunnen de leverwaarden oplopen tot honderden tot duizenden. Dit is dus niet waarschijnlijk.

Clues

Buiktyfus denk je aan door:, buikpijn, lokaal voedsel gegeten (=expositie), geen vaccinatie, zoetwater, net terug uit Nepal, lang genoeg daar geweest, verward (denk ook aan encephalitis bij verwardheid), hoge koorts icm lage pols (let op: dit is ‘normaal’ als je bètablokkers gebruikt), aneosinofilie. Buiktyfus krijg je door het binnen te krijgen met voedsel.

Samenvattend, dit past bij tyfus abdominalis:

• Koorts uit Nepal

• Relatieve bradycardie

• Aneosinofilie

• Beneveld (=verward)

Buiktyfus wordt veroorzaakt door Salmonella typhi, een gramnegatieve staaf.

Typhus

Let op; in verschillende talen betekent typhus iets anders. In Nederland wordt het typhus abdominalis en paratyfus genoemd. In het Engels betekent typhus echter scrubtyphus en dit is vlektyphus. De naam voor de typhus zoals we hier bedoelen heet typhoid fever.

Het is al een heel oud ziektebeeld (430BC in Athene).

Bij gevangen is in de jaren ’50 onderzoek gedaan naar buiktyfus. Zo konden gevangen strafvermindering krijgen. Zij kregen eerste allen vermindering van maagzuur (in verschillende mate) en kregen vervolgens 1, 10, 100, 1000 of 1 miljoen tyfus bacillen ingebracht. Resultaat: als je geen maagzuur hebt, word je al ziek door 1-10 bacillen. Als je wel maagzuur hebt, moet je 1000-miljoenen bacillen binnen krijgen eer dat je ziek wordt. Omeprazol (protonpompremmers)-gebruikers zijn dus veel meer at risk voor buiktyfus.

Buiktyfus

• Orofecale besmetting met de gramnegatieve staaf Salmonella Typhi.

• Incubatietijd: 1-3 weken (iets langer dan Dengue dus).

• Hoe erg of lang je ziek wordt, is afhankelijk van het inoculum (=hoeveel je binnen krijgt)

• Groter risico + worden zieker als zij het eenmaal hebben: ouderen, maagzuurremmers, cellulaire immuun deficiëntie (want de Salmonella gaat intracellulair zitten).

Klinisch beeld

Koorts is de belangrijkste presenterende klacht. Dit is vaak een continue koorts van ongeveer 39 graden. Het gaat niet gepaard met diarree, maar gaat juist in het begin gepaard met obstipatie. Later in het ziekteproces kan er wel diarree optreden (dit is echter geen kenmerkende factor). Daarnaast zijn buikpijn en ernstig ziek zijn twee belangrijke factoren.

Bij buiktyfus kunnen ook huidafwijkingen voorkomen, deze noem je roseolae; slecht waarneembare roze, vage plekjes (deze kan je niet goed zien op een donkere huid).

Het komt voornamelijk voor in gebieden met een slechte riolering. Dit is voornamelijk in zuid oost Azië.

Oorzaak buiktyfus

Behandeling: IV ceftriaxonic, azitromycine per os (wanneer iemand niet zo heel ziek is).

De eerste keus behandeling is met amoxicilline, co-trimoxazol en quinolonen. Echter, er is wereldwijd al veel resistentie opgebouwd tegen Salmonella. Dit is de reden waarom bovenstaande behandeling wordt gebruikt. De dragers van buiktyfus behandelen we wel met Cyproxin, tenzij de bacterie daar niet gevoelig voor is.

Let erop:

• Koorts zónder focus

• Géén diarree

• Wel buikpijn

• Wel gedaald bewustzijn

• Roseolae zijn niet goed te zien maar zijn er soms wel.

• Leukopenie wordt gezien bij labonderzoek

• Aneosinofilie (een trombopenie is géén kenmerkende factor)

• Complicaties: perforaties en bloedingen in de darm

• Slechte riolering gebieden zijn de oorzaak

• Meer kans bij zuurremming en immuunsuppressie

• Salmonella verspreid zich in het lichaam via de plaques van Peyer en macrofagen richting circulatie.

• Het beloop van buiktyfus wordt vertroebeld door eerdere AB

• Diagnose door bloedkweek

• Recidief blijft mogelijk

Dragerschap

10% wordt drager als zij onbehandeld blijven. Als je wel behandeld wordt is deze kans 1-5%. Als je drager bent, heb je excretie van S. Typhi in ontlasting of urine. De risicofactoren voor dragerschap zijn: vrouw, >50jr, schistosomiasis, cholelithiasis, gastro-intestinale bloedingen maligniteiten. Behandeling: Ciproxin.

Let op: de S. Typhi is een heel ander soort Salmonella dan de Salmonella van de SSYC die dus wél diarree geeft. Je moet goed het verschil weten.

2. Patiënt 2

Meneer, 54 jaar, uit Suriname afkomstig, maar sinds zijn 10^e in NL, sinds 20 jaar DM en hypertensie.
De DM is goed ingesteld, verdraagt de medicatie goed.
Nierfunctiestoornis, waarvoor al 2 jaar peritoneaal dialyse (CAPD), staat op de wachtlijst voor niertransplantatie. Heeft last van uitslag als hij spanning heeft. Deze huiduitslag is rood en vaag (niet scherp begrensd).

Op 1 mei 2007 krijgt hij de niertransplantatie. 6 weken later:

Doodziek (op de SEH), hoge koorts, lage bloeddruk, snelle pols. Ontwikkeld dan snel een beeld van septische shock en moet door naar de IC.

Lab: gramnegatieve staven in bloedkweek + sterke eosinofilie.

Welke infectie verklaart zeker 5 (!) clues uit dit verhaal?

1. Strongyloidiasis

2. Syfilis (lues), the great imitator.

3. Buiktyfus

4. Malaria

Antwoord: A, strongyloidiasis, veroorzaakt door een worm.

De 5 clues van strongyloidiasis:

• Immuun gecompromitteerde patiënten

• Eosinifilie in perifeer bloed: kenmerk van worminfecties

• Surinaamse afkomst

• Huidafwijkingen

• Koorts, shock, positieve bloedkweek met gramnegatieve staven (dit is opmerkelijk, want strongyloides is een worm).

Strongyloides stercoralis

Het is een rondworm in de darm; meestal in het jejunum (maar niet in dikke darm en ileum). Produceert eieren, de larve is een draadworm. In een fecespreparaat kan je na concentratie de wormen aan kleuren met jodium. Dit is nodig, omdat je in feces ook nog veel bacteriën ziet. Je kan de larven nog net niet met het blote oog zien, dus er is vervolgens een microscoop nodig om de larven goed te kunnen bekijken.

Geografie

Komt voor in warme, vochtige grond, zoals in de tropen of in de mijnen. Het komt dus voornamelijk voor in Birma spoorweg, oud-Indië, Vietnamgangers en Afghanistan. De worm kan jarenlang in je darmen zitten zonder dat je er last van hebt (vandaar dat bovenstaande patiënt de worm uit Suriname kon hebben meegenomen en al 40 jaar er geen last van heeft). De klachten gaan echter ontstaan wanneer je immuun gecompromitteerd raakt.

Hoe lang na verlaten van endemisch gebied moet je rekening houden met Strongyloides?

1. Paar maanden

2. Minstens 3 jaar

3. Jaren (levenslang)

4. Hoeft niet

Antwoord: C, levenslang, want die rondworm kan dus jaren asymptomatisch in de darmen blijven zitten en dan ineens kan je klachten krijgen.

In de grond leven dus vrijlevende larven, dit komt niet vaak voor bij wormen, want meestal zitten er alleen eieren in de grond. Bij Sprongyloides komen de eieren al in de mens uit. Dit is heel zeldzaam en typisch. De in de grond levende larven kunnen via de huid naar binnen komen, hier merk je niks van (soms een rash) en dan gaat de larve via de bloedbaan naar de darmen. Echter, tussendoor gaat hij ook nog door de long! Je hoest hem dan op en slikt hem weer door en zo komt hij in de darm terecht. Daar gaat hij zitten zonder klachten te geven. Door immunosuppressie kunnen de larven ook nog door het lichaam gaan zwerven. Dit geeft dan een gedissemineerd ziektebeeld met hoge mortaliteit.

Je hebt een bloedkweek met grampositieve staven omdat er gaten in de darmen zitten door de warmen. Door de darmperforatie kunnen er bacteriën (zoals E.coli) in de bloedbaan terecht komen en zo kan er shock ontstaan. Daarom moet er altijd een serologische controle plaatsvinden als er tropenverblijf in de voorgeschiedenis staat voordat een patiënt aan de immunosuppressiva gaat (bij deze patiënt omdat hij een niertransplantatie kreeg).

Hoe bewijs je dat hier sprake is van een Strongyloides hyperinfectie?

1. Huidbiopt van rash

2. Serologie

3. Jodiumpreparaat feces concentraat

4. Direct preparaat verse feces

Antwoord: C, bij strongyloides wil je altijd een concentraat hebben met veel feces.
Serologie was het niet, want dit was om aan te tonen dat iemand ooit in aanraking is geweest met strongyloides.

DUS:

• Larvestadium is infectieus

• Komt via de huid binnen (op blote voeten lopen)

• Milde huid- en buikklachten

• Auto-infectie: zeer lange latentieperiode

• Eosinofilie

• Cave immunosuppressie: als tropenreis in anamnese staat, dan altijd serologie vóór start immunosuppressie

• Behandeling: ivermectine (wordt niet gevraagd), rondwormen worden ook behandeld met albendazol, maar dit heeft meer bijwerkingen.

• Patiënt 3

Mevrouw, 46 jaar, koorts 1-2 weken, huiduitslag sinds 10 dagen (jeukend, maar geen pijn) over gehele huid (ook handpalmen en voetzolen). In de voorgeschiedenis staan geen speciale ziekten. Ze gebruikt geen medicatie. Tijdens het lichamelijk onderzoek valt op dat ze niet echt ziek is, haar temperatuur is 38,2 en op haar huid is diffuus maculopapuleus exantheem te zien dat dus over de gehele huid te zien is.

Lab: CRP 38, bloedbeeld + creatine normaal, milde verhoging van alat, asat en AF (=leverenzymen).

DD:

• Lues/Syfillis: handpalmen en voetzolen doen mee (dit zie je normaal niet bij allergieën of infecties). Leverfunctiestoornissen maken dit alleen nog maar waarschijnlijker.

• Mazelen:

Hoe stel je de diagnose lues?

1. Antigeentest

2. Serologie

3. PCR

4. Kweek

Antwoord: B, serologisch onderzoek naar antilichamen. Je hebt twee testen:

• Treponema test/TPHA: voor opsporing en screening. Dan weet je of er contact is geweest met treponema pallidum.

• Non-treponemale test/VDRL: voor ziekte-activiteit

Het is heel moeilijk om te kweken, want spirocheten zijn moeilijk om te kweken.

Lab: TPHA +, VDRL +, titer 1:64. Wat betekent dit?

1. Zij heeft lues en is niet/onvoldoende behandeld

2. Zij is in het verleden succesvol behandeld voor lues

Antwoord: A, TPHA betekent dat zij er ooit mee in contact is geweest (niet bewijzend dus om diagnose te stellen). VDRL is echter wel bewijzend, omdat dit betekent dat er ziekte activiteit is, zeker met zo’n hoge titer.

Als 1 iemand lues heeft, wordt de partner ook altijd onderzocht. De uitslagen van de man van deze mevrouw was TPHA +, VDRL 1:2 (=laag). Wat betekent dit?

1. Ja, ook hij heeft lues en krijgt daarom penicilline 1.2 mil E im in iedere bil

2. Hij vertelt je dat hij vorig jaar al voor lues is behandeld. Nu is het duidelijk, hij is voldoende behandeld en krijgt daarom 2,4 milj E penicilline IM 1x/week voor 3 weken.

3. Je hebt meer informatie nodig voor je de diagnose kan stellen en de behandeling kan starten.

Antwoord: C,

Lues/syfilis

Als iemand een titer 1:2 heeft, kan het alsnog betekenen dat iemand nog niet voldoende behandeld is geweest. Een positieve TPHA VDRL betekent dat er behandeld moet worden. Als de VDRL negatief wordt, betekent dit dat de behandeling bewezen wordt. Als je eenmaal lues hebt gehad, blijft de TPHA altijd positief, maar de VDRL moet wel dalen. Je moet een viervoudige titer bepaling hebben om te kunnen zeggen dat je voldoende behandeld bent (dit is ten opzichte van de titer toen je gediagnosticeerd werd).

Je hebt bij syfilis primair, secundair en tertiair stadia:

• Primair:

  • Incubatietijd 21 dagen

  • Pijnloos ulcus; valt voornamelijk bij vrouwen niet snel op. Het geneest vaak spontaan.

  • Geneest spontaan 3-6 weken

• Secundair:

  • Weken tot enkele maanden na primair ulcus

  • Rash hele lichaam inclusief handpalmen en voetzolen, dit is de ulcus die dan terugkeert.

  • Met eventueel: koorts, keelpijn, lymfadenopathie, neurologisch/hepatitis

• LATENTE PERIODE

• Tertiair

  • 1-30jr na primaire infectie

  • Neurolues

  • Cardiovasculair (aortitis)

  • Gummata (huid en bot)

Uit een ulcus kan vocht worden gehaald en dan kan onder een donkerveld microscoop spirocheten worden waargenomen.

Serologie

• Non treponemale test = VDRL

• Specifieke treponemale test = TPHA

• Screening op VDRL, daarna bevestigen of TPHA/FTA-abs

• VDRL -, TPHA + : ooit behandeld voor syfilis

• VDRL +, TPHA +: niet genoeg behandeld of onbehandeld

• TOC/test of cure: VDRL wordt negatief of >4 voudige titer vermindering

Behandeling

Vroege: 1x 2,4 miljoen benzathine penicilline intramusculair

Late: 3x per week 2,4 miljoen benzathine penicilline intramusculair voor 3 weken.

Neurosyphilis: benzyl-penicilline 24 miljoen E/24uur voor tenminste 2 weken

Vergeet niet

• Check bij 1 SOA ook de anderen

• Denk aan: gonorroe, chlamydia, HIV, hepatitis B/C

• Partnerwaarschuwing + behandeling is nodig!

Samenvattend

• Lues geeft verschillende symptomen op verschillende tijdstippen:

• The great imitator

• Antistofbepaling (serologie) is hoeksteen van diagnostiek

• Neurolues: Ip, VDRL liquor vaak negatief

• Behandeling is penicilline

• Dosering is afhankelijk van het type syfilis

Preventie

Abstineren, betrouwbaar zijn, condooms gebruiken.

Gevaar/complicaties

• Neurolues

• Congenitale schade bij het kind. Alle zwangeren worden hierop gescreend.

College 16 - Vlekjes

11-09-2014

Dit college gaat over een aantal ziektebeelden die allemaal ‘vlekjes’ geven; het is belangrijk het onderscheid te kennen.

Mazelen:

Kenmerken mazelen:

Het is een enkelstrengs RNA virus en er bestaat slechts één serotype. Het is een zeer besmettelijke ziekte (via druppelinfectie). Iedereen krijgt symptomen (geen subklinische infecties). Je bent levenslang immuun na het doormaken van de ziekte. Mazelen zit sinds 1976 in het rijksvaccinatie programma.

Het virus groeit eerst in het lymfeklier weefsel en gaat zich daar vermenigvuldigen, op dat moment zijn er nog weinig antistoffen aanwezig. Dan komt het aan het lichaamsoppervlak en ontstaan de Koplikse spots. Vervolgens ontstaan respiratoire symptomen en vlekjes. De infectieuze periode is rond de 10 dagen.

Prodromale verschijnselen (verschijnselen voor het ziek zijn) zijn koorts, algemene malaise, conjunctivitis (ontsteking ooglid), verkoudheid en faryngitis. Vraag altijd of het kind gevaccineerd is of mogelijk in contact is geweest met iemand met mazelen.

De koplikse spots krijg je na ongeveer 1-3 dagen, het zijn verheven plekjes op het wangslijmvlies.

Na 3-7 dagen ontstaat grofvlekkig exantheem, het begint in de nek en breidt zich uit naar de romp. Het gezicht kan ook meedoen.

Complicaties

Encefalitis, ontsteking van het hersenweefsel, komt weinig voor (1:1000). De mortaliteit is hoog bij een encefalitis (15%). 40% heeft blijvende neurologische schade. Er kan ook een secundaire bacteriële infectie ontstaan zoals een otitis, sinusitis of een pneumonie. De slijmvliezen van de patiënt zijn aangetast tijdens de ziekte en de bacteriën kunnen gemakkelijker binnendringen.

De subacute scleroserende panencefalitis is ook een ontsteking van het hersenweefsel, deze complicatie komt zelden voor (7/1.000.000)

Mazelen in Nederland

Mazelen komt niet veel voor; er is af en toe een epidemie door de mensen die niet zijn ingeënt. De vaccinatiegraad is hoog, de incidentie is dus laag. Het aantal sterfgevallen is sinds 1950 enorm gedaald.

Waterpokken (varicella zoster):

Het VZV is een dubbelstrengs DNA virus en behoort tot de herpesvirus familie. Het is zeer besmettelijk (druppelinfectie). Er zijn twee klinische beelden: varicella (waterpokken) en zoster (gordelroos). Zoster is een reactivatie van het waterpokken virus. Bij immuun gecompromitteerde patiënten is een VZV zeer gevaarlijk. Er is geen vaccin in het rijksvaccinatie programma.

De verspreiding van het virus is aerogeen. Als een besmet persoon hoest kan iemand anders het virus inademen. Na inademing komt het virus in het respiratoire epitheel terecht, waarna het de bloedbaan in gaat(viremie). Vervolgens transport van het virus naar de lymfeklieren, lever en milt, waar replicatie van het virus plaatsvindt. Na 9 tot 12 dagen ontstaat een tweede viremie en komt het virus in het eindorgaan de huid terecht. Nu is de kenmerkende uitslag zichtbaar. Het virus blijft levenslang aanwezig in de sensibele ganglia.

Stadia

De waterpokken zitten in de ganglia. Na de ziekte ontstaat een latentie periode (virus is aanwezig, maar patiënt heeft geen klachten). Reactivatie kan plaatsvinden bijvoorbeeld door immuunsuppressie. De reactivatie is vaak in een dermatoom (gordelroos).

Het varicella zoster virus is zeer besmettelijk. Er zijn vlekjes in verschillende stadia tegelijkertijd aanwezig (papels, vesikels en crustae). Het is belangrijk om op het behaarde hoofd te kijken.

Bij de immuungecompromitteerde patiënt zien de vlekjes er iets anders uit. Het virus houdt zich niet meer aan één dermatoom.

Complicaties:

• Encefalitis en meningitis

• Cereberellaire ataxie (de patiënt krijgt problemen met lopen; vaak net na een waterpokkeninfectie, gaat vanzelf weer over)

• Bacteriële superinfectie (met groep A streptokokken of stafylokokken. De groep A streptokok heeft een verhoogde gevoeligheid als je net een waterpokken infectie hebt doorgemaakt)

• Secundaire bacteriële infecties met name pneumonie

• Hemorragische varicella

• Overig: hepatitis, artritis

De snelste methode om het VZV aan te tonen is door vocht uit het blaasje te nemen en daar een PCR over te doen. Serologisch onderzoek is ook mogelijk maar dit kost meer tijd, het gebeurt tegenwoordig alleen bij zwangere vrouwen.

Therapie en preventie

Bij gezonde kinderen gebeurt niets, naast jeuk bestrijding. Bij de risicogroepen (mensen met een verminderde immuniteit) wordt (val)aciclovir gegeven. De duur van de viremie neemt af, secundaire complicaties kunnen worden voorkomen. Passieve immunisatie met VZ immuunglobulinen wordt gegeven aan prematuren (<28 weken) en patiënten met een verminderde immuniteit. Er is ook een actieve immunisatie (levend verzwakt) vaccin; deze is niet opgenomen in het Nederlandse rijksvaccinatie programma.

Kawasaki

Kawasaki is een auto-immuun probleem.

Criteria kawasaki (minstens 4/6):

• Koorts > 5 dagen

• Polymorf exantheem (grof vlekkig)

• Bilaterale (non purulente) conjunctivitis

• Lymfadenopathie (hals)

• Afwijkingen perifere extremiteiten: oedeem en roodheid handen en voeten; uiteindelijk vervelling tenen/vingers

• Verandering slijmvliezen bovenste luchtwegen: gesprongen, rode lippen, aardbeien tong en rode keel

Pathofysiologie

Er is sprake van een vasculitis, een ontsteking van het endotheel. De precieze oorzaak is nog niet duidelijk. Een complicatie is aangedane coronair vaten. Een snelle behandeling is vereist, met immuunglobulinen.

Symptomen:

• Conjunctivitis

• Fijn vlekkig exantheem (zeer rode handpalmen)

• Hele rode lippen

• Rode vlekken op de handpalmen en voeten

Een patiënt met kawasaki wordt altijd opgenomen; de coronair vaten moeten direct in beeld worden gebracht door middel van een echo.

Tijdsbeloop

De acute symptomen zijn met name koorts, rode lippen, ontstoken conjunctivae en cervicale lymfadenopathie. Myocarditis kan na een week ontstaan.

Complicaties:

• Myocarditis

• Pericarditis

• Valvulitis (1%, met name mitralisklep)

• Gangreneuze lesies (perifere ischemie)

• Coronaire aneurysmata (25%)

Kawasaki komt bijna niet in Nederland voor, wel veel in Japan, Hawaii en Azië. Als het voorkomt is het voornamelijk bij kinderen onder de 5 jaar.

Therapie:

De behandeling van de ziekte van kawasaki bestaat uit de toediening van éénmalig hoge dosis IVIG (immuunglobulinen) en gebruik van oraal acetylsalicylzuur. De eerste 2 weken wordt de acetylsalicylzuur in een hoge dosering gegeven en daarna nog gedurende 6-8 weken in een lagere dosering. De incidentie van coronaire vaatschade wordt met deze standaardbehandeling grofweg gehalveerd tot minder dan 10% resulterend in een verbetering van de cardiale uitkomst op korte en lange termijn.

In ongeveer 90% van de kinderen is éénmalige behandeling met IVIG afdoende. Een tweede gift IVIG is geïndiceerd bij het persisteren van de koorts ondanks de eerste gift IVIG, of bij recidiveren van het ziektebeeld. Indien na de tweede IVIG nog steeds geen verbetering van de klinische situatie is opgetreden, wordt geadviseerd een stootkuur methylprednisolon te geven.

College 17 – Serologie/PCR-diagnostiek

11-09-2014

Hoe diagnosticeer je een infectie?
Dit kan op verschillende manieren (in volgorde van meest naar minst gebruikt):

Een virus wordt gediagnosticeerd door middel van:

• PCR

• Kweek

• Antistofbepaling

• Antigeenbepaling

• Electronen

• Microscopie

Een bacterie wordt gediagnosticeerd door middel van:

• Kweek

• Microscopie

• Antistofbepaling

• PCR

• Antigeenbepaling

Een schimmel wordt gediagnosticeerd door middel van:

• Kweek

• Microscopie

• Antigeenbepaling

• PCR

Een parasiet wordt gediagnosticeerd door middel van:

• Microscopie

• PCR

• Kweek

Serologie & PCR

Bij serologie wordt gebruik gemaakt van antistofdetectie en antigeendetectie (waarbij delen van het virus, de bacterie, parasiet of schimmel in het serum worden gezocht).

Bij PCR, ook wel polymerase ketting reactie, is er detectie van DNA/RNA.

Soorten immunoglobulinen/antistoffen

Er bestaan verschillende soorten immunoglobulinen, die in verschillende hoeveelheden in het lichaam aanwezig zijn. Ze is IgG in grote hoeveelheden aanwezig en IgM en IgA in kleine hoeveelheden (alleen een korte piek na vaccinatie en booster dosis).

Methoden van antistof-/antigeendetectie

• ELISA (en verwante technieken)

• Western blot

• Imuunfluorescentie

• Agglutinatie

• Immunochromatografie (ICT)

ELISA

Principe:

Hierbij worden macromoleculaire stoffen zoals eiwitten in bloedmonsters gemeten. Het is een immunochemische reactie en alle immunochemische bepalingen zijn gebaseerd op hetzelfde principe, de specifieke binding tussen antigeen en antistof. Door het aantonen daarvan in het bloed, serum of andere lichaamsvloeistof van een mens of een dier is het mogelijk bij te dragen aan de diagnose van een infectieziekte of een auto-immuunziekte. Detectie gebeurt door binding van de eiwitten met antilichamen die gelabeld zijn, bijv. met peroxidase dat via een of meer tussenstappen een kleurstof doet ontstaan. Hoe meer van de te detecteren stof aanwezig was, hoe meer enzymwerking gebonden wordt en hoe meer kleurstof er uiteindelijk ontstaat.

Interpretatie cut-off waarden:

• Uitgedrukt in ratio t.o.v. referentie serum dat wordt meegenomen in elke test

  • <1 = negatief

  • >1 = positief

• Uit gedrukt in units

  • cut-off afhankelijk van test

• Uitgedrukt in titer

  • oplopende verdunningen, cut-off waarde blijft hetzelfde

Western blot

Principe:

Biochemische techniek waarmee een specifiek eiwit in een mengsel van eiwitten door middel van antilichamen gedetecteerd kan worden. Dit gebeurt door middel van gelelektroferese, waarna het eiwit waarin men geïnteresseerd is gedetecteerd wordt met een voor dat eiwit specifiek antilichaam. Het antilichaam is gelabeld zodat men precies kan zien wanneer en waar het antilichaam gebonden is.

Interpretatie:

• Sterkte van bandjes

  • soms interne controles op zelfde strip

• Hoeveelheid bandjes (afhankelijk van micro-organisme)

Immunofluorescentie:

Principe:

• Virus geinfecteerde cellen of bacterien op preparaatglaasje

• Incubatie met patientserum

Wanneer moet je uitkijken met serologie?

Ten onrechte negatief (fout-negatief):

• Te vroeg in het ziektebeloop

• Er zijn al antistoffen aanwezig (re-infectie, re-activatie)

  • Vb CMV/VZV, geen/weinig IgM respons bij re-activatie

• De patiënt kan geen antistoffen maken

  • te jong: (premature) neonaten

  • te oud: “immunosenescence” (niet zo’n groot probleem)

  • geen goed werkend immuunsysteem

~ onderliggend lijden

~ immunosuppressiva

Ten onrechte positief (fout-positief):

• Autoantistoffen

  • reumafactoren (= antistoffen tegen immuunglobulinen)

• Zwangerschap

  • vaak aspecifieke reacties

• (Virus)infecties

  • EBV, CMV, Mycoplasma, lues/syfilis

Seroprevalentie

Dit is het aantal personen in een populatie die een positieve test hebben voor een bepaalde ziekte, gebaseerd op een serologische test. De aanwezigheid van de ziekte wordt gebaseerd op de aanwezigheid van antilichaampjes tegen die ziekte in het serum.

PCR

• Kwalitatief:

• DNA/RNA is aantoonbaar of niet

• Kwantitatief (viral load):

• therapie monitoring (HIV, HBV, HCV)

• post-transplantatie monitoring (CMV, EBV)

Nadelen PCR:

• Soms is deze test supergevoelig. Dit heeft tot gevolg dat er nieuwe inzichten komen over dragerschap van voornamelijk virussen, en er een noodzaak ontstaat om een afkapwaarde vast te stellen.

• Helaas is er niet altijd DNA/RNA aanwezig, waardoor valse verwachtingen ontstaan ten aanzien van de sensitiviteit (bijv. neurosyfilis/neuroborreliose).

Wanneer voer je wat voor soort test uit?

Dit hangt af van een aantal factoren, waaronder:

• microorganisme/ziekte

• tijdstip monsterafname in ziektebeloop

• beschikbaarheid

• kosten

• setting

Voorbeelden:

Bij primaire syfilis  antistofbepaling

Bij bof  kweek, PCR of antistofbepaling

Bij hepatitis B.  antistofbepaling

Bij ebola  antigeenbepaling en antistofbepaling

College 18 - Huid en weke delen infecties: streptokokken

11-09-2014

Erysipelas (wondroos)

Onderscheid tussen cellulitis en erysipelas:

• Cellulitis, diepe huid en subcutane vet: onscherp begrensd. Meestal is de verwekker: Staphylococcus aureus (bètalactamase productie)

• Erysipelas, epidermis en oppervlakkige dermis, scherp begrensd. Meestal is de verwekker groep A streptokokken (s.pyogenes)

Therapie: we beginnen meestal met flucloxacilline want dit antibioticum werkt zowel tegen s.aureus als voor de groep A streptokokken.

Diagnostiek en behandelig:

Als er pus is dan willen we een grampreparaat maken, en daarnaast doen we ook een bloedkweek en er kan ook een gevoeligheidsbepaling worden gedaan. Er wordt gestart met penicilline en clindamycine dit doe je het liefst intraveneus. En als er pus is dan moet dit ook verwijderd worden (denk terug aan de patiënt met necrotiserende fasciitis, waar de chirurg alles gespoeld heeft en necrotisch weefsels heeft weggehaald). We noemen dit ubi pus, ibi evacua (=waar etter (=pus) zit, verwijderen)

Ziektebeelden GA(H)S

• nasofaryngitis (<3 jaar), dan blijft het beperkt tot de neuskeelholte

• otitis media

• angina +/- roodvonk (febris scarlatina) + exantheem met hoge koorts

• huidafwijkingen: impetigo/erysipelas/cellulitis/necrotiserende fasciitis

• TSS

• sepsis, artritis, osteomyelitis, endocarditis

Streptokokken, toxische shock syndroom(TSS)

Het wordt veroorzaakt door toxines van een bacterie en dit is een acute, levensbedreigende infectie.

Symptomen: enantheem (je krijgt dan uitslag op je slijmvliezen, dit is moeilijk te zien want het zit van binnen), gegeneraliseerd erytheem (roodheid over het hele lichaam), je kan in shock raken en er kan multiorgaanfalen optreden. Bij een ernstige huidinfectie kan een TSS optreden, maar je kan ook een TSS krijgen zonder een huidafwijking. TSS kan je ook krijgen doordat de bacterie vanuit de keel of uit de huid zonder huidinfectie in het bloed is terecht gekomen. Ook kan het postpartum, een vrouw kan drager zijn van een streptokok (zowel van streptokok groep A en B). Van streptokok groep B wordt meestal het kind ziek en van groep A kan de vrouw kraamvrouwenkoorts krijgen en ook een TSS. En het kan ook na een operatie wond-infectie optreden. Bij TSS is de bloedkweek in 75% van de gevallen positief. De mortaliteit is in de leeftijd van 20-50 jaar 40%, en als je 60 plus bent dan hebben we te maken met een mortaliteit van 80%.

Late complicaties bij GAS

Bij een TSS door groep A bètahemolytische streptokokken kun je late complicaties krijgen (bij alle groep A streptokokken infecties kan je deze complicaties krijgen). Dit komt doordat antistoffen tegen de bacterie kruisreageren met humane weefselantigenen en dan krijg je neerslaan van immuuncomplexen. Bij de late complicaties speelt de bacterie géén rol meer, dus dan hoef je niet de bacterie meer te behandelen maar dan moet je de ziekte die ondertussen ontstaan is gaan behandelen. Dit geldt voor:

• acuut reuma/carditis/chorea (= ontsteking van de hersenen)

• acute glomerulonephritis

Of dit optreedt is afhankelijk van het type stam (de bacterie) en van het HLA fenotype (de mens).

Poststreptokokken glomerulonephritis

Bij de klassieke anamnese heb je: hematurie, hoofdpijn, misselijkheid en braken, algehele malaise en flankpijn (zwelling nierkapsel). Bij het lichamelijk onderzoek zie je: hypervolemie, oedeem, hypertensie en zelden gaat dit samen met artritis en cardis (acuut reuma)! Als je de anamnese goed hebt afgenomen dan hoor je van de patiënt dat er van te voren keelpijn is geweest.

Wat zie je dan bij de patiënt (klassiek beeld) met poststreptokokken glomerulonephritis:

• in de urine zie je: actief sediment (dysmorfe ery’s, erytrocyten cylinders, leukocyten, soms proteinurie)

• bij het lab zie je:

  • licht gestegen kreatinine

  • complementfactoren C3 en CH50 verlaagd en C4 is normaal

  • hypergammaglobulinemi

  • >90% van de patiënten met acute glomerulonephritis heeft antilichamen. We kunnen dan streptokokken serologie doen, we doen dan twee testen:

    • antistreptolysine O titer (AST)

    • anti-deoxyribonuclease B titer

Daarnaast kunnen we ook nog andere anti enzymen (antistreptokinase, anti-nicotinyl adenine dinucleotidase en antihyaluronidase) bepalen, maar de belangrijkste zijn de twee bovenste.

Behandeling van de poststreptokokken glomerulonephritis

Antibiotica (voor zover nog niet gegeven) en ondersteunende therapie (diuretica, antihypertensive en zelden dialyse)

De prognose:

• Hoe ouder hoe slechter de prognose is (dus die is slechter bij volwassenen).

• 43-80% krijgt complete remissie.

• Ontbreken interstitiele infiltratie (biopt) en onderliggende ziekten gunstig

• Steroïden geassocieerd met slechtere prognose (confounding)

Streptokokken

Streptokokken zijn grampositieve kokken, in ketens. In principe groeien ze aeroob, maar ze kunnen ook anaeroob groeien, dus zijn ze facultatief anaeroob (dan kan je zowel met als zonder zuurstof leven). In pus is bijvoorbeeld het milieu anaeroob, maar daar kunnen ze dus ook prima in groeien.

Gedrag van streptokokken op een bloedagar:

• alfa-hemolyse: dit wil zeggen dat de bacterie groen wordt, hij scheidt wat stofjes uit waardoor hij een groene waas krijgt.

• bèta-hemolyse: je kan door de plaat heen kijken. Dit is typisch voor bepaalde streptokokken.

• gamma-hemolyse: hierbij gebeurt niet zo veel (indifferent). Het is een beetje wit-grijzig.

Bètahemolytische streptokok groep A, wordt vaak aangeduid met GAS.

Momenteel kennen we groep A tot en met groep H streptokokken.

Streptokokken groep A geeft ziektebeelden variërend van nasofaryngitis tot aan necrotiserende fasciitis en poststreptokokken glomerulonephritis, kraamvrouwenkoorts.

Groep B streptokok is ook bètahemolytisch, maar ziet er anders uit en geeft andere ziektebeelden, vooral sepsis en meningitis bij de neonaat. Een zwangere vrouw kan gekoloniseerd zijn in de vagina met groep B bètahemolytische streptokok, zelf heeft en krijgt ze hier geen klachten van (kraamvrouwenkoorts krijg je van groep A) en als kind dan geboren wordt via het baringskanaal dan kan het kind besmet raken met de groep B streptokok en kan dan septisch worden en dan meningitis krijgen.

Streptokokken Groep A en groep B kennen!

Voor nu moeten we de bètahemolytische streptokokken groep A kennen en deze heet streptococcus pyogenes, want deze is pusvormend.

Streptokok groep B heet streptococcus agalactiae, deze vormt géén pus en geen huidaandoeningen, maar geeft sepsis en meningitis bij de neonaat.

Polysacharidenkapsel is anders bij groep A en groep B, hierop zijn de groepen ingedeeld.

Serologie betekend we kijken in het bloed (serum).

Gram positieve kokken uit kweek

Als we gram positieve kokken in een kweek hebben dan kijken we of het ketens of clusters zijn. En we doen altijd een katalase test, zie plaatje op de dia “katalase test”. We doen wat kolonie op het “zwarte” en een druppel waterstofperoxide 3% en als waterstofperoxide géén reactie geeft (er worden dan geen belletjes of zuurstof gevormd) dan is de test negatief en zijn het streptokokken. En als er wel belletjes worden gevormd dan is de test positief en zijn het stafylokken want het enzym katalase wordt alleen door stafylokokken gevormd. Deze test doen we om zeker te weten dat het streptokokken zijn.

Dus:

Stafylokken zijn katalase positief (H2O2: belletjes, zie practicum)

Streptokokken zijn katalase negatief.

Hierna gaan we kijken naar de polysachariden om zo onderscheid te maken dus groep A en B streptokokken:

• Groep A: s.pyogenes

• Groep B: s.agalactiae

In de buitenmembraan van bacteriën (oa. Streptokokken en stafylokokken) zitten allerlei structuren (vaak zijn het enzymen en eiwitten) antigenen en producten die ons ziek kunnen maken, onder andere:

• M-proteïne, is heel belangrijk voor het tss en ziekmakende vermogen van de streptokokken

• C-koolhydraat

• Erytrogeen toxine

• Streptolysine S en O

• Streptokinase, streptokinase uit de groep A streptokokken werkt alleen op de humane stollingscascade en geeft trombolyse. De bacterie produceert streptokinase omdat hij de bacterie wil verspreiden door het hele lichaam. De trombolyse zorgt ervoor dat de stolling verstoord raakt en de infectie niet gelokaliseerd blijft maar dat de bacterie zich makkelijker kunnen verspreiden door het lichaam.

• Proteinase

• DNA-ase

• Amylase

• Etc. Nog vele enzymen, eiwitten en suikers

Gram positieve bacteriën produceren exotoxines tijdens het leven van de bacterie

Gram negatieve produceren endotoxines (bv LPS)., die zitten in de buitenmembraan, als de bacterie dood gaat. Endotoxines komen pas vrij als de bacterie dood gaat, patiënt wordt dan eerst nog wat zieker (houd hier dus rekening mee als je de patiënt antibiotica geeft! Als je gram negatieve bacterie behandeld met antibiotica dan gaan de bacteriën dood en dan komt er LPS vrij en dan wordt de patiënt vaak eerst nog even zieker omdat LPS als een endotoxine werkt).

Hyaluronzuurkapsel

Streptokokken zonder kapsel (zoals bv hyaluronzuurkapsel) zijn minder virulent, omdat het kapsel door het immuunapparaat als lichaamseigen wordt beschouwd dit zorgt ervoor dat een bacterie niet goed kan worden geopsoniseerd en gefagocyteerd door de PMNL’s. Dus een kapsel is een virulentiefactor.

Diagnostiek en typering

• Kweek op schapenbloedagar om de hemolyse te zien (bètahemolyse valt heel erg op)

• Serologie in het bloed doen en we kijken welke groep streptokokken het is en welke kapseltypering het is

• M-typering, maar dit is niet standaard in elk lab. Er zijn een aantal M-proteine die een ernstige infectie kunnen veroorzaken. Er zijn heel veel soorten verschillende M-typen (>130 soorten)

EMM-gen typering, met name type M1 en type M3 zijn virulent door pyrogene (=koortsveroorzakende) exotoxinen produceren. De exotoxinen kunnen fungeren als een superantigeen er komt dan een massale cytokine storm op gang bij de patiënt. Dit heeft dus zowel met de bacterie als met de mens te maken.

Therapie

Je geeft penicilline in combinatie met clindamycine:

Penicilline, er is nog geen resistentie tegen de groep A en B streptokokken, dit is heel bijzonder. Penicilline werkt op de celwand van groeiende bacteriën. Als je heel veel pus hebt dan zitten er ook bacteriën in de patiënt die in een stationaire fase (=rustfase) zitten waarna ze weer gaan uitgroeien. Maar in deze rustfase werkt penicilline niet! Want penicilline werkt alleen op de groeiende bacterie op de celwand. Dus als je een s.pyogenes hebt dan heb je heel veel bacteriën in pus en die zitten in de stationaire fase. Daarom voeg je clindamycine toe. Want clindamycine werkt op bacteriën die niet aan het delen zijn (die dus in de stationaire fase zitten). Daarnaast combineren we penicilline met clindamycine omdat:

• het werkt ook op streptokokken in stationaire fase (rust fase)

• Remming eiwitsynthese (proteïne synthese), dan heb je minder M-proteines.

• Onderdrukking toxine aanmaak

• Modulatie immuunsysteem (oa remming TNF-alfa)

• Verlengen van postantibiotisch effect, lang nadat je gestopt bent met antibiotica blijft het nog doorwerken.

Epidemiologie

• Seizoensgebonden, het komt met name in het voorjaar voor.

• Vanaf de jaren 80 lijkt het alsof er een toename is van ernstige infecties

• Jaarlijkse incidentie in NL: 3,0 per 100.000 (mondiaal: 660.000/jaar)

• M1 (21%), M3 (11%) geven de invasieve infecties, maar deze fenotypering is duur om te doen dus dat wordt niet standaard gedaan.

• M2 geeft oppervlakkige infecties (zoals impetigo en erysipelas)

• Mortaliteit

  • invasief: 18%

  • STSS: 59%

Immuniteit

Er zijn heel veel verschillende streptokokkentypes waardoor immuniteit lastig is. Het is niet zo dat als je in je jeugd een otitis media hebt doorgemaakt door groep A streptokokken dat je dan later geen necrotiserende fasciitis meer kan krijgen. De neonaat (<6 maanden) die nog passieve immuniteit van de moeder heeft (IgG) krijgt vooral nasofaryngitiden (neusverkoudheid). Als je wat ouder wordt dan hebt je wel verhoogde immuniteit tegen erytrogene toxines, maar voor die tijd kan je wel roodvonk oplopen (3-10 jaar). En ouderen hebben een hogere immuniteit waardoor zij een meer ingeperkte infectie krijgen. En minder antiM antistoffen en veel expositie aan kinderen tussen 20-50 jaar.

Profylaxe

Overwegen bij invasieve infecties en nauwe contacten. De kans dat gezinsleden besmet zijn is: 0,1-0,3%. Vier weken na start ziekte bij index patiënt kan je profylaxe nog geven. Er is heel veel discussie over het wel of niet geven van profylaxe, bij de VU zeggen kijk in de Nederlandse richtlijn! Factoren die meespelen:

• Genetische predisposisitie invasiviteit

• GAS uit pus is virulenter dan die uit de keel

Nauwe contacten definitie (RIVM richtlijn):

Nauwe contacten: personen die vanaf 1 week vóór ontstaan ziekte

• 4 u/dag of > 20 u/week contact hadden met de patiënt óf

• met hem/haar op de kamer sliepen óf

• met hem/haar direct slijmvlies contact hadden

Middelen profylaxe

• Binnen 7 dagen te starten

• Afhankelijk gevoeligheid stam:

• 10 dagen (Lastig! Veel pillen! Resorptie onzeker!)

  • clindamycine 3 dd 600mg

  • penicilline V / feniticilline 4 dd 500mg + 4 dagen rifampicine 2 dd 600mg erbij

• 5 dagen

  • azitromycine dag 1:1 dd 500mg, dag 2-5: 1 dd 250mg

Tegenwoordig doen we azitromycine, dit is korter en makkelijker. Dus dit is op dit moment het handigste middel om profylaxe te geven.

Het belang van hygiëne

Bij groep A streptokokken halen we altijd het stukje over hygiëne aan:

Semmelweis heeft aangetoond dat hygiëne heel belangrijk is bij de overdracht van ziekteverwekkers, dit heeft hij aangetoond met de kraamvrouwenkoorts (koorts, riekende lochia en diffuse buikpijn).

Van streptokokken weten we niet hoeveel mensen drager zijn, en je kan ook tijdelijk een drager zijn. bij s.aureus is het ongeveer 25%

Literatuur

Je kan richtlijnen allemaal opzoeken op het internet:

• Nederlandse protocollen en richtlijnen:

  • www.infectieziekten.info

  • WIP-richtlijn Isolatierichtlijnen

  • NHG-standaarden Acute keelpijn en Bacteriële huidinfecties

  • infectiepreventie (VUmc): afhankelijk van de soort infectie:

    • alg. voorzorgsmaatregelen, druppel tot strikte isolatie (H III, p 10), 48u na start therapie

College 19 – Infecties in de immuungecompromiteerde patiënt

11-09-2014

Immuungecompromiteerden= chemotherapie+radiotherapie-patiënten (alle cellen doen het niet goed), HIV (T-cellen doen het niet goed), corticosteroïdengebruik (alle cellen doen het niet goed), aangeboren afwijkingen, prematuur, zwangeren, patiënten in de immuunparalysefase (na het doormaken van een ernstige infectie), na transplantaties, diabetespatiënten, alcoholisten, syndroom van Down (en andere syndromen), splenectomiepatiënten.

Indelingen in afweerstoornissen

• Humoraal/cellulair

• Innate/adaptive
  aspecifiek/specifiek

• Primair/secundair
  aangeboren/verworven

• Afweer vs. weerstand

Humoraal vs cellulair

Humorale afweer betreft immunoglobulines, voornamelijk IgA en IgG. Als er een tekort is in de productie of er is een defect, dan heb je meer kans op infecties van gekapselde bacteriën, zoals pneumokokken, meningokokken.

Als het heel ernstig is, noem je dit agammaglobulinemie; dan maak je helemaal geen immunoglobulinen aan en ben je vatbaarder voor nog veel meer infecties.

Bij deze afweerstoornissen doen de fagocytenfamilie en de T-lymfocyten het niet goed. T-lymfocyten heb je nodig voor intracellulaire bacteriën.

Innate vs adaptive

Filmpje 1, kernwoorden:

Klonale selectie van B-cellen (specifiek!)

Produceren antilichamen

Antilichamen komen in bloed op zoek naar specifieke bacterie

Destroyed

Verworven immuunstoornis bij patiënten die:

• Hemato-oncologie: chemotherapie, beenmergtransplantatie: afweer is maandelang verstoord

• Infectieziekten:de infectieziekte zélf geeft een verstoorde afweer, bijvoorbeeld: hiv, tuberculose, mazelen, bof.

• Immunosuppressiva: prednison, anti CD20 (=retuximap), anti TNF

• Asplenie: functioneel (sikkelcelanemie) of verworven (motorongeluk bijv)

• Multi orgaanfalen: intensive care patiënten of alcoholmisbruik

• Secundaire hypogammaglobulinemie: bij ziekte van Kahler (plasmacel in beenmerg verdringen B-cellen, waardoor er minder antistofproductie is)

• Ondervoeding/overgewicht:

• Zwangerschap:

Meer ICH

We zien het steeds meer, omdat er steeds meer mogelijk is in de kliniek. Denk aan: transplantaties, kunstmaterialen, steeds meer immuunsuppressiva medicatie beschikbaar, meer invasieve diagnostiek en behandeling. Dit geeft allemaal meer kans op infecties, omdat je de eerste barrière van afweer verbreekt.

Valkuilen bij gestoorde afweer

BELANGRIJK! Hoe mis je iemand met een gestoorde afweer in de kliniek?

• Ongewone presentatie.

• Snellere progressie van infectie

• Meer disseminatie: doordat je slechte afweer hebt, kan je het niet in de hand houden en ontstaat er verspreiding door het lichaam.

• Meer moeilijk te detecteren pathogenen (opportunisten)

• Gestoorde afweer maskeert diagnostische clues (infiltraat, IgM, granuloom); als je geen B-cellen hebt/aanmaakt, kan je deze ook niet aantonen waardoor het lijkt dat er geen infectie aanwezig is, terwijl deze er wel is.

• Respons afhankelijk van herstel immuniteit:

Voorbeeld I ongewone presentatie

Patiënt met beenmergtransplantatie. Week daarna blaasjes van verschillende stadia, onder andere op de voeten. De blaasjes bevatten bloed (dit is niet normaal voor een primaire waterpokkeninfectie). Diagnose: waterpokken. Zij had dit al eens gehad als kind. Dit komt omdat zij een beenmergtransplantatie heeft gehad en dus zijn haar geheugencellen verwoest. Je hebt dan wederom een primaire infectie van waterpokken en niet een secundaire infectie van gordelroos. Daarnaast zijn de blaasjes die deze mevrouw heeft heel anders zijn dan primaire waterpokken bij een kind.

Voorbeeld II

Man, 65 jaar, bekend met lupus/SLE. Er werd Salmonella Tryphimurium gevonden in de knie. Dit is ongewoon want salmonella zit normaal in de darmen en niet in de knie. Dit komt waarschijnlijk door het hoge prednisongebruik waardoor de bacterie makkelijker in het bloed kwam en dus naar de knie kon gaan. Daarnaast werd er een enorm abces gevonden in zijn bovenbeen, maar hij had hier helemaal geen last van door de hoge doses prednison. Prednison maskeert dus infecties.

Bacteriën groeien harder bij immuungecompromiteerde patiënten waardoor zij ook sneller last hebben van complicaties. Door immunosuppressiva heb je echter in het begin géén lineaire stijging van de mate van ziek worden. Deze mensen zijn dus in het begin niet echt ziek (door de onderdrukking door de immunosuppressiva), maar dan ineens worden ze heel ziek. In het begin zijn zij dus minder ziek dan mensen met een normale afweer, maar daarna is het juist des te erger.

Recidiverende luchtweginfecties

Mevrouw, 42 jaar. 3 kinderen met IgG2 deficiëntie en frequentie infecties.

Je gaat de drie immunoglobulines meten: IgA, IgM, IgG. Als deze normaal zijn, is er geen sprake van een hypogammaglobulinemie. Er is dus geen hele ernstige afweerstoornis. Je kan echter een normaal IgG hebben, maar dan kan het wel nog zo zijn dat er een subklasse van IgG te weinig is. Dan heb je alsnog een grotere kans op infecties, terwijl het totale IgG wel normaal kan zijn.

IgG4: nooit probleem
IgG3 + IgG2: wel probleem. Hierbij moet er extra onderzoek worden gedaan. Bij IgG3 geef je DTP vaccinatie, bij IgG2 geef je pneumovax vaccinatie. Dan ga je een paar weken wachten, en daarna ga je antistoffen meten. Hiermee kan je aantonen of iemand een normale afweer, een vertraagde afweer of een verstoorde afweer heeft.

Signalen die kunnen wijzen op afweerstoornissen

• Meer dan 4 bacteriële infecties per jaar

Immunosuppressiva

• Steroïden

  • Dempt fagocyten en lymfocyten

  • Risico verhoogd bij >10mg per dag

• Methotrexaat geeft niet heel veel infecties

  • Voor de behandeling van RA

• Azathioprine geeft heel veel infecties

• Mycofenolzuur (Cellcept)

Biologicals

• Anti-TNF: het granuloom valt niet meer uit elkaar waardoor deze mensen meer kans hebben op een reactivatie van een oude infectie.

• Anti-CD20: uitschakelen van B-cellen waardoor er veel virusinfecties voorkomen. Als je begint met deze behandeling, duurt het nog jaren voordat het weer hersteld is.

• Anti IL6

• Anti IL2

Hoe specifieker deze biologicals zijn, hoe minder infecties er komen.

Casus: neutropenie

Man, 29 jaar. Klachten: moe, hematomen.

Diagnose: AML

Behandeling: Chemotherapie

Na 3 kuren neutropenie.

Na chemo gaan de granulocyten terug tot vrijwel 0. Ook de mucosa van de darm wordt aangetast. Daardoor meer kans op darminfecties (mucositis). Hiervoor krijgen deze patiënten wel al profylaxe tijdens de AML behandeling. Hij kreeg een infectie van een grampositieve staaf. Dit bleek een nocardia asteroides te zijn. Normaal wordt je niet zo ziek van grampositieve staven, maar deze immuungecompromiteerde patiënt wel. Hij kreeg zware antibiotica kuur met cotrimoxazol. Hij overlijdt 1 jaar later aan recidief AML.

Therapie in ICH

• Laagdrempelig: je geeft veel sneller AB dan bij gezonde afweer, omdat de gevolgen veel groter en ernstiger kunnen zijn.

• Breed spectrum AB

• Naast ‘banale’ bacteriën ook denken aan zeldzamere bacteriën: met name intracellulaire bacteriën!

• Denk aan reactivatie.

• Virusinfectie behandelen we normaliter niet, maar moet wel gebeuren bij immuungecompromiteerde patiënten

• Ook fungale infecties komen vaker voor.

College 20 – Pneumonie (CAP)

12-09-2014

Casus:

Mevrouw, 68 jaar met insuline afhankelijke diabetes mellitus presenteert zich op de SEH met hoge koorts, hoesten met opgeven van groen sputum en pijn rechts op de thorax. Bij onderzoek zie je een zieke wat verwarde vrouw, RR 120/65, p137/min, temp 40.7 graden, ademfrequentie 40/min, O2 saturatie 90% met 5 liter zuurstof. Over de longen is er rechts achter onder een demping met verscherpt ademgeruis te horen.

Hoge of lage LWI

Bij een bronchitis bestaat de behandeling niet meteen uit een antibioticum maar bij een pneumonie wel. Bij een pneumonie is de patiënt zieker en is de temperatuur hoger. Er is een alveolair infiltraat en je hoort crepitaties bij auscultatie.

Lab:

BSE is 59 (verhoogd), leukocyten 4,5/nl (37% staven = linksverschuiving), na 122 mmol/l, kreat 121, ureum 11.1 mmol/l, glucose 17.4 mmol/l.

De diabetes is wat ontregeld, dit wordt vaker gezien bij diabetes patiënten met een infectie.

De patiënt vertelt sinds twee dagen terug te zijn van haar huis in Spanje. Er zijn twee ‘alarmbellen’ waar je aan moet denken bij Spanje:

• Grotere resistentie tegen antibiotica in Zuid Europa

• Huizen/ kamers die langere tijd niet gebruikt worden, kunnen met Legionella besmet zijn (ivm met lang niet stromend water)

Op de thorax foto is rechts onderin de long een infiltraat te zien. De diafragma lijn is niet goed te zien; er is waarschijnlijk een infiltraat in de rechter onder kwab.

Welke aanvullende gegevens zou je nog van mevrouw willen weten?

• Hoe lang is mevrouw al ziek?

• Is mevrouw eerst verkouden geweest?

• Rookt mevrouw?

• Heeft mevrouw zich mogelijk verslikt?

• Hebben mensen in de omgeving dezelfde klachten?

• Heeft mevrouw een allergie?

Uitgebreide anamnese:

• Was er tijdens het verblijf in Spanje mogelijk Legionella aanwezig in het hotel?

• Is er sprake van aspiratie? (vaak bij diabeten met hypoglycemieen)

• Zieke reisgenoten? (SARS, influenza, tbc)

• Grotten bezoek ? (histoplasmose)

• Was er contact met geiten en vogels (Q koorts, psittacose)

• DVT ? (diep veneuze trombose, een longembolie moet altijd in de DD staan)

Met welke verwekkers houd je rekening?

Typisch (30%):

• Streptococcus pneumoniae 20-60%

• Haemofilus influenzae 3-10%

• Staphylococcus aureus 3-5%

Atypisch (20%)

• Mycoplasma pneumoniae 1-6%

• Legionella (besmetting is dodelijk zonder adequate behandeling)

Op de grond van de thorax foto is het moeilijk om te bepalen of het een typische of atypische verwekker is. Er kan een atypisch beloop zijn van een typische verwekker en andersom.

Diagnostiek bij pneumonie

• Sputum: grampreparaat (zelden zinvol) en kweek

• 2 bloedkweken

• Legionella antigeen in urine (zeer zinvol)

• Pneumokokken antigeen in urine (zeer zinvol)

• Nasofarynxwat voor PCR op Legionella, Mycoplasma, Chlamydophila en virussen (H1N1) (is geen routine onderzoek)

• BAL (bronchoalveolaire lavage) bij verslechtering en bij ICH (immune compromised host)

Welke behandeling geeft je de patiënt?

• Amoxicilline (voor de pneumokok)

• Azitromycine / doxycycline (bij een atypische verwekker)

Als er meer dan 10% resistentie is; wordt een ander antibioticum voorgeschreven.

Neem je de patiënt op of kan ze naar huis?

Deze patiënt moet worden opgenomen in het ziekenhuis. Bij twijfel van de ernst zijn er een aantal scores die je kunt gebruiken (ambu 65, ATS criteria en PSI) naast de klinische blik.

AMBU 65:

• Ademhaling > 30 per minuut

• Mentale toestand

• Bloeddruk < 90 mmHg

• Ureum > 8 mmol

• >65 jaar

Bij een lage score (0-1) mag de patiënt naar huis, bij een hoge score moet de patiënt worden opgenomen (3,4 of 5 punten). Onze patiënt had een score van 4.

PSI = pneumonia severity index (zie dia)

Bij een score boven de 90 punten bevindt je je in klasse 3 waar een mortaliteit van 9% bij past.

Mevrouw had een positieve Legionella antigeen test. En is behandeld met levofloxacin. De patiënt is na 10 dagen opgeknapt.

Conclusies CAP:

In Nederland wordt voor de pneumokok amoxicilline of penicilline gegeven. Voor een atypische verwekker wordt doxycycline, een macrolide of een quinolon voorgeschreven. Voor een ernstige pneumonie een combinatie therapie. Bij complicaties bel altijd de longarts!

Complicaties van een pneumonie:

• Respiratoire insufficiëntie

• Parapneumonische effusie

• Sepsis / bacteriemie

• Pleuritis

• Longabces

Pleura empyeem is een belangrijke complicatie die tot veel schade kan leiden. Als een patiënt met een pneumonie na een antibiotica kuur niet opknapt moet gekeken worden naar het CRP, het leukocyten aantal, de ademfrequentie, koorts en de patiënt zelf.

Parapneumonische effusie/empyeem:

• Parapneumonische effusie is pleurale effusie (uitreden van vocht) die geassocieerd is met een pneumonie, longabces of bronchiectasieen.

• Gecompliceerde PPE: als effusie gepaard gaat met loketvorming, al dan niet met ophoping van pus en verdikking van de pleurabladen

• Empyeem: elke parapneumonische effusie waarbij bacteriën worden gekweekt. Of de aanwezigheid van pus in de pleuraholte.

Pneumonie is de meest voorkomende oorzaak van empyeem.

Pathofysiologie:

Pleuravocht < 1 ml, 10 microliter dik

Bicarbonaat, pH 7,6

Lage pH:

• Toegenomen zuurproductie door cellen of bacteriën

• Afgenomen H+ efflux door pleuritis, tumor of pleurale fibrose

Verwekkers:

30-43 % diverse bacteriën gekweekt :

• Streptococcus pneumoniae (vaak pleuravocht, weinig empyeem)

• Staphylococcus aureus (nosocomiale pneumonie, post-influenza epidemie, trauma, chirurgie)

• Streptococcus milleri (gastro intestinale pathologie)

• Anaeroben (aspiratie, endobronchiale obstructie)

• Gramnegatieve bacteriën

• Immuungecompromitteerde patiënten

Diagnostiek:

Chemisch: Exsudaat; typisch lage pH, lagere glucose, hoger LDH

Microbieel: kweek gouden standaard (aeroob en anaeroob), grampreparaat, antigeen testen

Behandeling:

• Antibiotica (3 weken, anaerobe infectie 6 weken)

• Fibrinolytica

• Drainage

Als drainage niet werkt, kan de patiënt geopereerd worden door de thorax chirurg.

Kortom let goed op de complicaties van een pneumonie. Controleer de ademfrequentie, de temperatuur en de staat van de patiënt. Handel snel.

College 21 – Luchtwegpathogenen

12-09-2014

Infectieziekten

• Geven een grote variëteit aan ziektebeelden

• …en een grote variëteit aan verwekkers
  Dit zie je aan een aantal aspecten. Ze verschillen onderling in epidemiologie (bij wie waar wanneer komen ze voor), virulentiefactoren (iedere ziekteverwekker heeft z’n eigen manieren om een gastheer ziek te maken), pathogenese (manier van ziek maken). De preventie van infectieziekten zijn dus heel specifiek, afhankelijk van de verwekker en zijn eigenschappen. Dit bepaalt ook het ziektebeeld (geeft een bacterie een ziekte aan de longen, urine, etc) en het ontstekingsbeeld (veel granulo’s, eo’s, etc), gaat het weefsel kapot of niet? Ook het verloop van een ziekte verschilt per soort. Streptokokken verspreiden zich bijvoorbeeld heel snel. Sommige infectie geven bacteriëmieën en andere weer niet (helicobacter pylori geeft eigenlijk nooit een infectie in de bloedbaan, alleen in de maag). Sommige bacteriën geven aanleiding tot sepsis als zij in de bloedbaan terecht komen en anderen weer niet. De prognose verschilt ook.

Pneumonie

Ernstig ziektebeeld met verschillende verwekkers die weer een verschil in epidemiologie, virulentiefactoren en pathogenese geven.

1. Pneumokkken

Dia: grampreparaat van sputum van man, 83 jaar, paar dagen niet lekker, in een keer benauwd, rillerig en zeer kortademig. Hij gaf ook sputum op. Je ziet veel granulocyten maar daartussen grampositieve bacteriën met z’n tweeën bij elkaar.

Diagnose: pneumokokken (=streptococcus pneumoniae)

Streptococcus pneumoniae

= pneumokok

• Grampositieve diplokokken

• Dikke celwand met als belangrijkste component de dikke peptidoglycaanlaag (!)

Dia: granylocyten, met daartussen grampositieve diplokok. Hierop is beter te zien dan op de vorige dia dat er kringetjes rondom de bacteriën zit. Dit is een halo. Dit is kenmerkend voor pneumokken! Dit komt omdat pneumokokken een kapsel hebben, wat niet kleurt. Het is geen weefsel en het kleurt niet, dus zie je het als een negatief beeld. Dit kapsel is de belangrijkste virulentiefactor van pneumokkken.

Experiment 1928

Meneer Griffith had opgemerkt dat er twee soorten pneumkokken waren: gladde, glanzende en ruwe kolonies. Gladde kolonies bleken pneumokokken mét kapsel te zijn en de ruwe kolonies bleken pneumokken zonder kapsel te zijn. Hij merkte op dat wanneer hij de glanzende pneumokken (met kapsel) inspoot bij muizen dat deze muizen al snel dood gingen. Dit gebeurde echter niet bij de ruwe, ongekapselde pneumokkken; de muizen gingen niet dood.

In zijn volgende experiment ging hij de glanzende gekapselde pneumokokken doden en deze inspuiten bij de muizen. Ze muizen gingen toen ook niet.

Toen hij de dode pneumkokken ging mengen met levende pneumokokken en deze inspoot bij muizen, gingen ze weer dood.

Toen hij bloed ging kweken van deze muizen, kwam hij uitsluitend gekapselde pneumokokken tegen.

Conclusie: er was een transforming principle waardoor de levende gekapselde bacteriën ‘iets’ hadden doorgegeven aan de ongekapselde bacteriën, waardoor zij glanzend en gekapseld werden. Later bleek dit DNA te zijn wat zij hadden overgegeven.

In 1928 was er nog geen kennis van DNA. Zijn experiment was hier echter wel een begin van.

Pneumokokken

• Het kapsel is de belangrijkst virulentiefactor

  • Remt opsonisatie door complement

  • Remt fagocytose

• Kapsel: bestaat uit polysaccharide die antigeen zijn (dit betekent dat als je dit tegenkomt je antilichamen gaat maken)

  • Ongeveer 90 serotypen van het kapsel, dit betekent dat antilichamen die je maakt verschillend zijn voor de verschillende serotypen.

  • Antilichamen (specifiek voor serotype) zorgen voor opsonisatie en fagocytose

• Tweede virulentiefactor: pneumolysine

  • Dit geeft een ontstekingsreactie van pneumokkkeninfecties

Epidemiologie

Het enige reservoir van streptococcus pneumoniae/pneumokken zijn de mens. Dit is dus ook de verspreidingsbron. Mensen die pneumokokken bij zich hebben zijn drager (ze hebben wel de bacterie in de nasopharynx, maar zonder symptomen). Dit dragerschap varieert in de loop van het leven (als kind zijn veel dragers, maar hoe ouder je wordt, hoe minder dragerschap er is). Pneumokokken veroorzaken verschillende ziektes: pneumonie, sinusitis, otitis, sepsis, meningitis.

Risicofactoren

Waarom wordt een drager ziek?

Zie werkgroepopdracht.

Pneumonie door pneumokokken

• Lobaire pneumonie: beperkt tot 1 longkwab

• Infiltraten van leukocyten in de longkwab. Granulocyten komen naar de plek waar de pneumokkken zijn binnen gekomen. In de het begin kunnen ze de pneumokok niet aan, maar zodra er antilichamen komen, kunnen ze de pneumokokken doden en opruimen door macrofagen.

Histologisch beeld

Normaal is longweefsel een en al lucht. In een zieke long zie je heel veel cellen, je ziet bijna geen lucht meer. Er zijn voornamelijk granulocyten.

Diagnose

• Grampreparaat op sputum. Je moet hierbij opletten want heel veel mensen zijn dragers van pneumokokken in de keel. Door verkeerd sputum af te geven, kan je veel pneumokkken zien, terwijl deze eigenlijk alleen de koloniserende pneumokken zijn. Daarom moet je ook altijd letten op dat er veel granulocyten zijn en dat de sputum purulent is. Goed sputum is sputum dat door een productieve hoest is opgehoest.

• Kweek van sputum en bloed: een grampreparaat is altijd een aanwijzing en moet bewezen worden met een kweek van sputum. Ook het bloed moet worden onderzocht op een bacteriëmie.

• Urine antigeentest. Bij ernstige pneumokkeninfectie kunnen zij in de urine terecht komen en dit kan je dan zien.

Therapie

• Penicilline in NL

• Andere landen: resistentie

Preventie

• Kapsel is de belangrijkste virulentiefactor

• Antilichamen zijn het belangrijkste voor herstellen van een pneumonie

Je kan dus pneumonie door pneumokken voorkomen door een vaccin. Dit is wel lastig, omdat een pneumokok 90 serotypes heeft en je zou dus eigenlijk 90 vaccins moeten hebben.

Vaccins

Polyvalent vaccin

• 23 valent polysaccharide vaccin: matig effectief, omdat polysacchariden niet zeer immunogeen zijn, dit is een probleem bij kinderen (niet bij volwassenen). Dit zijn de meest 23 meest frequentie pneumonie-veroorzakende bacteriën.

• 7-valent conjugaat vaccin: polysacchariden covalent gebonden aan eiwitten: betere immunogeniciteit, maar slechts werkzaam tegen7 serotypen. Deze is dus beter dan de eerst. Dit vaccin is toegevoegd aan het RIVM vanaf 2006. Het wordt gegeven op 2, 3, 4 en 11 maanden. Je ziet hier duidelijk een effect van en het werkt goed. Je maakt je wel zorgen: de 7 serotypes komen minder voor, maar daardoor komen andere serotypes vaker voor.

• 13-valent vaccin. Geintroduceerd in VS en UK in 2010.

• Legionella pneumophila

Dit is een hele andere soort dan de pneumok.

Legionella was tot 1977 onbekend. Er was een bijeenkomst van veel veteranen. 221 mensen werden toen ziek. Ze kregen een longbeeld met kortademigheid en koorts. Niemand wist wat zij hadden, hoewel zij wisten dat het een pneumonie was. Via epidemiologisch en microbiologisch onderzoek zijn zij achter de verwekker gekomen.

Epidemie in Philadelphia

Gemeenschappelijk kenmerk van de zieken: zij hadden een kamer in een bepaald hotel of waren veel in een bepaalde straat geweest.

Histologisch beeld

Cavia’s werden ziek door materiaal dat uit de longen van dode mensen was gehaald (die dood waren gegaan door die pneumonie) in hun te spuiten. Ze hebben ook serummonsters van mensen die wél genezen waren van de ziekte, bewaard. Serum dat in contact kwam met serum van patienten die beter waren geworden, ging oplichten. En serum dat in contact kwam met het serum van mensen die dood waren gegaan, lichte niet uit. Dit was het bewijs dat er antilichamen werden gevormd tegen de bacterie die de pneumonie had veroorzaakt.

Legionella pneumophila

• Het is een beweeglijk, lang, gramnegatief, staafje is.

• Het is heel moeilijk om hem te kleuren. Een simpele gramkleuring doet hij eigenlijk niet.

• Je moet hem langer kweken dan normaal. Het is ook moeilijker om hem te kweken, omdat het heel bijzondere eigenschappen stelt aan de voedingsbodems, zoals extra ijzer en andere voedingsfactoren.

• Heel veel verschillende legionella gramnegatieve soorten

• Pneumophila spp is de belangrijkste soort dat de mens ziek maakt.

• Zoet water is het reservoir voor legionella. Dit is op zeer veel plekken. Overal waar water is, is legionella.

• Als de bacterie niet vrij leeft (wat meestal is in water), zit hij intracellulair in amoeben

• Besmetting via aerosolen (=kleine druppels water waarin de legionella zit) die je inademt. Dus vies water drinken is niet erg, maar aerosolen inademen dus wel!

• Er is geen overdracht van mens op mens! Er is dus geen besmetting tussen mensen. Dit is heel kenmerkend.

Risicofactoren

• Ouderen, vanaf 50/60 jr. komt bijna niet voor bij kinderen

• Verminderde afweer ter hoogte van de longen: roken, chronische bronchitis, etc

• Verminderde immuniteit

Legionnaire’s ziekte

Het is een ernstige pneumonie, verspreid over beide longen. Andere orgaansystemen kunnen ook aangedaan raken. Vaak zie je verwardheid als hij binnen komt, omdat het centrale zenuwstelsel meedoet. Ook de nierfunctie- en leverfuncties kunnen afnemen. Er heerst een hoge mortaliteit (15%). De longfoto is minder karakteristiek dan bij de pneumokokken pneumonie.

Pathogenese

= hoe word je ziek?

De enige manier is door aerosolen die de bacterie bevatten in te ademen. Deze bacteriën worden opgenomen door alveolaire macrofagen in de longen. Daarin gaan ze zich delen. Kenmerken voor legionella is dat de macrofagen barstensvol zitten met legionella die zich dus veel delen. Legionella is dus een echte intracellulaire pathogeen. Legionella zit dus zowel buiten als binnen intracellulair

De legionella kan zich zo goed delen, door zijn virulentiefactoren.

Zijn belangrijkste virulentiefactor is het remmen van de fagolysosoomfunctie. Hierdoor kan hij zich onverhinderd vermenigvuldigen. Daarnaast maakt de legionella protease, waardoor cellen gelyseerd worden. Daarnaast hebben zij een flagelline, waardoor zij zich makkelijk van cel tot cel bewegen en daar infecties veroorzaken.

Door remming van fagolysosoomfunctie en het vermenigvuldigen in macrofagen, raken de macrofagen overvol en barsten zij. Hierdoor komt er een productie van cytokines en het trekt monocyten en granulocyten aan. Je ziet ter plekke van de infectie veel overvolle macrofagen, granulocyten en monocyten. In dezelfde tijd komt ook de cellulaire immuniteit op gang. Hierdoor vindt er activatie van macrofagen plaats (door T-cellen) en worden de bacteriën nu wél gedood door fagocytose. Antilichamen spelen nauwelijks een rol in het herstel. De cellulair immuniteit is dus de belangrijkste factor om te herstellen van een legionella pneumonie, dit komt omdat legionella infectie een intracellulaire infectie is. Dit is een groot contrast met de pneumokken infectie!

Diagnose

• Sputum: legionella patienten produceren niet veel sputum en daarom is een gramkleuring moeilijk. Kweken is moeizaam, want de legionella heeft een speciale voedingsbodem nodig.
  Het kan worden aangetoont met PCR waarmee we DNA van legionella in het sputum kunnen aantonen. Deze is sneller en gevoeliger dan de kweek.

• Urine antigeentest: legionella maakt antigenen die terecht komen in de urine. Een positieve test is sowieso positief, maar een negatieve test betekent niet dat het geen legionella is, want het kan ook nog een ander type zijn.

Therapie

Antibiotica geven die goede concentraties geven intracellulair. Bijvoorbeeld: fluorochinolonen. Dit komt omdat legionella intracellulaire infectie is.

Preventie

Let op water, voornamelijk in gebouwen, omdat in gebouwen de condities ideaal zijn voor legionella om te groeien: het water is op kamertemperatuur. Via de airconditioning kunnen aerosolen makkelijk verspreiden. Je moet dus goed zorgen dat waterleidingen vrij zijn van legionella. Je moet er dus voor zorgen dat het water heel warm is of heel koud is. Chloor werkt ook tegen legionella.

Samenvatting

Pneumokok: keel van mensen

Legionella: water in omgeving

Pneumokok: kapsel als virulentiefactor

Legionella: factoren die fago-lysosoom fusie remmen

Pneumokok: ontsteking met granulocyten en het ziektebeeld wordt genezen op het moment dat het wordt opgeruimd door antilichamen (fagocytose)

Legionella: macrofagen met veel bacteriën die opgeruimd wordt door cellulaire immuniteit

Pneumokok: vaccinatie als preventie

Legionella: bacterie elimineren uit water waar aerosolen gemaakt van worden.

College 22 – Hoesten

12-09-2014

Patiëntcollege:

Een vrouw van 79 jaar hoest sinds een tijd. De huisarts heeft een antibiotica kuur gegeven; dit veranderde niets. Er is een bronchoscopie gedaan; geen afwijkingen gevonden. Hoesten werd steeds erger, mevrouw was enorm benauwd. Mevrouw heeft nauwelijks koorts en is veel kilo’s afgevallen. De patiënt had geen energie meer en moest regelmatig overgeven. Het slijm was zeer taai, ophoesten was lastig. Het slijm was wit van kleur.

In de familie komen geen longaandoeningen voor. Mevrouw slikt bloedverdunners (ivm met meerdere TIAs) en bloeddrukverlagers.

Bij het lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden.

Aanvullend onderzoek:

• Thorax foto

• Lab onderzoek (voornamelijk kijken naar eosinofielen ivm astma en pneumonie)

• Longfunctie testen

Longfunctie testen:

Er is een flow volume curve te zien op de dia. Onder de x-as is de inademing, boven de x-as is de geforceerde uitademing. In eerste instantie is er een piek flow die is rond de 6.De longfunctie bij de patiënt is normaal. Er is geen sprake van COPD of astma.

Ook in het lab onderzoek werden geen bijzonderheden gevonden.

Op de CT scan waren geen bronchiectasieen (vergrote bronchiën) te zien.

De patiënt kreeg een pneumokokken vaccin, de hoestklachten werden steeds erger. Uit onderzoek bleek dat de gammaglobulinen te laag waren, mevrouw is dus vatbaarder voor luchtweg infecties.

Het vaccin liet zien hoe goed de afweer van mevrouw was. De antistof titer werd in het bloed gemeten; veel spiegels stegen niet. Er is dus sprake van een afweer stoornis (CVID), deze kan behandeld worden door iv gammaglobulinen toe te dienen.

Mevrouw is opgeknapt na deze behandeling en heeft geen last meer van hoesten.

Theorie:

Overal in de luchtwegen kan een prikkel ontstaan die kan leiden tot hoesten. Bij prikkeling van de pariëtale pleura ontstaat veel pijn.

De meest voorkomende oorzaak van hoesten is viraal, bijvoorbeeld adenovirus en rhinovirus. Ook reflux en roken kunnen leiden tot hoesten.

Het KNO gebied kan een bron zijn van chronische hoestklachten. Aspiratie van een pinda kan ook aanleiding geven tot hoesten. Inflammatie in de luchtwegen geeft aanleiding tot hoesten (astma, COPD). CF leidt tot hoesten door de grote slijm productie. Bronchiectasieen leidt tot het blijven hangen van sputum; gevolg hoesten. Pneumonieën, hartfalen en tumoren leiden tot hoesten. Tot slot kan medicatie aanleiding geven tot een hoestprikkel (ACE remmer). De differentiaal diagnose voor hoesten is dus zeer groot.

College 23 – Tuberculose

12-09-2014

Epidemiologie:

Wereldwijd zijn 2 miljard besmet met tuberculose (TBC), dit is 1/3^e van de wereldbevolking. In 2010 kwamen er 8 miljoen nieuwe TBC patiënten bij en stierven er 1,4 miljoen. Hoe rijker de bevolking, hoe minder TBC er voorkomt.

Incidentie NL:

De incidentie in NL is ontzettend gedaald, door de introductie van tuberculostatica. Er zijn nog wel enkele stijgingen te zien, te wijten aan azielzoekers die naar NL kwamen vanuit endemische landen.

Besmetting:

TBC is van mens op mens overdraagbaar. Door middel van hoesten kunnen aerosolen met tuberkelbacillen er in door iemand anders worden ingeademd. Het komt binnen in de long en dit nestelt zich dan in. Ook is TBC op te lopen door middel van een bestaande huidwond. Als hier vocht of pus waarin zich tuberkelbacillen bevinden in komt, kan je ook besmet raken.

Voor de kliniek is het handig om te weten hoe TBC zich gedraagt van besmetting tot eventuele ziekte. Belangrijk is om te realiseren dat niet alle mensen die TBC binnen krijgen, ook echt TBC ontwikkelen. Ongeveer 10% van de mensen die besmet raken krijgt ooit TBC. Want wat gebeurt er? Je krijgt een primo-infectie, die zich soms uit als een pneumonie, maar vaak gaat dit ongemerkt (asymptomatisch). De bacterie nestelt zich ergens en gaat groeien. Maar dan ontstaat een afweerreactie; de bacterie wordt ingekapseld en er ontstaat granuloomvorming. Er komt een macrofaag die de bacterie internaliseert en T-cellen gaan er vervolgens bovenop zitten. Je krijgt op deze manier een mooi complex, waarbinnen de bacterie vast zit. Echter, de bacterie gaat niet dood! Dit noemen we de latente fase. Hij slaapt, tot dat de patiënt een keer kanker krijgt, TNF-a blokker of ziek wordt (een verminderde afweer krijgt). Op dat moment kan de bacterie uit dit complex komen; dit noemen we reactivatie van TBC.  

Primaire infectie met Mycobacterium tuberculosis:

Er vindt dus eerst contact plaats met een patiënt met onbehandelde pulmonale TBC. Deze patiënt hoest en er vindt besmetting plaats door middel van druppelinfectie. Je krijgt dan een minimale pneumonie en vaak een regionale lymfadenopathie. Er vormt zich een primair complex, dat vaak asymptomatisch verloopt.

Je ziet op het plaatje een longtop met wat emfyseem, en een witte plek. Dit is een granuloom.

Pathogenese:

Wat gebeurt er met het primaire complex?

-          Het granuloom kan doorbreken als er reactivatie plaatsvindt. Je krijgt een open gebroken TBC-haard in de bronchus, wat naar de long toe gaat en leidt tot een pneumonie. Ook kan het granuloom ontstaan in een lymfeklier, waar het na reactivatie ook kan open breken en naar de luchtwegen kan gaan. Je krijgt dan een open TBC.

-          Je kan ook een sluimerende infectie krijgen, waarbij reactivatie en vervolgens hematogene of lymfogene verspreiding plaats vindt. Dit kan leiden tot long TBC, orgaan TBC of miliaire TBC.

-          Als je eenmaal een actieve TBC hebt, kan het ook gaan dissemineren en leiden tot meningitis, miliaire TBC of orgaan TBC. Het BCG vaccin voorkomt dit.

Je ziet hoe de TBC ingekapseld raakt in een granuloom en later kan de zaak dus reactiveren als bijv. de productie van TNF-a belemmerd wordt, wat een belangrijke rol speelt binnen het proces van reactivatie.

Dual epidemic:

HIV heeft voor een enorme boost gezorgd van TBC, want HIV-patiënten hebben een sterk verhoogde kans om TBC op te lopen en te ontwikkelen.

Infliximab:

Infliximab is een TNF-a blokker die steeds meer gebruikt wordt. Hierdoor kan reactivatie van een latente TBC ontstaan. In NL hebben we een goede TBC-bestrijding, waardoor er weinig mensen rondlopen met een actieve TBC die anderen kunnen besmetten. Er zijn wel veel mensen met een latente TBC (vooral ouderen die de WOII nog mee hebben gemaakt). Daarom moet er goed gelet worden op het gebruik van TNF-a blokkers bij deze mensen.

Verkalkte lymfeklieren in het mediastinum kunnen wijzen op een doorgemaakt TBC.

Waarom zit TBC voornamelijk in de bovenvelden van de longen? Omdat hier meer zuurstof zit (hier is minder circulatie door de zwaartekracht, waardoor er minder zuurstof wordt opgenomen en de zuurstofspanning dus hoger is).

Miliaire TBC komt vaak voor bij mensen met een afweerprobleem, bijv. HIV/aids, of als je TNF-a remmers slikt. Je krijgt dan overal kleine haardjes met tuberkelbacillen.

Ook kan je een tuberculaire meningitis krijgen . Er is neurologische uitval, koorts en hoofdpijn. Er kan ook een tuberculeus abces in de hersenen zitten.

Een andere manier waarop TBC zich manifesteert is Pott’s disease. Dit is een totale destructie van de wervelkolom, waarbij verschrikkelijke misvormingen ontstaan.

Onthoud à TBC heeft een zeer uiteenlopende presentatie! Bij onbegrepen chronische klachten als koorts, gewichtsverlies en hoesten, moet je ALTIJD aan TBC denken. Ook bij iemand die uit India of Somalië komt en ziek is; altijd aan TBC denken. Zeker in geval van het hebben van TBC contacten (mensen geboren voor 1945) of na verblijf/afkomstig uit een endemisch gebied.

Diagnostiek:

Je hebt bewezen dat iemand TBC heeft, zodra je de tuberkelbacterie hebt aangetoond. Deze bacterie kan je kweken. Dit is niet moeilijk, maar je moet er wel aan denken!

De verwekker van TBC heet Mycobacterium tuberculosis. Het enige reservoir is de mens. Het zijn onbeweeglijke slanke staafjes met een zeer dikke celwand, een hele dikke peptidoglycaanlaag en een dikke lipidenlaag, bestaande uit mycolzuren (vertakte vetzuurketens) en glycopeptiden. Deze eigenschappen maken dat de bacterie moeilijk te kleuren is met de gewone Gramkleuring én dat de bacterie resistent is voor vele AB-klassen. Een andere belangrijke eigenschap zodat TBC goed kan overleven, is dat ze zeer langzaam groeien; de delingstijd is 20 tot 24 uur. Als je de TBC wilt kweken, dan duurt dit op een vast voedingsbodem wel 6 tot 8 weken. Daarvoor is iets bedacht; de bacterie moet in een vloeibaar medium worden gekweekt, dan gaat het 14 dagen sneller. Als er verdenking is op TBC dan moet een sputummonster worden ingestuurd (of pus/biopt).

Huidige labaratorium diagnostiek:

Van het patiëntenmateriaal wordt een Ziehl-Neelsenpreparaat gemaakt en daarna wordt een PCR gedaan (dit gaat beiden erg snel). Tussen Ziehl-Neelsenkleuring en de PCR is de PCR de meest gevoelige. Een combinatie van deze 2 vormen van diagnostiek is prima om een diagnose te kunnen stellen. Voor alle andere materialen naast sputum, zoals pus of biopten, zullen we toch kweken. Ook als de Ziehl-Neelsen of PCR positief is, gaan we over op een kweek. Als de kweek positief is, kunnen we een gevoeligheidsbepaling gaan doen.

ZN-kleuring:

Een positief ZN-preparaat ziet er als volgt uit: een blauwe achtergrond met roze/rode staafjes, pleomorf, die de neiging hebben om aan elkaar te klitten en er wat gekorreld uit zien. Ze kleuren zuurvast. Materiaal wordt op een glaasje gefixeerd met alcohol en gekleurd met fuchsine gemengd met fenol. Daarna wordt ontkleurd met behulp van alcohol, waar al het roze wordt weggespoeld uit niet-zuurvast materiaal. Er wordt nagekleurd met methyleenblauw.

Waarde van ZN-preparaat:

Ondanks dat PCR gevoeliger is, is een ZN-preparaat van belang omdat het inzicht geeft in de mate van besmettelijkheid van de patiënt, dus de load aan tuberkelbacillen in de long. Als er in het opgehoeste sputum van de patiënt een actieve TBC wordt gevonden, wordt hij bestempeld met een open TBC, en zullen er isolatiemaatregelen worden genomen (aerogene isolatie). Ook krijgt de patiënt een hoestdiscipline aangeleerd.

Waarde van de kweek:

Ondanks dat de kweek zo traag is, blijven we hem toch uitvoeren, omdat de kweek rechtstreeks gebruikt wordt voor de gevoeligheidsbepaling. Deze is erg belangrijk omdat de prevalentie van voorkomen van resistentie enorm toeneemt.

Gevoeligheid voor tuberculostatica:

De eerstelijns tuberculostatica zijn 4 middelen:

1.      Rifampicine

2.      Isoniazide

3.      Ethambutol

4.      Pyrazinamide

Dit geef je als je start. Er is resistentie tegen deze middelen, dus je moet er zeker van zijn dat je het juiste geeft.

è     MDR-stammen (multi-drug resistant): de stam moet zowel tegen INH én rifampicine resistent zijn (de 2 middelen uit de eerste lijn die het langste worden voorgeschreven).

è     XDR-stammen (extensively-drug resistant): als er naast resistentie tegen INH én RIF, ook nog eens resistentie is opgetreden tegen quinolon en de reserve tuberculostatica (een injecteerbaar tweedelijnsmiddel).

Wereldwijd toename resistentie:

Er zijn haarden in de wereld waar meer resistentie voorkomt dan op andere plekken, zoals in China, India, Rusland en Zuid-Afrika. In sommige streken is 80% van de primaire infecties met een MDR-stam. Er is ook een hot spot van XDR-tuberculose in Zuid-Afrika, waarvan de mortaliteit wel 80% is. Er bestaan risicofactoren voor het ontstaan van een MDR-TBC, zie sheet.

Oorzaken van toename van resistentie:

·         Starten van niet werkzame combinatie

·         Therapie ontrouw (belangrijkste!); TBC kan je niet behandelen met één middel, maar je moet 4 middelen innemen met allemaal een ander aangrijpingpunt op de bacterie. Als iemand zijn pillen niet goed inneemt, zal er resistentie ontstaan.

·         Verspreiding van R-stammen

·         Crowding; in ziekenhuizen in ontwikkelingslanden met slecht geventileerde ruimten.

TDR: totally drug resistant TBC:

Definitie van TDR is dat er resistentie is tegen ALLE eerstelijns tuberculostatica én ALLE tweedelijns tuberculostatica (ofloxacin, moxifloxacin, kanamycine, amikacine, capreomycine, PAS en ethionamide).

Doel: halveren van sterfte en prevalentie TBC

Dit willen we doen door:

-          Adequate TBC-diagnostiek middels microscopie, kweek en gevoeligheidsbepaling

-          Adequate therapie

-          DOT (daily observed therapy): pillen onder toezicht innemen

-          Goede screening immigranten

MTB-RIF TEST = test om snel te weten te komen of een patiënt TBC heeft of niet. Het kan gewoon op het veld door middel van afname van wat sputum, wat wordt gemengd met een TBC-dodend middel. Na een PCR is binnen een half uur bekend of de patiënt TBC positief is.

College 24 – Kinderlongziekten

15-09-2014

Patiënt 1

Er is een foto te zien van een patiënt met hardnekkige atelectase boven in de linkerlong.

Op de thorax foto kun je vier dichtheden zien; namelijk lucht = zwart, bot = wit, vet = grijs en water = grijswit. De grens tussen het hart en de longen moet scherp zijn, evenals de grens van de longen met het diafragma. Onscherpe grenzen hangen vaak samen met abnormaal veel water in het longweefsel, bijvoorbeeld een infiltraat of een atelectase.  Vervolgens wordt gekeken naar het hart, de vorm en de grootte.

Atelectase is luchtloosheid; dit kan op twee manieren ontstaan. Er kan sprake zijn van obstructie atelectase (afsluiting door een tumor, pinda of slijm).  De long kan achter de atelectase samenvallen (een zogenaamde ‘plaatatelectase).

De andere vorm van atelectase is een compressie atelectase; longweefsel wordt dichtgedrukt door naastliggende structuur (bijvoorbeeld lobair emfyseem, tumor of pleurale effusie). 

De patiënt krijgt bronchusverwijders (prednison).

Een atelectase heeft een concave begrenzing. De lucht wordt geresorbeerd; er ontstaat ruimte in de thorax omdat het stuk long kleiner wordt. Door volumeverlies vindt verplaatsing van de andere structuren plaats in de richting van de atelectase.

Door de convexe vorm op de thorax en geen verplaatsing van de trachea is er geen sprake van atelectase. Maar van een ruimte innemend proces. Er is een tumor op de CT te zien die in contact staat met het wervelkanaal. Diagnose patiënt 1: neurofibroom.

Patiënt 2

Op de thorax foto zijn afwijkingen te zien, lijkend op vaten. Er werd een nieuwe foto met contrast gemaakt; er is sprake van een hernia diafragmatica.

Patiënt 3 - dreigende respiratoire insufficiëntie

Op de thorax foto is een witte linker long te zien. Er is een bronchoscopie gedaan waarbij een ‘plastic bronchitis’ is verwijderd. Een plastic bronchitis is verhard slijm. Dit beeld komt zelden voor. De plastic bronchitis gaat vooral samen met astma of met geboren hartafwijkingen.

Patiënt 4

Er was sprake van recidiverende longontstekingen vanaf de geboorte. De patiënt heeft co sanguine ouders. Op de foto is een sinus transversus totalis te zien. De diagnose is een primaire cilliaire dyskinesie. De trilhaarfunctie is onvoldoende, er is geen mucus transport. Hierdoor zijn de pneumonieën te verklaren.

De sinus transversus wordt veroorzaakt in de embryonale ontwikkeling door trilhaar dysfunctie, organen komen verkeerd in het lichaam terecht. 

De voortplanting voor een man met PCD is bemoeilijkt, de sperma cellen kunnen niet voortbewegen. De vruchtbaarheid bij de vrouw is slechts verminderd.

De gevolgen van PCD zijn uitgebreide bronchiectasieen. De behandeling bestaat uit sputum evacuaties en tijdig behandelen van bacteriële infecties.

Patiënt 5

Patiënte is geboren in 1992. Net na de geboorte spuugde de patiënt zeer veel, groeide ze slecht en had ze last van hoestaanvallen.  Er werd een zweettest gedaan om de diagnose cystic fibrose te bevestigen. De patiënt heeft een pancreas insufficiëntie; bij iedere maaltijd moet ze medicatie innemen (met pancreas enzymen). In de puberteit is de longfunctie van de patiënt achteruit gegaan.

De patiënt was te mager voor haar lengte,  ze moest meer eten om op gewicht te komen. De patiënt had een hogere behoefte door de continue ontstekingen, ook had de patiënt een slechtere opname.

Een vet arm dieet is niet goed voor een patiënt met CF. De patiënt had tijdelijk een neussonde om extra voeding binnen te krijgen. De patiënt kreeg op haar 15^e een PEG sonde. De patiënt is een aantal kilo’s  aangekomen en na 2 jaar is de PEG sonde verwijderd. Het gewicht was toen goed op peil.

Na een aantal maanden ging het minder. De patiënt heeft nu ’s nachts een neussonde om zichzelf bij te voeden.

De patiënt had veel infecties met S. aureus, dit is veelvoorkomend bij patiënten met CF. De longfunctie van de patiënt ging steeds meer achteruit. De patiënt werd enorm benauwd en in het ziekenhuis bleek dat de patiënt een longembolie had. Een longtransplantatie was noodzakelijk.

De patiënt was alleen 8 kilo te mager, de kans op mislukken van de transplantatie was hoog. De patiënt werd pas op de transplantatie lijst gezet als ze weer op een goed gewicht was.

De patiënt heeft opnieuw een PEG sonde gekregen om snel op gewicht te komen. Na 2 maanden stond de patiënt op de transplantatie lijst, ze was 8 kilo aangekomen.  De patiënt heeft 4 maanden in het ziekenhuis gewacht op de transplantatie. Na de transplantatie heeft de patiënt een aantal infecties gehad maar is na 5 weken naar huis gegaan. Nu twee jaar later gaat het goed met de patiënt. Ze werkt 4 dagen in de week.

College 25 – Patiënt longziekten

15-09-2014

Patiënte is geboren in 1959. Mevrouw is 2,5 jaar geleden voor het eerst bij de longarts geweest. mevrouw had last van snel buitenadem zijn. De aanleiding hiervan was een ongelukje, ze wilde haar hond oppakken en toen hoorde ze wat scheuren, ze bleek een scheurtje in haar borstbeen te hebben. Maar toen dit over was had ze nog steeds last van de benauwdheid.

Mevrouw had continue last van haar benauwdheid, het was altijd op de achtergrond aanwezig. Als ze zich ging inspannen werd de benauwdheid erger. Als ze ging fietsen dan was ze buiten adem en dit deed ze dan ook niet meer. Met traplopen had ze ook veel problemen en was ze heel erg benauwd.

Achtergrond: Mevrouw is 3,5 jaar geleden gestopt met roken, ze heeft 39 jaar flink gerookt.

Vragen uit de zaal:

• Is er nachtelijke kortademheid?

Hier had mevrouw geen last van, ook als ze stil zat had ze nergens last van. Alleen als ze inspanning moest leveren had ze erg veel last van de benauwdheid

• Is er in de familie ook problemen met de longen?

Haar moeder en broer en meerdere tantes zijn dood gegaan aan longkanker, ze rookten allemaal.

• Komen er allergieën voor in u familie?

Nee

• Heeft u vroeger last gehad van eczeem?

Nee

• Had u last van hoesten?

Nee, ze hoestte niet en gaf ook geen slijm op.

• Wat voor werk doet u?

Mevrouw werkte 2 dagen in de bakkerij (bakkersastma?) en 3 dagen in de thuiszorg, maar dat mag ze nu niet meer doen.

• Heeft u contact gehad met meel?

Ja

• Heeft u huisdieren?

Ze heeft 2 honden en 3 katten. De katten heeft ze al langere tijd en de honden sinds 2,5 jaar

• Bent u verhuist? (dit kan een prikkel zijn)

Ze woont momenteel al 8 jaar op dezelfde plaats

Samenvatting tussendoor:
Voor het ongelukje had ze ook al wat adem beperkingen, na het ongelukje “het knappen” kreeg ze meer last. Daarna had ze meer problemen met fietsen, wandelen, traplopen. Het lijkt continue aanwezig te zijn en er zijn geen aanwijsbare aanwijzingen voor uitlokkende factoren.

Vervolg vragen uit de zaal na deze samenvatting:

• Bent u moe?

Mevrouw is constant moe, bij het wakker worden is ze al moe en dit blijft de hele dag.

• Rookt er iemand bij u thuis (last van meeroken)?

Sinds het ongeluk mag er bij mevrouw niet meer binnengerookt worden

• Snurkt u (voor de slaapapneu)?

Nee, maar ze slaapt wel altijd met haar mond open

• Hoe is het met u gewicht gegaan?

Na het stoppen met roken is ze heel erg aangekomen maar daarna op hetzelfde gewicht gebleven.

Theorie:
Mevrouw is 54 jaar en niet bekend met astma. Sinds 2012 kortademig bij inspanning. Heeft in bakkerij gewerkt (bakkersastma moet je dan altijd aan denken). Mevrouw is sinds 2011 gestopt met roken.

Long functie:

• Vitale capaciteit: 4,13 (139%)

• FEV1

• Ondanks dat mevrouw hele hoge longwaarden heeft ze wel last van benauwdheidklachten.

Je wil de reversibiliteit weten (om astma te kunnen vaststellen). Mevrouw heeft geen exacerbaties

Welke onderzoek wil je nu nog doen?

• Beeldvorming

  • X-thorax;

    • Diafragma, dit staat best wel bol

    • Retrosternale ruimte, iets meer lucht maar valt binnen de norm

    • Luchtvelden zijn wat minder

    • Dit is niet een opvallen COPD beeld!

• Ze hebben toen een bloedgas test gedaan:

  • PCO2 is 32 en normaal is 40 dus mevrouw ademt snel. Ze heeft hyperventilatie.

Ook hier zijn geen bijzonderheden

• Daarna kijken we naar de inspanning:

Maar mevrouw had ook geen inspanningsastma! Want bij de inspanningstest veranderde de spirometrie niet!

• Daarna zijn ze HRCT (=High Resolution CT) gaan doen. Je ziet nu allemaal gaten in de longtop, emfyseem. Je ziet een behoorlijk emfyseem bij een beste goede longfunctie.

Vinden we dit een goede verklaring voor mevrouw haar klachten?
Nee

We gaan verder kijken en dan zien we een verwijde a.pulmonalis. dit wijst op pulmonale hypertensie of bij hele hoge bloedstroom kan hij ook verwijd worden.

Diagnostiek middels echocardiografie. Mevrouw bleek geen pulmonale hypertensie te hebben, maar dus wel een verwijde pulmonali.

Ctscan:

• Verwijde longslagader

• Je ziet een afwijkende longvenen, deze mondt normaal uit in het linker hartboezem maar bij mevrouw mondt hij uit in de vena brachiocephalica. Mevrouw heeft dus een shunt. Wat zijn de consequenties hiervan? De rechterhartkamer moet veel harder werken, long moet harder werken. Dit is een vorm van een links/rechts shunt. Dit leidt tot enorm grote longvaten en meer belasting.

Hoe kunnen we dit oplossen?

Afwijkende vat dichtmaken met een plug. Dus de zinloze circulatie is nu afgesloten,dus de shunt is dicht. Maar je krijgt nu dode ruimte ventilatie

Terug naar de patiënt:
Dit heeft mevrouw helaas niet geholpen, ze hebben het ene probleem ingewisseld voor het andere probleem. Nu hebben we dus veel dode ruimte ventilatie, hierdoor moet ze hard werken voor niks.

Wat gaan ze nu doen?
Ze hebben de chirurg gevraagd om de kwab weg te halen bij mevrouw. Dat hebben ze gedaan.

Longresecties
Als je met iemand 2 trappen kan lopen dan kan je een kwam inleveren, kan je 5 trappen oplopen dan kan je een hele long missen. Dus:

• 2 trappen lopen: 1 kwab weghalen

• 5 trappen lopen: 1 long weghalen

Longoperaties, zijn altijd groot want longen zijn altijd goed beschermd ingepakt en dat maakt longoperaties lastig. Je moet door de ribben waardoor het een lastige operatie is.

Resecties, van klein naar groot:

• Wig resecties

• Segment resectie

• Lobectomie

• Bi-lobectomie (2 lobben eruit(

• Pneumonectomie (hele long eruit)

Kwab eruit wat doet lichaam dan? (lobectomie): long rekt op, mediastinum verschuifd en het middenrif gaat omhoog.

Een jaar na de operatie kan je nog pijn hebben, dit komt door het spreiden van de ribben.

Als ze de hele long eruit halen wat gebeurd er dan (pneumectomie)?
Lucht wordt geresorbeerd, de rest schuift wat op. De ruimte loopt helemaal vol met vocht. Het kan de eerste paar weken nog klotsen (!) dit moet je wel aan de patiënt vertellen!

Terug naar de patiënt:

Mevrouw is nu minder snel buiten adem, ze stapt weer op de fiets, ondanks de pijn gaat het goed met haar.

College 27 - Interstitiële longziekten

15-09-2014

Theorie

Interstitiële longaandoeningen zijn een heterogene groep van aandoeningen gekenmerkt door een diffuus toegenomen tekening van een of meer delen van de secundaire lodulus.

Diagnosticum is bij uitstek de high resolution CT. De verdikte wanden kunnen duiden op een lymfangitis carcinomatosa.

Oorzaken: bekende etiologie

• Inhalatie van organische stoffen: berylliose, sillicose, hardmetaal

• Inhalatie van anorganische stoffen: schimmels, hardhoutstof

• Medicijnen: antibiotica (nitrofurantoine), chemotherapie (bleomycine), amiadaron (anti aritmica), methotrexaat

• Bestraling

• Maligniteit: lymfangitis carcinomatosa, bronchoalveolaircel carcinoom

• Hartfalen

Excentrieke allergische alveolitis

Deze aandoening komt vrij veel voor. Het ontstaat ten gevolge van het inademen van organisch materiaal; bijvoorbeeld duivenmelkerslong, boerenlong en champignonkwekerslong, leidend tot een type 3-4 allergische reactie. De acute vorm uit zich met een droge hoest, kortademigheid, malaise en koorts tot 6 uur na expositie.

Een goede anamnese is belangrijk. Met behulp van serologisch onderzoek kun je de immuunglobulinen bepalen. Op de CT zie je allerlei wolkjes van oedeem. De wolkjes zitten centri lobulair.

Chronische extrinsieke allergische alveolitis

Chronische blootstelling van inhalatieallergenen leidt tot schade. Het is niet altijd te achterhalen wat het antigeen was. De griepachtige symptomen zijn soms afwezig. Het longbeeld kenmerkt zich door granulomen en fibrose.

Interstitiële longafwijkingen als onderdeel van een systeemaandoening/idiopatisch:

• Sarcoïdose

• Idiopatische pulmonale fibrose

• Onderdeel van een auto-immuun aandoening: SLE, sclerodermie, RA, Sjögren

Idiopatische pulmonale fibrose

Incidentie 2-5/ 100.00. Prognose is 2-3 jaar. De leeftijd van diagnose is ongeveer 60 jaar. De behandeling is met prednison of een longtransplantatie. Op de CT is verlittekening te zien.

Oorzaken van overlijden bij IPF:

Er ontstaat een zuurstoftekort en er is een verhoogde ademarbeid. De alveolaire membranen zijn verdikt, diffusie vindt moeilijker plaats. Ook wordt de long stijver. Bij een obstructieve longaandoening is er sprake van weerstand.

Sarcoïdose (morbus besnier, boeck, schuamann)

Een progressieve longaandoening. De pathologische kenmerken zijn niet verkazende granulomen met hoge t cel activiteit. Of er een exogene trigger is, is niet duidelijk. Sarcoïdose komt vooral voor bij jongen mensen. Spontaan herstel in 80-90 procent, slechts in een kleine groep invaliderend. Het negroïde ras kent een hogere prevalentie en een slechter ziekte beloop.

Symptomen acute vorm:

• Löfgren syndroom: (de prognose is uitstekend) malaise, koorts, erythema nodosum, artritis

• Heerfordt: uveitis, koorts, pijnlijke zwelling van parotis, soms nervus facialis parese

Hoe heftiger de sarcoïdose zich aan het begin manifesteert hoe beter de prognose. Op de thorax foto zie je verwijde lymfeklieren. De diagnose wordt gesteld door een granuloom te bekijken (niet verkazend). De lymfeklieren kunnen aangeprikt worden met een bronchoscoop.

Chronische manifestatie van sarcoïdose:

Belangrijkste symptoom is vermoeidheid, daarna dyspneu. Symptomen kunnen overal aanwezig zijn, het is een systematische aandoening (oog, cerebrum, huid, hart, nieren en lever).

Sarcoïdose zit centraal (op de ct), rondom de bronchus. Bloeduitslagen zijn niet diagnostisch.

Het helpt maar is niet bewijzend. De behandeling is vaak afwachten. Bij de acute vorm is de behandeling gericht op symptomen. Een gericht behandeling vindt plaats bij progressieve longafwijkingen en extrapulmonale manifestaties (cerebrum, oog en hart)

Twee zeldzame vormen van interstitiële longafwijkingen:

• Histiocytose x (rokers); er vallen gaten in de longen, er zijn cystes te zien op de CT.

• Lymfangioleiomatose (LAM) (Vrouw) aanwezigheid van proliferatieve lymfkliercellen en spiercellen. Er is vaak een klaplong (pneumothorax). Longtransplantatie noodzakelijk.

Eosinofiele pneumonie

Er zijn grote wolken eosinen door de long. De oorzaak is onbekend; het kan door medicijnen maar ook door een parasiet. Kenmerk: wisselende infiltraten op de thoraxfoto

Vasculitis van de long

• Wegner: necrotiserende granulomateuze ontsteking. Lokalisaties: nier, long, KNO gebied. Lab: cANCA positiviteit. R\: corticosteroïden, cyclofosfamide

• Churge strauss: uit zich als een astma, zeer moeilijk behandelbaar. Patiënt heeft vaak een klapvoet. Ander mechanisme dan allergisch astma. Symptomen: astmatisch, neurologisch, hart. Lab: eosionofilie en pANCA. R\: corticosteroïden.

Kortom een goede anamnese is noodzaak voor het stellen van de diagnose ILD; vraag naar:

• Ontstaan van de klachten

• Expositie (an) organische stoffen: hobby’s en werk

• Symptomen: autoimmuun aandoening, infectie

• Onderliggende aandoeningen

• Medicatie

• Reizen

• Familie

Patiënt

Mevrouw is geboren in 1972. Mevrouw is manager en komt niet in aanmerking met specifieke stoffen. In 2011 kreeg mevrouw klachten, sporten lukte niet meer. Mevrouw werd snel kortademig en had blauwe vingers. De klachten werden steeds erger. Mevrouw had geen koorts en hoestte niet. Mevrouw heeft twee varkens, een kat, een kip en een vogel.

De patiënt heeft ménière in de voorgeschiedenis. Mevrouw slikt geen medicatie. In de familie komt reuma, psoriasis en artritis voor. Mevrouw heeft vroeger gerookt.

Het fenomeen van Raynaud (de blauwe vingers) is gerelateerd aan sclerodermie.

De patiënt is opgenomen in het ziekenhuis. Op de longfoto is het middenrif vaag te zien, een ‘rommelige’ tekening. De long is minder zwart (luchthoudend) dan normaal. Op de CT is tekening te zien onder in de long, veel witte gedeelten. Als er veel wit op de foto te zien is betekent dat er hier geen lucht zit.

Mevrouw had een positieve reumaserologie: ENA positief, anti SS positief, cardiolipine IgG matig positief, ANCA negatief, anti ds DNA negatief, reumafactoren negatief.

Diagnose: mixed connective tissue disease (SLE, sclerodermie)

SLE kan zich op verschillende manieren manifesteren in de long; als interstitiële longafwijking, als pleurale afwijking in het kader van pleuritis en als longembolie. Sclerodermie kan zich manifesteren als longfibrose.

Symptomen interstitiële longafwijkingen:

• Dyspneu de Repos: zuurstoftekort aan de weefsels, stijve long: verhoogde ademarbeid / kortademig (hoge ademhalingsfrequentie)

Lichamelijk onderzoek:

• Aanwijzingen voor centrale cyanose

• Snelle oppervlakkige ademhaling (door de stijfheid van de long)

• Crepitaties over de longvelden

• Er kunnen trommelstok vingers gevonden worden (vaak bij IPF).

Het belangrijkste probleem is de zuurstofopname. Zuurstof is gevoelig voor de dikte van het membraan. Deze is afwijkend bij interstitiële longaandoeningen. Bij emfyseem is er veel oppervlakte verdwenen, waardoor diffusie ook een probleem is.

Als mevrouw loopt daalt de zuurstof saturatie, dit komt omdat de tijd dat het bloed in de capillairen zit is afgenomen. Er is dan minder tijd om zuurstof aan hemoglobine te binden.

Longfunctie bij interstitiële longaandoening:

Restrictief, kleine longvolumina en lage diffusie voor CO

Behandeling:

• Prednison

• Cyclofosfamide (cytostaticum dat de celdeling remt. Bijwerkingen: misselijk, gastro-intestinaal, infecties, haaruitval)

Een complicatie van deze medicatie is een hersenabces. Dit is bij de patiënt gebeurd, een cryptococcen abces. Er was volledige uitval van de linkerzijde. Een zeer lange antibiotica behandeling is geïndiceerd. Een reactivatie kan altijd plaatsvinden.

De patiënt krijgt nu andere immunosuppressiva. Mevrouw slikt rituximab (schakelt b cellen uit). Een longtransplantatie wordt overwogen bij verdere verslechtering.

College 28 – introductie reuma, infecties tijdens therapie met TNF-blockers bij reumatoїde artritis

19-09-2014

Reumatologie en klinische immunologie
Aandoeningen van het houdings- en bewegings- apparaat komen zeer frequent voor

• 25% van alle klachten bij de huisarts zijn klachten aan het houdings- en bewegings- apparaat.

• 20% van de bevolking heeft een degeneratieve aandoening van houdings- en bewegingsapparaat (bv. artrose of osteoporose). Doordat iedereen ouder wordt zullen deze aandoeningen alleen maar toenemen.

Er zijn meer dan 200 aandoeningen van het bewegingsapparaat. Je kan het indelen in:

1. Inflammatoire aandoeningen (dit is vooral waar het om gaat bij de reumatologie afdeling)

2. Rematoїde artritis

3. Systeemziekten (bv. SLE, sclerodermie, M.Wegener, PMR)

4. Sarcoїdose

5. M.Bechterew

6. Artritis psoriatica

7. Jicht

2. Degeneratieve aandoeningen. Bv. artrose, of osteoporose

3. “Weke delen reuma” (bv. tenniselleboog)

Inleiding: reumatoïde artritis

Reumatoïde artritis (RA) is chronische systemische ontstekingsziekte, de oorzaak van reuma is onbekend. We weten wel een aantal predisponerende factoren, zoals bijvoorbeeld genetische factoren. Met name de perifere gewrichten zijn aangedaan, vaak een symmetrische polyartritis (maar het kan ook een oligoartritis zijn). Het zit niet alleen in de gewrichten maar patiënten hebben vaak ook tendinitis en/of bursitis, maar ook andere extra-articulaire manifestaties (bv. pleuritis, interstitiele longafwijkingen, noduli in de longen of in de huid) en patiënten met reuma hebben vaak als de ziekte ontstaat algemene ziekteverschijnselen: moeheid (!), slechte eetlust, ze vallen in het begin vaak af, ze hebben koorts. Ze zijn dus algeheel ziek, ze hebben niet alleen pijn in de gewrichten.

Wat gebeurd er bij een reumatische ontsteking? (zie plaatje)

De ontsteking vindt plaats in het synovium, de synoviale membraan raakt verdikt en daar ontstaat de ontsteking. Hier zitten allemaal ontstekingsstoffen in B-lymfocyten, T-lymfocyten, Natural Killer cellen, er ontstaat enorme proliferatie van het synovium en secundair treedt er destructie op van kraakbeen en het bot. Maar het begint in het synovium! Het is dus een inflammatoire aandoening!

Reumatoïde artritis: epidemiologie

Prevalentie RA: Ra komt heel veel voor, circa 1% van de wereldbevolking heeft het. In Nederland naar schatting 160.000 personen met RA en circa 20% van de patiënten met RA gebruikt tegenwoordig TNF blokkers. RA begint meestal rond de 40-70 jaar en komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (3:1).

Complicaties van RA

• Destructie en deformatie van perifere gewrichten

• Verhoogd risico op peesrupturen. Want de aanliggende pezen zijn bekleed met hetzelfde synoviaalweefsel en zijn ook vaak ontstoken en daarom kunnen patiënten dus ook spontane peesrupturen krijgen.

• Het risico op infecties in het algemeen is bij patiënten met RA 2x verhoogd dan gezonde mensen. Puur al door een inflammatoire ziekte, dus dit is nog los van de medicatie die ze gebruiken.

• Septische artritis

• Extra-articulaire manifestaties van RA

Extra-articulaire manifestaties

• (reuma) noduli, dit zijn subcutane noduli, kleine ontstekinghaartjes, het zijn knobbeltjes die hinderlijk zijn voor de patiënt. Maar deze noduli kunnen ook in de longen zitten, of op hartkleppen

• Bloedvaten: er kan ontsteking ontstaan en er kan dan systemische vasculitis ontstaan. Deze patiënten zijn heel erg ziek, hoge koorts en vallen af en kunnen als gevolg van de vasculitis ulcera aan de voeten en benen krijgen, dit zijn nare wonden die slecht genezen

• Longen, allerlei longbeelden zijn mogelijk, oa: pleuritis (dit zien we regelmatig), fibroserende alveolitis

• Hart: pericarditis

• Ogen: oogontstekingen, deze kunnen tot visus verlies lijden, zeker bij kinderen! Dus RA patiënt met pijn in zn ogen moet dezelfde dag nog naar de oogarts!

• Nier: amyloidose, amyloid stapeling kan in de nier optreden en dan leiden tot nierfalen

• Neuropathie

• Felty’s syndroom = splenomegalie en neutropenie bij RA en daarom ook weer een verhoogd risico op infecties

Reuma kan in je hele lijf zitten, het zit dus niet alleen in je gewrichten!!

Röntgenfoto van erosies: wat gebeurd er als er erosies ontstaan?
Als het synioviaal weefsel ontstoken is dan (op de foto bv bij de PIP gewrichten) treedt er destructie op van de gewrichten. Je ziet op de foto dat de pols, de carpalia’s zijn eigenlijk niet meer herkenbaar ze zijn gefuseerd en zijn gedestrueerd, je ziet dat alles anders zit. Mensen hebben hele erge functie beperking. Dit gebeurd als je RA niet behandeld, maar helaas soms ook als je wel behandeld.

Therapie RA

Vroeger in 1980

• Rust

• Fysiotherapie

• Spalken

• Medicatie:

  • Pyramide opbouw, er werd begonnen met een mild middel en als het niet werkte werden er zwaardere middelen ingezet

Tegenwoordig
Tegenwoordig willen we de patiënten juist in beweging krijgen en is eigenlijk omgekeerd aan wat we vroeger deden. We willen nu snel behandelen, krachtig en veel bewegen.

• Window of oppurtunity, als je de diagnose stelt moet je gelijk starten met sterke middelen, dus hardnekkig bestrijden! Want als je te laat begint is het leed vaak al geleden, dus dit is heel erg belangrijk.

• Omkering van de pyramide. Zo snel mogelijk krachtig behandelen, ontsteking de kop indrukken zodat de pijn en functiebeperking minder worden en dat je voorkomt dat er complicaties en destructie van gewrichten optreedt.

• Doel:

  • Klinische remissie, het lukt bij ongeveer 5-8% van de patiënten om ze helemaal in remissie te krijgen met medicatie

  • Stopzetten vorming erosies gewrichten

• Behandeling: indien mogelijk behandelen we standaard met methotrexaat en vaak direct in combinatie met andere DMARD’s (predinison, combinatie therapie zoals methotrexaat +sulfasalazine etc. allerlei combinaties zijn mogelijk).

• Bij persisterende ziekteactiviteit: methotrexaat in combinatie met anti-TNF (of andere biological)

Medicatie bij RA

• 1^e lijnsmiddelen (NSAID’s + coxib’s)

Deze helpen erg goed tegen de ontstekingspijn. Dit is alleen symptoom bestrijding, maar dit voorkomt niet de gewrichtsschade niet!

• 2^de lijnsmiddelen

DMARDs (=disease modifying anti-rheumatic drugs) o.a. methotrexaat, salazopyrine, prednison. Als dit niet goed genoeg werkt dan gaan we naar de 3^de lijnsmiddelen

• 3^de lijn, tegenwoordig hebben we een hele reeks van biologicals tot onze beschikking:

  • anti-TNFα (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab)

  • anti-CD20 (rituximab)

  • remmer co-stimulatie T-lymfocyten (abatacept)

  • anti-IL6 (tocilizumab)

Bij meer dan 95% van de reuma patiënten lukt het met een van deze middelen om de reuma rustig te krijgen, maar er zijn ook een aantal patiënten waarbij dit helaas niet lukt.

Essentieel voor goede prognose

1. Snelle verwijzing naar reumatoloog bij verdenking RA (“early arthritis clinic”). Patiënten kunnen tegenwoordig binnen een week terecht

2. Snel starten met (combinatie van) tweedelijns anti-reumatica.

3. Ondersteunende maatregelen (o.a. fysiotherapie, ergotherapie, hulpmiddelen) Patiënten moeten in beweging blijven, dus fysiotherapie, ergotherapie en eventuele hulpmiddelen

Wat gebeurd er in de gewrichten:
TNF-blokkers zijn toegepast omdat bij RA zowel in het bloed als in het synoviaalvloeistof hele hoge TNF spiegels zijn vastgesteld, deze kunnen we op verschillende manieren naar beneden krijgen.

TNFblockers, we hebben er nu 5 verschillende soorten:

1. Infliximab, dit is de oudste die we kennen. Dit was deels humaan en deels muisfragment, dus hier zien we soms reacties op ontstaan. Hierna zijn de volledig humaanstoffen ontwikkeld

2. Adalimumab

3. Golimumab

4. Etanercept

5. Certolizumab

Als één TNF blokker niet werkt, dan heb je nog zeker 50% kans dat een andere TNF-blocker nog wel werkt!

Infectierisico bij RA
Reuma zelf geeft al een verhoogde risico op infecties (2x verhoogd). Maar hiernaast spelen er nog meer factoren een rol die het risico op infecties verhoogd:

• Reuma patiënten hebben heel vaak co-morbiditeit (vaker dan de gemiddelde Nederlander) en dit is regelmatig diabetes en dit verhoogd ook weer je infectierisico!

• RA patiënten leven tegenwoordig langer, maar op oudere leeftijd, zeker boven de 60 is het infectierisico verhoogd

• En daarnaast krijgen de reuma patiënten ook nog medicatie die het immuunsysteem onderdrukt (immunasuppressiva). Zoals prednison, DMARD’s (oa. Methotrexaat) en biologicals (o.a. anti-TNF).

Wanneer mag je TNF voorschrijven in Nederland?
Het zijn zeer krachtige middelen (en hoge kosten aan verbonden) dus zijn er een aantal regels en wetten, bijv.:
 anti-TNF mag in Nederland voor RA pas voorgeschreven worden bij falen van ≥ 2 DMARDs, waaronder methotrexaat .

Anti-TNF (infliximab) was voor het eerst beschikbaar in 1998 in USA en sinds 1999 is anti-TNF beschikbaar voor therapie RA in Nederland.

Hoeveel kost het om 1 patiënt met een TNF te behandelen?  12.000 euro.

Vooraf dat we anti-TNF therapie geven screenen we op TBC, want TBC kan heel erg terug komen als je anti-TNF gebruikt.

Therapie met anti-TNF bij RA
Sinds 2002 is er een Nederlandse richtlijn gekomen voor anti-TNF therapie. Deze is opgesteld door infectiologen, microbiologen, reumatologen, longartsen en MDL-artsen:

• Screening op TBC (o.a. X-thorax, Mantoux) en andere infecties voor start van TNF therapie.

• En ook tijdens anti-TNF therapie: aandacht voor verhoogd infectierisico, ernstiger beloop van infecties en optreden opportunistische infecties. De patiënten moeten gelijk contact opnemen bij koorts en/of infecties tekenen!

• We geven patiënten adviezen over vaccinatie. Dus als iemand bijvoorbeeld op vakantie wil gaan waar gele koorts is en hij heeft dit vaccin niet gehad, dan adviseren wij hem om daar NIET heen te gaan. Want je kan deze patiënt niet met een levend vaccin vaccineren en dan neemt hij een heel groot risico als hij naar een land gaat waar gele koorts is. Dus als dokter moet je voordat je de therapie start eerst goed vragen aan de patiënt wat hij allemaal voor vaccins heeft gehad en wat hij graag nog wil gaan doen qua reizen, want dan kan je de vaccinaties geven vóórdat je met de therapie begint!

Ernstige bacteriële infecties tijdens anti-TNF therapie
Methotrexaat geeft een verhoogd risico op bacteriële infecties, maar het risico bij TNF ligt nog veel hoger!

• Anti-TNF therapie versus methotrexaat:

HR 1,9 (95% CI 1,3 - 2,8)

• Vooral in de eerste 6 maanden van anti-TNF therapie worden er veel bacteriële infecties gezien:

HR 4,2 (95% CI 2,0 – 8,8)

Er zijn meer factoren van invloed die bijdragen aan verhoogd risico op ernstige bacteriële infectie tijdens anti-TNF therapie:

• Gelijktijdig gebruik van prednison

• Gelijktijdig gebruik van DMARD

• Hogere leeftijd bij start anti-TNF

• Soort anti-TNF: m.n. infliximab en adalimumab

Invloed van dosis prednison. Risico op ernstige bacteriële infectie tijdens anti-TNF therapie is mede afhankelijk van dosis prednison

• Dosis ≤ 5 mg/dag RR 1,34

• Dosis 6 – 9 mg/dag RR 1,53

• Dosis 10 – 19 mg/dag RR 2,97

• Dosis ≥ 20 mg/dag RR 5,48

Deel 2 theorie: Infecties in de reumatologie

IMID = Immune Mediated Inflammatory Diseases. In de praktijk wordt IMID nog niet zo heel erg veel gebruikt, maar in de literatuur kom je dit heel veel tegen.

4 hypotheses (maar eigenlijk weten we het niet):

1. Vrouwen, vrouwen moeten tijdens de zwangerschap iets lichaamsvreemd toestaan en daarom hebben ze een andere immuniteit dan mannen. Misschien dat dit een rol zou kunnen spelen bij het feit dat vrouwen meer auto-immuunziekten krijgen

2. Hygiëne hypothese, Reumatologen zijn minder hard nodig in Afrika dan hier in het Westen. Deze hypothese zegt dus als je vroeg al bloot wordt gesteld aan pathogenen doordat het wat minder schoon en steriel is dan doet dit ook iets met je immuniteit, waardoor je meer auto-imuunziekten ziet in westerse landen

3. Th1-Th2 shift

4. Inf/IMID-allergie/worm, relatie tussen worminfecties en immuniteit daartegen.

Meer of minder afweer?

• Veranderde immuniteit, verminderde cellulaire afweer

• Imuunosuppressiva

• Het risico op infecties neemt vooral toe bij het gebruik van prednison, azathioprine, cyclofosfamide (biologicals)

  • Je krijg meer banale infecties (LWI, wondinfecties, etc.)

  • Je krijgt ook meer gekke infecties, zoals granulomateuze infecties

  • Reactivaties krijg je vaker zoals bij herpes zoster, TB, HBV

TNF blokker wat doet hij?
TNF is een chemokine die je nodig hebt voor het bestrijden van infecties. Deze is sterkt verhoogd bij sepsis en bij capillair lek. En dat heb je nodig om de pathogenen te kunnen klaren. En hij blijkt ook verhoogd te zijn bij inflammatoire infecties zoals RA.

TNF kan verlaagd zijn als het geblokkeerd wordt door TNF-blokkers, maar je krijgt dan geen granulomen meer.

Lab plaatje:
Boven zie je controle groep, met mooie apoptose

En als je dit doet bij groep met TNFblokker, dan heb je geen granuloomvorming in het weefsel en de apoptose is ook minder uitgesproken.

Vóórdat je TNF therapie (biological) gaat geven moet je altijd:

• Controle op TBC, TB moet uitgesloten zijn!

• Controleren op hepatitis B, dit kan een flair geven

• Van te voren nadenken over de vaccinaties status van de patiënt en het liefst voordat je de middelen gaat starten vaccineren en goed nadenken welke vaccins je gaat geven

• Als patiënt dan toch een infectie ontwikkeld, dan moet je er heel snel bij zijn! Heel snel diagnostiek doen en behandelen omdat het heel snel kan verslechteren.

College 29 – Infectieuze artritis/septische artritis

19-09-2014

Waar moet je nog meer aan denken als je denkt aan acute monoartritis?

Infectieuze artritis is een van de DD van acute monoartritis.

Reumatologie in de praktijk

25% van de klachten in de HAP is bewegingsapparaat gerelateerd.

Het merendeel van deze aandoeningen is non-inflammatoir. Inflammatoire aandoeningen: reuma, monoartritis, bechterew etc.

Inflammatoire aandoeningen

Artritis is een ontsteking, gepaard met rubor, calor, dolor, tumor en functio laesa.

Klinisch beeld artritis

• Pijn

• Zwelling

• Warmte

• Functiebeperking

• Roodheid zelden, omdat dit niet vaak voorkomt bij chronische aandoeningen (wel bij acute vormen). Dit heb je dus wel bij:

  • Kristalartritis (zoals jicht en pseudojicht)

  • Septische artritis.

Je ziet een schoudergewricht op de dia met een zwelling die rood is. Dit is niet direct de eerste uitstraling die je verwacht bij een chronische reumatische aandoeningen. Zie je roodheid, denk dan altijd aan acute aandoeningen. Het kan natuurlijk wel dat dit een reuma patiënt is (chronisch dus), maar dat hij hier bovenop nog een septische artritis heeft gekregen. Reuma patiënten zijn immuun gecompromitteerd dus hebben zij een hogere kans op septische artritis.

Je kan beeldvormend onderzoek doen bij gewricht. Normaal gezien is de synoviale deklaag (binnenkant gewricht) 1mm dun. Dit ziet eruit als een gang, glad, gang, wit, doorschijnend beeld. Als er een acute ontstekingsreactie aan de gang is, zie je dat deze wand dikker wordt.

Aantal ontstoken gewrichten

Monoartritis = 1 gewricht

Oligoartritis = 2-4 gewrichten

Polyartritis = >4 gewrichten

Elementen artritis e.c.i.

Er zijn een aantal elementen die in de anamnese terugkomen:

• Leeftijd, geslacht (bij jonge mannen komt vaker Bechterew voor bijvoorbeeld, bij mannen zie je ook meer jicht), incidentie

• Acuut of chronisch (>6 weken) beloop?

• Patroon (mono, oligo of poly)

• Geassocieerde symptomen: huidafwijkingen (psoariasis bijvoorbeeld), oogontstekingen (Reiter of Bechterew), koorts, etc.

DD monoartritis

• Infectieus: via de bloedbaan, per continutatum, direct. Infectieuze artritis wordt onderverdeeld in:

  • Gonokokken artritis

  • Niet- gonokokken artritis

• Jicht/pseudojicht

• Reactieve artritis (op basis van infectie kan dit ook zijn, bij lymfe of reiter): artritis van gewricht, gemedieerd door een infectie elders. De oorzakelijke factor zit dus dan niet in het gewricht.

• Acuut reuma door bijvoorbeeld een post pneumokokken reactie

• Traumatische artritis/haemartros

• Atypische presentatie systeemziekte, bijvoorbeeld sarcoidose

• Artritis door corpus alienum

DD oligo/polyartritis
hoef je niet te kennen

• Reumatoïde artritis

• Spondylartropathie (artritis psoriatica, bechterew)

• Systeemziekten (SLE/MCTD)

• Postmicrobieel

• Kristalartropathie

• Metabole artropathie

Achtergrond: bacteriële artritis

Epidemiologie: zien we minder afgelopen jaren (2-10/100.000), komt vaak voor bij reumatoïde arthritis.

Symptomen: roodheid (dit zie je niet bij diepliggende gewrichten) + koorts

Niet gonococcen artritis

• Ernstig ziek

• Acuut ziek

• Hemodynamisch: hypertensie, snelle pols kan voorkomen (niet altijd)

• Koorts + koude rillingen (let op: dit zie je niet bij immuun gecompromitteerden!)

• Beschadigde gewrichten

• Verwekker:

  • banaal; staphylococcus aureus, streptococcus, meningokokken, e.coli

  • atypisch; mycobacterium, anaeroob

Risicofactoren bacteriële artritis

• Verminderde factoren gastheer

  • jonge kinderen

  • oudere mensen

  • mensen met immuunaandoening

  • mensen die immuun suppressiva slikken

  • DM

• Gewrichtsschade

  • Prothese

  • Artrose

• Directe penetratie gewricht

  • Intra-articulaire injectie voorafgaand. Dit veroorzaakt een iatrogene infectie.

  • Penetrerend trauma (zoals een schotwond)

• Overig:

  • Lage sociaal economische status

  • Alcoholisme/levercirrose

  • Cutane ulcera, huidafwijkingen waardoor bacteriën het gewricht in kunnen gaan

  • Hemoglobinopathie

Ziekten en verwekkers

Afhankelijk van het onderliggende ziektebeeld kan je een verwekker inschatten. Dit moet je goed weten, omdat het grampreparaat niet altijd iets oplevert. Je moet dan wel al een keuze voor antibiotica hebben.

Onderliggende ziekte + meest waarschijnlijke verwekker:

RA: s. aureus

SLE: salmonella, n. meningitides, s. pneumoniae

Artrose: s. aureus

Alcoholisme: klebsiella pneumoniae

Maligniteit: gram negatief

Immunosuppressiva: gram negatief

IV drugsgebruik: p. aeruginosa, s. aureus

HIV: geen verschil met non HIV patiënten

Gonokokken artritis

Dit is een heel ander ziektebeeld! Patiënten zijn veel minder ziek dan een non-gonokokken infectie.

• Minder heftig beeld: ze zijn wel ziek, maar niet superziek

• Gezonde jonge volwassenen

• Kan niet altijd aangetoond worden in het gewricht

• Kan ook als reactieve ontsteking ontstaan (er zijn dan überhaupt geen gonokokken aanwezig zijn)

• Kan gepaard gaan met dermatitis: pustuleuze huidafwijkingen

• Wisselende seksuele contacten

• Migrerende artritis/tenosynovitis

• Urethritis

Kristalartritis

Jicht:

• Komt voor bij verhoogd aanbod aan alcohol, rood vlees

• Verminderde excretie, door bijvoorbeeld nierinsufficiëntie of diuretica gebruik

• Komt met name voor in onderste extremiteiten

• Veel pijn

• Op zoek gaan naar tophi tijdens LO. Komt voor bij oorlel bijvoorbeeld.

Je ziet dat het gewricht rood is; een acute artritis.

Peudojicht

• Oudere patiënt

• Vrnl tijdens stress-situaties

• Met name bij knie en pols

• Er moet een eventuel;e haemochromatose of gestoorde calciumstofwisseling worden uitgesloten.

• Stollingsstoornis (hemofilie)

• Anticoagulantia

Reactieve artritis

Broertje van de bacteriële artritis. Kan komen door:

• Syndroom van Reiter: trias van uretritis/gastro-enteritis, conjunctivitis, artritis

• Lymfe

• Streptokokken infectie

• Virale infectie, zoals hepatitis, EBV en CMV kunnen samengaan met een artritis zonder dat je dit kan vinden in het gewricht

Diagnostiek

Op het moment dat bacteriële artritis genoemd wordt, dan geldt de wet: do not hesitate, aspirate. Er moet altijd een micro-organisme aan worden getoond!! Je moet dus een punctie doen en hierop een kweek of citogram op los laten. Je punctueert altijd, ook al gebruikt diegene antistolling. Ook ga je een kristalonderzoek/celtelling doen. Dus: bacterieel altijd prikken! Er wordt ook bloedonderzoek gedaan naar infectieuze parameters. X-thorax wordt gemaakt als er verdenking is dat de primaire infectie pneumokokken zijn. Er wordt gekeken naar de urinewegen of naar andere porte d’entrée. Er wordt ook nog een foto gemaakt van het gewricht.

Het duurt echter enige tijd voordat je afwijkingen kan zien op een foto van het gewricht. Als je een foto laat maken doe je dit niet om een bacteriële artritis aan te tonen of uit te sluiten, maar je doet het, om de DD af te lopen (verkalkingen, kristallen, etc). Ook weet je dan hoe het gewricht eruit zag voordat je behandeling begint.

Injectietechniek

Verschillende theorieën over hoe je gewrichten moet aanprikken.

Benadering kniegewricht
Er zijn 2 mogelijkheden om de knie aan te prikken:

• Craniolaterale manier: 2cm boven de knieschijf, je prikt in de busa suprapateralis. Dit is een holte die zicht vult met vocht bij een ontsteking. Als iemand een artritis heeft, krijg je hier wel vocht uit.

• Mediale manier: halverwege de patella, net onder de mediale rand. Je zit dan echt in het gewricht zelf waar ook vocht in kan zitten.

Wat krijg je er dan uit?

Normaal synoviaal vocht is doorzichtig, celvrij, stroperig (je kan er een krant doorheen lezen).

Prikkeling gewricht (géén infectie): meer vocht, meer cellen, nog geen actieve ontsteking

Ontsteking (bijvoorbeeld bij RA): geel, meer cellen, minder stroperig (dunner), troebel.

Acute jichtaanval: heel veel cellen in de vloeistof. Je krijgt dan een kristal/melkachtige substantie. Bij een chronische jichtaanval kan je een pusachtige vloeistof. Kortom: je kan het verschil tussen een bacteriële infectie en een jichtaanval (kristallen) niet goed zien bij een punctie. Als je hebt bewezen dat het jicht is (je hebt kristallen uit het gewricht gehaald), moet je ook nog denken aan een infectieuze artritis (dus grampreparaat + kweek doen!), omdat het ook nog een jichtaanval kan zijn die geluxeerd is door een infectieuze artritis.

Polymerisatiemicroscoop: kristallen zichtbaar maken.

Geen behandeling bij septische artritis: volledig gedestrueerd kraakbeen, ossale erosies, ligamenten aangetast. Als je niks doet, leidt het tot volledige destructie van het gewricht en kan het ook tot een sepsisbeeld leiden waar mensen aan kunnen overlijden.

Behandeling

• Infectieuze artritis:

  • Parenterale AB in hoge dosis. 10-14 dagen IV en daarna 4 weken oraal (in totaal dus 6 weken). Dit hangt af van de situatie hoe lang je IV en oraal doet, maar alles bij elkaar altijd 6 weken! De verhouding hiertussen hangt af van bloedonderzoeken van infectieuze parameters (als deze snel dalen, ga je sneller over op orale AB). Als het grampreparaat iets laat zien, kan je inschatten wat je gaat geven. In principe start je met een middel tot de uitslag van de kweekuitslag.

  • Evacuatie pus: dagelijkse naaldaspiratie; je spuit vocht erin en je spoelt en het vocht komt er daarna weer uit. Je spoelt het dus dagelijks schoon voor zolang de infectie duurt. Als dit niet kan, doe je chirurgische drainage. Je doet evacuatie van pus vanwege behoud van gewrichtsfuncties en het voorkomen van destructie (door ontstekingscellen eruit te halen).

• Kristalartritis:

  • Colchicine, kijk hiermee uit bij nierpatiënten

  • NSAIDs: voor de pijnstilling.

  • Ijspakking, geven wat verlichting

  • Urinezuurverlagende therapie; alleen als de aanval voorbij is, dus niet tijdens de aanval, want dan krijg je de jicht niet meer onder controle. Je moet hiermee beginnen bij meer dan 3 aanvallen per jaar of tophi/erosies in het gewricht.

Prognose septische artritis

Hangt van veel factoren af. De gemiddelde mortaliteit is nog steeds 7-15% ondanks adequate AB therapie.

College 30 – klinische demonstratie reumatoïde artritis

19-09-2014

Patiënt, mevrouw 47 jaar

Mevrouw werkt als administratief medewerkster en geeft les.

Mevrouw was klaar met de basisschool en had veel last van vermoeidheidsklachten en gewrichtsklachten (pols- hand en enkel klachten). De huisarts heeft bloed geprikt en dacht aan een streptokokken infectie. Na twee kuren penicilline (sloegen niet aan) startte de huisarts prednison. De prednison hielp, maar na een aantal weken werden de klachten ernstiger.

3 maanden na de start van de klachten bezocht de patiënt de reumatoloog. De reumatoloog stelde de diagnose reumatoïde artritis. De patiënt kreeg pijnstilling en werd opgenomen in het ziekenhuis. De patiënt moest 6 weken absolute rust houden (oud beleid). De patiënt kreeg een prednison kuur in het ziekenhuis. Jaren later kreeg de patiënt pas echte anti reumatische middelen.

De patiënt heeft het eerste jaar van de middelbare school gemist, en heeft de middelbare school niet volledig kunnen volgen. De patiënt had geen energie om veel te ondernemen.

Prednison gaf bijwerkingen, zoals een boller gezicht. Na de start van de anti reumatische middelen ging het iets beter. Maar de gewrichten hadden veel geleden.

De patiënt kreeg op haar 21^e haar eerste heupprothese. De heupen zijn nu meerdere malen vervangen. Ook de schouders, knieën en handen zijn geopereerd en er zijn een aantal prothesen geplaatst.

Vroeger waren geen anti reumatische middelen beschikbaar. Bij de patiënt is er heel veel schade aangericht voor de juiste medicatie werd voorgeschreven.

3 jaar na de diagnose jeugdreuma kreeg de patiënt ook longklachten. De diagnose SLE is gesteld. En later ook de ziekte van Crohn. Als een patiënt één auto immuun ziekte heeft is de kans op een andere immuunziekte groter.

Op dit moment gebruikt de patiënt methotrexaat, naproxen (pijnstiller), foliumzuur en omeprazol (voor de maag). Prednison is jaren geleden gestaakt.

De afgelopen jaren heeft de patiënt geen last meer gehad van opvlammingen van de reuma. De pijnstelling is ook voor de artrose die mevrouw heeft ontwikkelt door haar jeugd reuma. De gewrichten zijn deels ‘kapot’ gegaan.

Theorie:

Gewrichtscomplicaties:

De zwanenhals deformatie van de vingers: er is een hyperextensie in de pip gewrichten en een flexie stand in de dip gewrichten. De peesscheden raken ontstoken en gaan als extensor pees van de pip gewrichten functioneren. In een gevorderd stadium is operatie de enige oplossing.

De duim staat in een ‘z’ formatie.

Samenvattend:

Juveniele reumatoïde artritis kan leiden tot ernstige gewrichtsdestructie indien anti-reumatische medicatie onvoldoende beschikbaar zijn of ineffectief zijn.

Pathogenese

De oorzaak van RA zijn onbekend. Er zijn een aantal genetische factoren die de kans op reuma verhogen. IgM RF en anti CCP factoren zijn vaak al aanwezig bij mensen voordat ze symptomen hebben. Mensen kunnen al 15 jaar reuma factoren of anti CCP ontwikkelen voordat de symptomen van reuma komen.

Bij de behandeling wordt geen rekening gehouden met de aanwezigheid van anti reumafactoren of anti CCP in het bloed.

College 31 – systemische lupus erythematosus

22-09-2014

Patiënt, vrouw 47 jaar

Het is begonnen in 1996 bij de geboorte van het tweede kind. Het kindje kreeg bij 3 maanden huiduitslag in het gezicht. Bij het kind is bloed afgenomen en een huidbiopt gedaan door de kinderarts. Ook bij de patiënt zelf werd bloed afgenomen. Bij beiden werd anti SSA gevonden in het bloed. Ook had mevrouw een tekort aan leukocyten en een positieve ANF.

De huisarts heeft vanaf dat moment elk half jaar bloed afgenomen bij mevrouw. Bij het kind werd de diagnose neonatale lupus gesteld, dit word veroorzaakt door de neonatale SSA antistoffen gekregen van moeder.

Het kind kreeg corticosteroïd crème, en in een half jaar zijn alle vlekken in het gezicht verdwenen. Het kind heeft verder geen klachten meer gehad.

De patiënt kreeg in oktober 2001 last van gewrichtsklachten, droge ogen en een droge mond. De huisarts verwees haar naar het J. van Beelen instituut. Er was sprake van zonlichtovergevoeligheid, hier had mevrouw eigenlijk al haar hele leven last van.

Mevrouw bleef onder controle bij de reumatoloog. In december 2001 is de diagnose SLE gesteld (mevrouw voldeed aan 4 criteria: zonlichtovergevoeligheid, vlinderexantheem, ANF en leukopenie). Ook is de diagnose secundair Sjögrensyndrrom gesteld wegens de sicca klachten, de anti SSA antistoffen en een afwijkend lipbiopt. Secundair Sjögren kan bij alle reumatische aandoeningen voorkomen.

In 2002 had mevrouw last van een rood gezicht, passend bij vlinderexantheem. Rosacea moet onderscheiden worden van vlinderexantheem behorend bij SLE. Bij een vlinderexantheem is de plooi tussen de neus en de wangen niet aangedaan. Ook zijn er geen pustels te zien.

Kort daarna kreeg mevrouw een rode vlek op de rug die zich uitbreidde over het gehele lichaam. Mevrouw had veel last van leuk. Er is een huidbiopt gedaan er bleek sprake van subacute cutane LE (SCLE), sterk geassocieerd met zonlichtovergevoeligheid en SSA antistoffen.

Er is gestart met prednison en dexamethason, beiden hielpen niet. Mevrouw kreeg een voller gezicht door de prednison. Cyclosporine hielp wel tegen de klachten van mevrouw.

Mevrouw kreeg voor haar SLE hydroxychloroquine. De subacute cutane LE is niet terug gekregen.

In 2006 werd mevrouw erg benauwd en kreeg een drukkend gevoel op de borst. Het ECG bij de huisarts bleek afwijkend te zijn. In het ziekenhuis is iedere 6 uur bloed afgenomen, de hartenzymen bleken verhoogd te zijn. SLE geeft een verhoogd risico op hart en vaatziekten. Een AMI kan op jonge leeftijd voorkomen. Er is kon niet vastgesteld worden of er een hartinfarct heeft plaatsgevonden. Pas na 1,5 bleek op een 3D echo dat er geen sprake is geweest van een AMI. Er bleek sprake geweest te zijn van een pericarditis. Mevrouw kreeg Ascal voor 1,5 jaar (acytilsalicylzuur)maar die is gestaakt na de 3D echo.

Vorig jaar ontstond opnieuw een rode vlek in het gezicht, die is na crème van de huisarts verdwenen.

Mevrouw krijgt nu ook vitamine D en calcium, omdat mevrouw weinig in de zon komt en preventief voor osteoporose.

In de periode waarin mevrouw prednison slikte, had ze ook last van haaruitval.

In de familie komen auto-immuun ziekten voor; zus met schildklier problemen.

Zwangerschap kan SLE doen opvlammen of tot uiting laten komen. De ziekte moet 6 maanden rustig zijn voordat een patiënt met SLE zwanger kan worden. Er mag geen sprake zijn van een nefritis. De medicatie moet altijd omgezet worden naar middelen die geslikt mogen worden in de zwangerschap.

Mevrouw heeft geen last van vermoeidheidsklachten. 90 % van de SLE patiënten heeft last van chronische vermoeidheid.

Kortom: een gezonde vrouw met zonlichtovergevoeligheid krijgt een kind met neonatale LE, ontwikkelt zelf 5 jaar later SLE met secundair Sjögrensyndroom. Vervolgens in het kader van de SLE ontstaat een subactue cutane LE en een pericarditis.

Theorie:

SLE is een chronische auto immuunziekte, gekenmerkt door betrokkenheid van diverse orgaansystemen en de aanwezigheid van auto antistoffen. Prevalentie: 12-40/ 100.000

In Nederland zijn ongeveer 6000 patiënten. De verhouding vrouw:man = 9:1

Twee vormen:

• Cutane LE: puur een huidaandoening, kan overgaan in SLE. Bij SCLE is 95% kans dat je SLE ontwikkelt. CDLE krijgt 5% SLE.

• Systemische LE: aandoening van de huid en organen in het lichaam.

De oorzaak van SLE is onbekend. Een aantal factoren spelen een rol: erfelijke factoren, immuundeficiënties, hormonen (oestrogenen), UV licht, bepaalde medicijnen (bijvoorbeeld TNF blokkers)en infecties (bijvoorbeeld EBV).

Klinische verschijnselen:

• Moeheid - 85%

• Koorts - 40-80%

• Artralgie/artritis - 90/50% (zelden ontstaan erosies in het gewricht)

• Huidafwijkingen - 60-90%

• Zonlichtintolerantie - 60%

• Pericarditis/pleuritis - 35-40%

• Nefritis - 30-50%

• Neurologische symptomen - 20-65 % (bijvoorbeeld cerebrale vasculitis, epilepsie, psychoses, mononeuritis multiplex)

• Haaruitval - 30-70%

Diagnose SLE

ACR classificatie criteria (>4 uit 11):

1 vlindervormig exantheem

2 discoide afwijkingen

3 zonlichtintolerantie

4 orale/nasale ulcera

5 artritis (2 gewrichten)

6 serositis (pericarditis, pleuritis)

7 nierafwijkingen (proteïnurie > 0,5 g per dag, cel cilinders in sediment)

8 neurologische afwijkingen (epilepsie, psychosen)

9 hematologische afwijkingen (hemolytische anemie, leukopenie, lymfopenie, trombopenie)

10 immunologische afwijkingen (anti ds DNA + anti Sm + anti-cardiolipine/LAC)

11 ANA / ANF positief

Belangrijk:

• De symptomen bij SLE hoeven niet tegelijkertijd aanwezig te zijn.

• Classificatiecriteria zijn eigenlijk alleen bedoeld voor wetenschappelijk onderzoek; uitsluitend een hulpmiddel bij klinische diagnose.

ANF

• Bij een negatieve ANF: twijfel aan diagnose SLE (er zijn bijna geen patiënten met een negatieve ANF en SLE)

• Bij een positieve ANF: weinig specifiek voor SLE. In de gezonde bevolking is 3-12 % ANF positief en ANF is frequent positief bij andere auto-immuunziekten en bij infecties

Anti ds DNA zijn zeer specifiek voor SLE, maar slechts 60% van de patiënten heeft deze.

Anti ENA’s (SSA, SSB, SM)

Anti Sm is zeer specifiek voor SLE, maar deze is slechts bij een klein percentage van de patiënten positief. Dus als je hem vind is er sprake van SLE maar als SM niet aanwezig is, is SLE niet uitgesloten.

Kernvragen anamnese:

• Zonlichtovergevoeligheid

• Huidafwijkingen

• Haaruitval

• Orale ulcera

• Gewrichtsklachten

• Raynaud fenomeen

• Koorts

• Trombose, miskramen

Lichamelijk onderzoek:

• Huidafwijkingen

• Alopecia

• Orale nasale ulcera

• Artritis

• Pleuritis, pericarditis

• Hypertensie, oedeem

• Raynaud fenomeen

• Neurologische afwijkingen

Klinisch beeld:

De tijd tussen de eerste symptomen en het stellen van de diagnose duurt gemiddeld 3 jaar. Het klinisch beeld is sterk variabel van zeer mild tot zeer ernstig. Het beloop is meestal chronisch, met exacerbaties en remissies. De prognose is afhankelijk van het klinisch beloop. De 5 jaars overleving is 95%. Vroeger was de prognose zeer slecht.

Oorzaken delay diagnose:

1 zeldzame aandoening

2 klinische presentatie zeer divers

3 symptomen niet tegelijk aanwezig

4 symptomen zijn deels aspecifiek (moeheid, gewrichts en spierklachten, koorts)

Belang vroege herkenning:

1 Directe behandeling ziekteverschijnselen (ziekte activiteit SLE is nog steeds een van de belangrijkste oorzaken)

2 Duidelijkheid voor de patiënt

3 Voorkomen van complicaties van SLE (bijvoorbeeld glomerulonefritis en neuro SLE)

Therapie

1 Leefadviezen: zonlichtprotectie, lichaamsbeweging, goede voeding ,niet roken (risico HVZ en osteoporose, huidafwijkingen genezen slechter)

2 Medicatie

• NSAIDS: artritis, pleuritis en pericarditis

• Anti malariamiddelen: moeheid, artritis, huid, pleuritis, pericarditis

• Corticosteroïden: oraal, iv

• Azathioprine: CS sparend, huid, nefritis

• Cyclofosfamide: nefritis, neuro SLE

• Mycofenolate mofetil: nefritis, huid

• Biologicals (belimumab, rituximab): therapie resistentie, extrarenale SLE, nefritis

College 33 – Axiale spondylartritis: de ziekte van Bechterew

22-09-2014

Patiënt, vrouw geboren 1962

Start klachten rond het 20^e levensjaar. De knie van mevrouw was gezwollen, diclofenac hielp maar even. Gewrichtsklachten kwamen op meerdere plaatsen terug. De diagnose is pas 5 jaar later gesteld (ziekte van Bechterew). In de loop der jaren deden steeds meer gewrichten mee; heupen, nek, enkels en polsen. De rug van mevrouw is stijf geworden. De nek zit vast.

De pijn en stijfheid was bij de patiënt de hele dag door. Er was geen verschil tussen s ochtends of s avonds. Mevrouw kreeg last van haar oog, en ontwikkelde een oogontsteking (uveitis).

10 jaar na de diagnose ontwikkelde mevrouw psoriasis.

Begin jaren 90 zijn de knie en heup gewrichten vervangen voor prothesen.

Mevrouw kreeg 14 jaar geleden een TNF blokker (infliximab) per infuus, dit hielp enorm. Mevrouw voelde zich beter en de ontstekingen werden minder. Op dit moment heeft mevrouw veel beperkingen door de gewrichten die al zijn aangetast voor de infliximab. Mevrouw is het zicht van een oog deels verloren, en heeft last van huidproblemen.

Mevrouw werkt niet meer. Ze gebruikt diclofenac, preventief. Mevrouw heeft geen kinderen.

Theorie:

Voorgeschiedenis mevrouw:

• 1984 HLA B27 + spondylarthorpathie met dubbelzijdige sacroiliits met chronische destructieve polyartritis met erosies (reumafactor negatief, anti CCP negatief, ANF positief)

• Chronische uveitis

• Totale knie prothese

• Totale heup prothese links en rechts

• Enkelprothese rechts en arthrodese onderste spronggewricht

Familieanamnese:

Negatief voor reumatologische ziekten

Voorgeschiedenis medicatie:

• Diversen NSAIDS

• Sulfasalazine

• Prednison

• Plaquenil, azathioprine, minocycyline, cyclosporine

• Methotrexaat 25 mg/week

• Infliximab infusen

Op de foto is te zien dat de MCP en PIP gewrichten zijn gespaard(dit is niet vaak zo bij RA). De polsen zijn wel aangedaan. De MTP gewrichten (voeten) zijn gedestrueerd. Ook zijn er erosies te zien van de MTPs. Op de heup foto is sclerose te zien van de SI gewrichten. In de nek is sprake van facetartrose, syndesmofyten zijn niet zichtbaar. De wervelkolom is relatief goed.

Huidige situatie: rustige polyartritis onder methotrexaat 15 mg/week subcutaan en infliximab infusen.

Bij de ziekte van Bechterew is vaak een verstreken lumbale lordose. De gehele wervelkolom is verstijfd, de patiënt kan niet meer rechtdoor kijken.

Kenmerken:

• Inflammatoire rugpijn (pijn voornamelijk ’s ochtends, duurt max. een uur)

• Familieanamnese positief

• Sacroillitis op X bekken (MRI, CT scan)

• 0,9% bevolking

• Mannen > vrouwen

• Begin 20-40 levensjaar

Criteria:

• Lage rugpijn gedurende minstens 3 maanden die verbetert met bewegen en niet door rust

• Beperkte beweeglijkheid van de lumbale wervelkolom in het sagittale en frontale vlak

• Verminderde thoracale ademexcursie vergeleken met de normaalwaarde voor geslacht en leeftijd

• Bilaterale sacroiliitis

Sacroiliits:

Je ziet een onregelmatige begrenzing van het SI gewricht. Graad 4 is er sprake van ankylose (vergroeiing).

Cervicale wervelkolom:

Er is een brugvorming te zien (syndesmofyten). Een zogenaamde ‘bamboo spine’ is zichtbaar.

Bij RA verdwijnt het bot. Bij Bechterew is vaak extra botvorming

Behandeling van Bechterew

• NSAIDs

• Rust en oefentherapie

• DMARDs alleen bij perifere artritis: sulfasalazine (2-3 gram per dag)

• Biologicals: met name anti-tumor necrosis factor alfa

Intravenous: infliximab

Subcutaan: etanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab

Anti TNF bij M. Bechterew

Sinds 10 jaar een effectieve therapie bij AS mogelijk. Er is snel een goede respons, in minder dan een week. 60-70% reageert goed. Bijwerkingen: infecties (tbc, blwi), sensibilisatie (antistoffen vormen). Nadeel: kosten (15.000 euro per jaar)

Extra articulaire manifestaties Bechterew:

• 30% in de gewrichten: heupen, knieën, enkels

• 30-40% uveitis anterior

• 15-20% psoriasis

Uveitis anterior:

Een acute heftige pijn, fotofobie, roodheid en visusstoornissen. Snelle behandeling noodzakelijk.

Behandeling:

• mydratica, intra oculaire corticosteroïden injectie, oraal corticosteroïden

• oraal methotrexaat, azathioprine, mycofenolaat mofetil

• eventueel TNF blokkers

Behandeling extra articulaire manifestaties:

Artritis: injectie, NSAID, sulfasalazine, TNF blokker

Uveitis: lokaal, prednison, TNF blokker

Colitis: geen NSAIDs, TNF blokker

Psoriasis: topisch/ PUVA, TNF blokker

Conclusies Bechterew:

• Treed op jongen leeftijd voor het 40^e levensjaar

• Er is een HLA B27 associatie

• De verhouding man: vrouw = 3:1

• Met name rugpijn ’s nachts en ochtendstijfheid

• Extra botvorming in de wervelkolom met verstijving

• Extra spinale manifestaties:

Vaak: uveitis, artritis

Soms: colitis, psoriasis

• Goede respons op NSAIDs en anti TNF

College 34 - Systemische sclerose

22-09-2014

Het is van belang om onderscheid te maken tussen primaire en secundaire fenomeen van Raynaud. In 80% van de gevallen heeft iemand een Raynaud fenomeen opzichzelf, maar in 10-15% van de gevallen ontwikkeld iemand met Raynaud een auto-immuunziekte waarbij SS (systemische sclerose) het ergste ziektebeeld is.

Je kan onderscheid maken tussen:

• Systemische sclerose

• Gelokaliserende sclerodermie

Scleros = strak
Dermie = huid

Onderscheid tussen primaire en secundaire Raynaud fenomeen is te maken door capillairmicroscopie van de nagelriemen. Ook is dit van waarde bij de vroegdiagnostiek van systemische sclerose.

Klinisch spectrum van gelocaliseerde sclerodermie:

• morphea: roze-rode tot blauwe plek/vlek, die zich dan verder uitbreidt en verandert in een witgele, soms ook wel bruine, wat grauwe verharde huidplak, met vaak met een gepigmenteerde, roze-lila rand eromheen. Het bevindt zich subcutaan, is segmenteel en gegeneraliseerd.

• variant morphea: bij de eerste met name atrofie, bij de tweede is het subcutane bindweefsel aangedaan, en vaak een eosinofilie (perifeer bloed) > 50%.

  • Athrophoderma van Pasini en Pierini

  • Eosinofiele fasciitis van Shulman

Er is geen orgaanbetrokkenheid (bv nieren, long en hart) en geen Raynaud fenomeen.

Systemische sclerose: het prototype van een fibrotische ziekte
Dit kan gepaard gaan met verschillende klachtenpatronen, want verschillende organen kunnen meedoen. Je ziet een arm waarbij de huid helemaal strak staat. Dit kan ook in het gelaat het geval zijn. De aandoening kan gepaard gaan met vaatafwijkingen (bv. teleangieëctasieën.).

Dus:

• Complexe ziekte

• Heterogene ziekte

• Multi-orgaanaandoening

• Auto-immuunziekte

• Gekenmerkt door vasculaire afwijkingen en interstitiële fibrose (we hebben collageen in ons lichaam en door het ziektebeeld krijg je meer collageen en minder elastine. Zo ontwikkel je fibrose)

Je ziet ook hartafwijkingen, vooral van de hartspier (fibrotisering!). Dit noemen we het Raynaud fenomeen van het hart.

Ook kan systemische sclerose tot nierinsufficientie.

Raynaud fenomeen:

• Aanvalsgewijze bi- of tri-fasische (drie kleuren), scherp gedemarkeerde verkleuring van acra soms neus en tong.

• Uitgelokt door koude of emotie (vooral stress, maar alle emoties kunnen het uitlokken).

• Met of zonder tintelingen of doof gevoel.

Het fenomeen van Raynaud komt voor bij > 95% van de patiënten met systemische sclerose!

SS symptomen:

• strakke huid

• ontstekingen aan de vingers

• kalkvorming, bijv. op de vingers

• beperkingen van ledematen door strak worden van de huid

• microvasculaire afwijkingen

• longfibrose (leidt tot kortademigheid)

• pulmonale hypertensie (hoge bloeddruk in de longvaten)

• renale crise

• nierinsufficientie

Pulmonale hypertensie en de longfibrose zijjn ziektebeelden met de hoogste mortaliteit bij SS.
Op moment dat een patiënt met SS een hoge bloeddruk krijgt dan moet je meteen actie ondernemen, want dit bepaald de prognose van de nier. Hoe sneller je het behandeld hoe beter!

Overige symptomen SS:

• cardiaal

  • pericarditis

  • ritme-geleidingsstoornissen

• gastro-intestinaal

  • oesofagusmotiliteitstoornis: slokdarm knijpt niet meer goed samen omdat de bloedvaten niet meer goed doorbloed zijn (leidt tot slikklachten)

  • malabsorptie: diarree of obstructie

  • als darm niet meer goed samenknijpt kan je een pseudo-obstructieve colon krijgen

• beweginsapparaat

  • artritis: pijn in de gewrichten en gewrichtsontstekingen zien we vaak bij SS

  • myositis: onsteking van de spieren, mensen hebben minder kracht en kunnen moeilijker uit een stoel opstaan

• neurologisch

  • neuropathie: doordat doorbloeding van zenuwen verstoord is

Auto-immuunserologie:

• Vaak positieve auto-antistoffen, maar niet altijd!

• Anti-nucleuaire factoren (ANF/ANA)

• Specifieke auto-antistoffen zijn:

  • Anti-Scl70 of anti-topoisomerase

  • Anti-centromeren

Vertschillende vormen van SS:

• Diffuus cutane sclerodermie: diffuus, het hele lichaam is betrokken. Deze patiënten hebben een slechtere prognose, vaak treeds longfibrose op.

  • Raynaud, snel gevolgd door “puffy hands”

  • Huid: beperkt tot handen, onderarmen gezicht en voeten

  • Nagelbedcapillaroscopie

  • Vroeg optreden van renale complicaties, interstitiële longcomplicaties, diffuse gastro-intestinale en cardiale complicaties.

  • Anti-Scl 70 antilichaam (20-30%)

• Gelimiteerde (cutane) sclerodermie: limited, onder de knieen, elleboog tot hand en gelaat is betrokken.

  • Raynaud fenomeen, al langer bestaand

  • Huid: beperkt tot handen, onderarmen gezicht, voeten (‘acrale distributie’)

  • Nagelbedcapillaroscopie:

  • Láát optreden van pulmonale hypertensie of interstitieel longlijden (fibrose)

  • Zelden renale betrokkenheid

  • Anti-centromeren (20-30%)

Hoe vaak komt SS voor?
Het komt vaker voor bij vrouwen, piekincidentie tussen 30 en 35^ste levensjaar

Langetermijn complicaties:

• Immobiliteit en afhankelijkheid

• Digitale ulcera, infectie en infarcten

• Longen: zuurstofafhankelijkheid en longtransplantatie

  • Pulmonale hypertensie

  • Longfibrose

• Hartfalen

• Nierdialyse

• Darmafsluitingen/ileus, voedingsproblemen

• Verkorte levensduur: bij nier-, long- en hart problemen is de kans op overlijden heel erg groot!

Therapie SS:

• Uitgebreid arsenaal aan symptoombestrijders

• Immuunsuppressieve therapie voor systemische sclerose

  • Methorexaat bij o.a. artritis, myositis

  • Cyclofosfamide of mycofenolaat mofetil bij ernstige orgaan aantasting

  • Stamceltransplantatie bij ernstige SSc

• Bewezen effectieve therapie voor pulmonale hypertensie, maar prognose bij SSc nog steeds slechter dan niet-SSc

Vroegdiagnostiek:
Raynaud eerste manifestatie in bijna alle gevallen! Dit is vaak de eerste manifestatie van dit ernstige ziektebeeld! Maak onderscheid tusse de good en de bad guys. Interventiemogelijkheden vroeg inzetten kan prognose verbeteren

Enkele feiten:
- Het Raynaud fenomeen komt weinig voor en is afhankelijk van het klimaat.
- RF komt vanaf 20 jaar pas voor
- Vooral vrouwen hebben last van RF
- Capillairen van de nagelriem zijn ongestoord bij primaire RF maar gestoord bij secundaire RF
- Complicaties bij primaire RF afwezig
- Van anti-migrainemedicatie kan je ook het Raynaud fenomeen krijgen
- SS en SLE zijn bekendste ziektebeelden die gepaard gaan met Raynaud fenomeen in de reumatologie.
- Als sprake is van RF moet je niet roken en je goed warm aankleden! Eventuueel kan je er nog geneesmiddelen voor krijgen.
- Bij RF zijn anamnese en LO van groot belang.
- Bij vermoeden op systeemziekten moet ANA-bepaling en capillairmicroscopie worden geaan.

Wat is capillairmicroscopie?
Zichtbaar maken van capillairen in de huid met behulp van een microscoop.